2022年第六届大学生研究报告性学习及创新性实验计划项目 .pdf
附件 7：第六届大学生研究性学习和创新性实验计划工程申 报 表工程名称表面可控分子印迹纳M膜高通量分离几种心血管手性药物工程类别创新训练工程创业训练工程工 程 主 持 人陈洋学 生 所 在 学 院化学学院专业班级11 级高分子材料与工程指导老师蔡昌群 陈小明填表日期2013年 3 月 20 日湘 潭 大 学 教 务 处 制填写说明精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 1 页，共 20 页一、申报书要按要求逐项认真填写，填写内容必须实事求是，表达明确严谨。空缺项要填 “ 无” 。二、创新训练工程是本科生个人或团队 ，在导师指导下，自主完成创新性研究工程设计、研究条件准备和工程实施、研究报告撰写、成果（学术）交流等工作。创业训练工程是 本科生团队 ，在导师指导下，团队中每个学生在工程实施过程中扮演一个或多个具体的角色，通过编制商业计划书、开展可行性研究、模拟企业运行、参加企业实践、撰写创业报告等工作。三、格式要求：表格中的字体用小四号仿宋体，1.5 倍行距；需签字部分由相关人员以黑色钢笔或水笔签名。均用A4 纸双面打印，于左侧装订成册。四、申报省部级工程如未获批立项，将参与校级工程的遴选。五、本页不装订。工程名称 :表面可控分子印迹纳M 膜高通量分离几种心血管手性药物学生姓名专业名称性别学号陈洋11高材 2 女2011600408 刘灿10材化 2 女2010600607 刘正芳10材化 1 女2010600507 向腾10材化 2 男2010600627 李娇11材化 2 女2011601012 指导教师蔡昌群陈小明职称副教授教授学科专业分析化学精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 2 页，共 20 页学生曾经参与科研或创业的情况申报人曾到指导老师课题组参与科学研究实验指导教师承担科研课题情况1)核酸与抗代谢类抗癌药物的反应研究及机理探讨（湖南省自然科学基金工程，11JJ6010 ），2011.1-2013.12 ，工程负责人，进展良好；2)基于 Fe系纳 M探针高灵敏度抗代谢类抗癌药物的体外筛选（湖南省教育厅工程，11C1203），2011.9-2013.12 ，工程负责人，进展良好；3)Fe 系纳 M 探针在抗癌药物的体外筛选中的研究与应用（湘潭大学博士启动基金工程，11QDZ38），2011.11-2014.12 ，工程负责人，进展良好；4)基于 D-A 结构的新型低带隙共轭聚合物太阳能电池材料的合成及光伏性能研究（国家自科基金， 21004050），2010.1-2013.12 ，工程骨干，进展良好；5)酰胺合成反应新方法研究（国家自科基金，20902076）， 2009.1-2012.12，工程骨干，进展良好；工程研究和实验的目的、内容和要解决的主要问题研究目的1）制备表面活性可控的高容量分子印迹纳M 膜材料2）将分子印迹纳M 膜材料负载到中空纤维膜上，研究改性后的纳M 印迹复合膜的一系列性能，包括复合膜的厚度，稳定性，机械强度，使用寿命等3）高通量分离心血管类手性药物，实现几种心血管类手性药物分离的规模化。研究内容本课题拟采用表面活性可控自由基聚合反应，可控自组装合成具有高容量的心血管类手性药物为模板的分子印迹纳M 膜材料。将分子印迹纳M 膜材料负载到中空纤维膜上并组装到自已研制的中空纤维膜的组件上，进行高通量分离心血管类手性药物。具体精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 3 页，共 20 页内容如下：（1）以心血管类手性药物单一对映体为模板的高通量分子印迹纳M 膜材料的表面可控自组装合成及性能探索。涉及到高通量分子印迹可控纳M 膜的制备和性能规律探索两个方面，通过探索合成条件（主要包括功能单体种类的选择以考察共价型和非共价型分子印迹聚合方式的影响，模板分子和功能单体、交联剂等试剂的用量与配比，反应时间和温度，活性可控自由基聚合相关的试剂选择等）来调控高通量的自组装分子印迹可控纳M 膜材料的性能，通过可控分子印迹纳M 膜的厚度控制以解决模板分子包埋过深以及难以洗脱等问题，优化实验条件，确定合适的制备方法。并系统分析制备的高通量纳M 膜材料的结构与性能之间的内在联系，总结规律，为制备和设计性能更优的高通量分子印迹纳M膜材料提供理论指导。（2）负载了高通量的表面可控自组装纳M 膜的中空纤维膜性能研究。将可控自组装合成的具有高容量的心血管类手性药物为模板的分子印迹纳M 膜材料负载到中空纤维膜上，结合了分子印迹技术的构效预定性、特异识别性、可控膜的高通量性以及中空纤维膜传质面积大、传质效率高和易于放大的优势等特点。选择合适的中空纤维膜与合成的高通量纳M 膜结合反应，对改性后的中空纤维膜的性能进行研究，具体包括改性前后耐受的压强与温度变化，亲水性能测试，耐试剂的侵蚀性以及使用寿命等，对比几种不同材质中空纤维膜和合成的可控自组装印迹纳M 膜材料的结合情况，选择综合条件最佳的中空纤维膜进行实验。并自主研制中空纤维膜组件，综合考虑中空纤维膜丝与膜组件的密封性以及循环使用的问题。为心血管类手性药物的分离提供设备支持。（3）构建心血管类手性药物的规模化拆分技术。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 4 页，共 20 页在外消旋体心血管手性药物进入中空纤维膜组件进行规模化拆分之前先进行了液液萃取实验。筛选出合适的手性配体进行研究。手性配体凭借与心血管类手性药物不同对映体的作用力的差异性将外消旋体心血管类药物进行了预分离。当进行了预分离后的手性药物进入中空纤维膜组件后，手性药物其中一种对映体特异性结合于改性的高通量中空纤维膜上的 “ 印迹门” ，通过错流过滤实验对外消旋体心血管药物进行渗透性能以及手性拆分性能的研究，实现心血管类手性药物的规模化分离。拟解决的关键科学问题1）可控自组装合成具有高容量的心血管类手性药物为模板的表面分子印迹纳M 膜材料。2）建立一个规模化分离心血管类手性药物的新方法，高通量分离心血管手性药物，为几种心血管类手性药物的工业化生产提供技术依据。国内外研究现状和发展动态手性药物拆分是当今社会一个重要的热门研究课题1。大量研究和临床实践表明，大部分手性药物对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著差异2。通常只有一种药物对映体具有较强的药理活性，另外一种对映体的药效较差或没有药效，甚至具有毒副作用，发生在20 世纪 60 年代的 “ 反应停 ” 事件就充分证实了这点3。最近几年，由于生活环境等的变化，我国心血管疾病的发病率和死亡率持续上升，社会对心血管类药物的需求量越来越大，许多心血管药物都具有一个或多个手性原子，以外消旋体形式给药已给人体健康疾病的治疗带来较大的毒副作用和相应的并发症状4-6。随着对药物手性的进一步研究以及手性分离技术的发展，以单一对映体形式给药已经引起了各方面的高度重视。美国食品和药品管理局（FDA）于 1992 年发布的手性药物指导原则已明确规定，凡新上市的外消旋体药物，必须对每个对映体的药理、毒性、药代动力学作出详细的考精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 5 页，共 20 页察和说明，否则不能上市，当对映异构体药效不同时，必须以纯光学异构体的形式进入市场，并且倾向于鼓励以光学纯药物的形式上市。随后欧盟、日本以及世界其他国家也采取了相关措施，从而大大促进了手性拆分技术的发展，使其成为手性药物发展的重大领域和重要方向。随后我国的食品药品监督管理局也对手性药物做出了相似的规定7。由此可见，手性药物的研究对人类健康及科学发展都具有深远的现实意义，因此，开发单一异构体药物已成大势所趋。目前外消旋体的手性拆分在单一手性物质的制备上占有极其重要的地位。由于以已有的外消旋体药物为基础，开发其单一光学纯药物比开发一个全新的药物的研制周期更短，经费更低，而且毒副作用的降低程度或药效的增强程度是一个全新开发的药物极难做到的。所以，药物对映体的分离技术发展不仅对新药研发本身，还对其开发成本和研发周期都具有划时代意义，同时，对分子药理学的研究，药物质量控制和药物对映体间的药理毒理学等方面的研究也都具有重要的意义。但当前的手性药物拆分绝大部分是在实验室进行小规模的拆分8-10，不易规模化生产。因此，建立一个相对实用的能大规模分离手性药物的新技术是该领域目前重要的研究方向，对于手性药物的工业化生产具有非常重要的指导意义。随着手性拆分技术的不断发展，手性药物的分离也体现出越来越重要的地位，对手性药物进行研究对人类健康及科学发展都具有深远的现实意义。目前，手性药物的拆分方法较多，手性药物的单一对映异构体的获得方法主要有手性源合成法、不对称合成法和外消旋体拆分法三种。手性源合成法由于其有限的手性原料和步骤繁多的合成路线使最终的产物成本非常高。不对称合成法它所能得到单一对映体物质的光学纯度及收率有限且产物分离困难，因此在应用上也受到限制。外消旋体拆分法是在手性拆分剂的作用下将外消旋体的两个对映体分开，得到光学活性产物的方法。它的优点是操作简便、节精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 6 页，共 20 页约成本、实用性强，这种方法已得到高度的关注。随着手性分离研究的不断深入，越来越多的医药企业和研究者参与到手性药物的研究。近年来手性药物对映体分离方法有高效液相色谱、毛细管电泳、气相色谱、超临界流体色谱、制备色谱、模拟移动床色谱以及高速逆流色谱等方法，其中高效液相色谱分离检测方法占主导地位1，且以手性固定相来进行分离的研究居多。手性固定相的种类较多11，如多糖12、环糊精13、大环抗生素14、蛋白质等手性柱用于手性药物的分离，但由于这类手性柱通常只对某一特定结构物质的微量进行拆分，而且价格往往比较昂贵，不宜进行高通量的物质分离。传统方法所制得的分子印迹聚合物在制备过程中存在某些固有缺陷，导致得到的印迹聚合物颗粒较大，不够均匀。而且分子印迹聚合物颗粒高度交联导致模板分子包埋过深或过紧而无法洗脱，以致再结合过程模板分子可接近性差、吸附容量低。为解决上述问题，研究者对这种技术进行了多方面的改进15-17。表面分子印迹纳M 膜和中空纤维膜分离的研究引起了人们的关注18-19。通常采用的表面分子印迹技术是在特定载体表面进行修饰制备分子印迹聚合物的一种方法。表面分子印迹法所制得的分子印迹聚合物的识别位点在载体表面，解决了传统方法中模板分子包埋过深或过紧而无法洗脱下来的问题，且得到的球形颗粒较均匀适合多种操作。2007 年王小如课题组首次报道了表面分子印迹壳核纳 M 粒子在吸附分析方面的应用20，通过一系列的实验验证了印迹纳M 粒子的优越性和特定吸附功能，获得了突破性的进展。2009 年 Karsten Haupt 等21报道合成水溶性分子印迹聚合物微凝胶作为特异性酶抑制剂，并获得了高效的特异性抑制能力。 2010 年李建平等22提出基于酶放大的分子印迹薄膜电化学传感器，可以检测到超痕量的氧四环素。2012 年 Alessandra M. Bossi 等23报道应用指纹分子印迹技术合理地合成以特定多肽序列为模板的分子印迹聚合物来识别相应蛋白质。近期Wulff 报道了分精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 7 页，共 20 页子印迹仿生催化剂的设计以及其在过渡态稳定性方面的作用研究24，进一步拓宽了印迹聚合物使用领域。分子印迹复合膜是在合适的基膜上交联分子印迹聚合物形成非对称分子印迹膜。基膜多为中空纤维膜。由于制备的复合膜既不会影响对模板分子的识别选择性，又有一定的柔韧性，中空纤维膜的改性研究引起了人们的关注。周杰等以聚偏氟乙烯微孔膜为基膜，制备了3-吲哚乙酸分子印迹膜，制得得印迹膜对3-吲哚乙酸具有良好的选择分离性能和吸附量25。赵长生长期从事聚醚砜材料结构与性能调控的研究，不断对聚醚砜中空纤维膜材料改性与修饰，提高它的生物相容性及抗凝血活性做成高通量的血液透析膜，使其适用于生物医学领域26-28。许振良等研究改性中空纤维膜膜制备与形成机理、凝聚态膜结构的调控、膜热力学与动力学模型、膜表面改性、合金膜、膜表征等，将制备的材料应用于分离工程和废水治理工程29-30。王海辉将中空纤维膜应用于新能源燃料电池的研究31-33。肖长发专注于新型中空纤维膜成形技术及理论研究，制备的高性能聚偏氟乙烯中空纤维膜和弹性功能中空纤维膜逐步解决了膜污染、纤维强度和孔隙的矛盾等难题34-35。相比于其他分离过程，膜技术具有特殊的分离机理、处理量大、过程容易放大或缩小、能耗低、连续操作以及能够和其他过程结合等优点，在医药、食品和化工等行业都己涉及。本工程将采用自组装方式合成表面可控的高通量的印迹纳M 膜，并与中空纤维膜相结合用于心血管类手性药物的规模化拆分，为工业化拆分心血管类手性药物提供技术支持。研制的分子印迹膜具有高识别性能、制备过程简单、传质阻力小、可连续操作等优点，解决了商用膜如微滤膜、超滤膜、和反渗透膜等无法实现目标物质选择性分离的缺点，克服了传统分子印迹技术包埋过深或过紧及需要研磨、筛分等繁琐制备过程的缺精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 8 页，共 20 页点。为实现对映异构体连续规模化拆分具有独特的优势。另外 ，自制的中空纤维膜组件具有节省膜资源和各种试剂消耗的优势，且膜组件能重复使用，能有效避免浪费，具有环境友好的应用研究。能为分子印迹技术走向规模化和商业化奠定了良好的基础，为手性药物的工业化生产提供技术依据。由于目前手性药物拆分绝大部分是在实验室进行小规模的少量拆分，不易规模化生产。因此，建立一个相对实用的能规模化分离手性药物的新技术是该领域目前重要的研究方向，对于手性药物的工业化生产具有非常重要的指导意义。本课题拟以二氧化硅纳M 材料为基质，表面活性可控自由基聚合的分子印迹技术为基础，可控自组装合成具有高容量的心血管类手性药物对映体为模板的分子印迹纳M 膜材料。将分子印迹纳M 膜材料负载到中空纤维膜上以获得高通量的改性中空纤维膜，以 SEM 等表征其形貌，对其改性前后的膜性能进行一系列对比测试。在此基础上，利用中空纤维膜传质面积大、传质效率高和易于放大的优势将自主研制的中空纤维膜组件与改性的中空纤维膜材料结合用于心血管类手性药物的拆分，进一步实现手性药物分离的规模化，为心血管类手性药物的工业化生产打下基础。参考文献1 Ward TJ, Ward KD. 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J Membr Sci, 2013, 427(0):326-335. 精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 11 页，共 20 页本工程学生有关的研究积累和已取得的成绩申报人曾到指导老师课题组参与科学研究实验，提高了实验动手能力和创新能力，为本课题的顺利完成打下了基础。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 12 页，共 20 页工程的创新点和特色工程的特色本工程的特色体现在高通量的表面可控分子印迹纳M 膜材料的制备上。 采用活性可控自由基聚合反应，以几种心血管类手性药物对映体为模板可控自组装合成高容量的分子印迹纳M 膜材料，通过反应条件的改变有效调控表面可控分子印迹纳M 膜的性能，包括可控膜的稳定性，使用寿命等。通过调节实验条件来有效控制表面活性可控分子印迹纳M 膜的厚度，克服模板分子包埋过深或过紧而无法洗脱下来的问题，从而制备高通量的表面可控分子印迹纳M 膜材料。工程的创新点本工程的创新点在于表面可控自组装合成具有高容量的心血管类手性药物为模板的分子印迹纳 M 膜材料。将分子印迹纳M 膜材料负载到中空纤维膜上并组装到自已研制的中空纤维膜的组件上，进行高通量分离心血管类手性药物，实现几种心血管类手性药物分离的规模化。为几种心血管类手性药物的工业化生产提供技术依据。精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 13 页，共 20 页工程的技术路线、进度安排及预期成果技术路线总技术路线表面可控自组装中 空 纤 维纳 M 材料高通量中空纤维MI各项性SEM等表与自制中空纤维膜组件联高 通 量分 离 心心 血管 类手 性药物液液萃取精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 14 页，共 20 页图 1、总技术路线示意图如图 1 所示，本工程首先制备性能可控的高通量表面分子印迹纳M 膜材料，关键技术是高通量的表面分子印迹纳M 膜的可控自主装合成。控制印迹膜在纳M 材料表面的包覆厚度和均匀性等，对其进行形貌表征，性能测试，进而将可控印迹纳M 膜负载到中空纤维膜上与自制的中空纤维膜组件结合使用。通过反应条件的摸索来调控印迹纳M 膜的厚度，采用FTIR,SEM 来表征高通量可控纳M 膜材料以及改性后高通量中空纤维膜的形貌情况，进而对改性的中空纤维膜进行一系列测试，包括亲水性质，压强测试以及温度测试等。另一重要的研究内容是采用液液萃取技术对外消旋体心血管手性药物先进行预分离，筛选出合适的手性配体,优化最佳萃取分离条件。将进行了手性液液萃取后的药物溶液导入自制的膜组件中，通过错流过滤实验对其进行手性拆分。将滤液连至液相色谱进行在线分离检测。建立中空纤维液膜萃取心血管手性药物消旋体的产率及光学纯度和所需传质单元数（ NTU）关系的数学模型。进而为工业化拆分手性药物提供技术依据和工艺参考。具体方案如下：1）可控自组装的高通量表面分子印迹纳M 膜材料的制备精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 15 页，共 20 页图 2、可控分子印迹纳M 膜的制备技术路线示意图可控的高通量表面分子印迹纳M 膜的制备是本工程中的关键技术。为了合成表面可控的分子印迹纳M 膜材料，首先采用Stober法合成得到单分散二氧化硅纳M颗粒，并将所合成的二氧化硅纳M 颗粒作为表面分子印迹的基体对其进行修饰。首先利用二氧化硅纳M 颗粒表面丰富的轻基 (硅醇基 )与硅烷化试剂之间的缩合反应，将苄基氯引入到二氧化硅的表面，然后在格氏试剂和二硫化碳的共同作用下将苄基氯转化为可逆加成一断裂链转移自由基聚合的链转移剂(二硫代苯酸醋 )，最后加入模板，单体和交联剂等，在引发剂引发，发生可逆加成一断裂链转移自由基聚合反应形成一层印迹膜，这样就在纳M 材料表面形成了一层可控的高通量印迹膜。借助扫描电镜，透射电镜等来对制备的表面可控自组装纳M 膜材料的形貌进行表征，通过反应条件的改变以控调表面印迹膜层的厚度。分别考察分子印迹纳M膜制备的影响因素，如聚合方式、功能单体、交联剂、溶剂和引发剂等对表面可控自组装分子印迹纳M 膜的影响。改变模板分子，单体、交联剂等试剂的用量与配比，反应时间以及温度等来调节可控自组装分子印迹纳M 膜材料的性能，对材料纳M颗表面苄基化链转移剂化模板洗脱(模板药物分子 ) 可控印迹纳M 膜表征，性能测试精选学习资料 - - - - - - - - - 名师归纳总结 - - - - - - -第 16 页，共 20 页的吸附性能和识别性能进行研究。2）高通量表面可控印迹纳M 复合膜制备与性能测试1 分子印迹纳 M 复合膜的制备分子印迹复合膜的影响因素主要有基膜的选择和印迹层聚合物的制备。中空纤维膜材质的选择十分重要，综合考虑中空纤维膜耐受的压强与温度差异，亲水性能、耐试剂的侵蚀性能等各种指标后本工程将采用聚偏氟乙烯膜（PVDF）为基膜进行研究。采用PVDF 作为基膜，通过活性可控自由基聚合引发体系与基膜表面功能基团的相互作用，将合成的高通量表面可控分子印迹纳M 膜材料负载到基膜表面，对膜进行化学接枝和改性，制备具有心血管药物分子识别层的复合膜。由于基膜和制备的可控印迹纳M 膜结合时间是很关键参数，结合时间的长短将直接影响到膜表面的结构变化和最终的印迹效果。故考擦和不同溶剂和不同反应时间对聚合的影响。2 高通量分子印迹复合膜的表征及性能测试采用红外光谱、扫描电镜SEM 及动态接触角测试等手段表征制备的高通量复合膜。并对其改性率，膜溶胀比，渗透机理以及使用寿命进行相关研究。膜的形貌分析：采用扫描电镜对改性中空纤维膜的微观结构进行表征。将膜在液氮中冷冻后折断，喷金后用扫描电镜观测膜的微观结构，包括表面和截面等的扫描分析。印迹膜的接触角测定：接触角是润湿程度的度量，从而确定物体表面的性质。为了比较各类膜的亲水性测定其接触角，分别滴2-3 微升水滴至膜表面，其接触
