FeNO在慢性咳嗽诊疗的意义.ppt

“五脏六腑皆令人咳，非独肺也。”-黄帝内经 国内专科门诊中，咳嗽病人约占三分之一。 -2015咳嗽的诊断及治疗指南（草案）慢性咳嗽典型病例慢性咳嗽典型病例 1患者，男，患者，男，48岁，因岁，因“反复咳嗽、咳痰反复咳嗽、咳痰3月余月余”入院。入院。咳嗽多为干咳，偶有少量白痰，咳嗽为阵发咳嗽多为干咳，偶有少量白痰，咳嗽为阵发性，有咽喉部痒感，以睡前及晨起时症状明性，有咽喉部痒感，以睡前及晨起时症状明显，与刺激性气味及冷空气无明显相关性。显，与刺激性气味及冷空气无明显相关性。既往史、个人史无特殊，吸烟既往史、个人史无特殊，吸烟10余年，已戒余年，已戒烟十余年。烟十余年。个人史及家族史无特殊。个人史及家族史无特殊。查体：无明显阳性体征。查体：无明显阳性体征。入院诊断：慢性咳嗽入院诊断：慢性咳嗽 咳嗽变异性哮喘？咳嗽变异性哮喘？ 变应性咳嗽？变应性咳嗽？咳嗽评分：咳嗽评分：6分、分、 6分分检查结果检查结果血常规、血常规、ESR等炎症指标无明显异常。等炎症指标无明显异常。IgE 无异常无异常 。肺功能：未见明显限制性、阻塞性通气功能肺功能：未见明显限制性、阻塞性通气功能异常，弥散功能无异常。异常，弥散功能无异常。胸部胸部CT：未见明显异常。：未见明显异常。FeNO:168ppb。吸入物变应原：对虾、牛奶、淡水鱼类轻度过敏。修正诊断：修正诊断：变应性咳嗽（变应性咳嗽（atopic cough）药物治疗：药物治疗：西替利嗪西替利嗪 10mg qd顺尔宁顺尔宁 10mg qn苏黄止咳胶囊苏黄止咳胶囊 1.35 tid同时给予祛痰、调节免疫力等药物治疗。同时给予祛痰、调节免疫力等药物治疗。患者无明显感染证据，故未应用抗生素。患者无明显感染证据，故未应用抗生素。慢性咳嗽典型病例慢性咳嗽典型病例 1药物治疗：药物治疗：患者症状明显好转，咳嗽次数明显减少。患者症状明显好转，咳嗽次数明显减少。6天后复查天后复查FeNO:74ppb。患者带药出院。患者带药出院。咳嗽评分：咳嗽评分：3分，分，3分分慢性咳嗽典型病例慢性咳嗽典型病例 2患者，男，患者，男，6060岁，因岁，因“反复咳嗽半年余反复咳嗽半年余”门诊就诊。门诊就诊。现病史：咳嗽多为干咳，无痰，咳嗽为阵发性刺激性，现病史：咳嗽多为干咳，无痰，咳嗽为阵发性刺激性，夜间症状明显，无明显胸闷、喘息，接触刺激性气味夜间症状明显，无明显胸闷、喘息，接触刺激性气味及冷空气后症状加重，院外间断应用抗感染、止咳等及冷空气后症状加重，院外间断应用抗感染、止咳等药物治疗，效果欠佳。药物治疗，效果欠佳。 既往体健，无吸烟、饮酒嗜好。既往体健，无吸烟、饮酒嗜好。个人史：对牛奶过敏个人史：对牛奶过敏家族史：父亲有家族史：父亲有“支气管哮喘病史支气管哮喘病史”。查体：无明显阳性体征。查体：无明显阳性体征。诊断：慢性咳嗽诊断：慢性咳嗽 咳嗽变异性哮喘咳嗽变异性哮喘咳嗽评分：咳嗽评分：9分、分、 9分分检查结果检查结果CRP、PCT、ESR等炎症指标无明显异常。等炎症指标无明显异常。嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞 12.1%，WBC及及N无异常无异常IgE 344 IU/ml。肺功能：肺功能：舒张试验阴性舒张试验阴性。胸部胸部CT：未见明显异常。：未见明显异常。FeNO:105 ppb。化验检查阳性结果药物治疗：药物治疗：吸入信必可（160ug/4.5ug）1吸 bid顺尔宁 10mg qn酮替芬 1mg qn肺立咳胶囊 1.2 tid同时给予祛痰、抗感染等药物治疗。治疗前咳嗽评分治疗前咳嗽评分9分，分，9分分 FeNO:105 ppb8天后患者咳嗽评分天后患者咳嗽评分6分，分，6分分 FeNO:69 ppb吸入信必可（160ug/4.5ug）1吸 bid顺尔宁 10mg qn25天后患者咳嗽评分天后患者咳嗽评分3分，分，3分分FeNO:39 ppb吸入信必可（160ug/4.5ug）1吸 bid慢性咳嗽的定义及病因定义：定义： 慢性咳嗽慢性咳嗽8 8周周 原因原因: : 初查初查X X线胸片有明确病变者线胸片有明确病变者, ,如肺炎、肺结核、肺癌等如肺炎、肺结核、肺癌等 X X线胸片无明显异常线胸片无明显异常, ,以咳嗽为主或惟一症状者以咳嗽为主或惟一症状者, ,即通常所说的不明原即通常所说的不明原 因慢性咳嗽因慢性咳嗽( (简称慢性咳嗽简称慢性咳嗽) )慢性咳嗽的常见病因（一）咳嗽变异（一）咳嗽变异性性哮喘（哮喘（CVA）（二）上气道咳嗽综合征（二）上气道咳嗽综合征（UACS，又称，又称PNDS）（三）嗜酸细胞性支气管炎（三）嗜酸细胞性支气管炎（EB）（四）胃食管反流性咳嗽（四）胃食管反流性咳嗽（GERC） （五）（五）变应性咳嗽（变应性咳嗽（ACAC）中国咳嗽指南中国咳嗽指南2009目前气道炎症的检查方法目前气道炎症的检查方法 有创检查： 1、支纤镜镜下粘膜活检 2、支气管肺泡灌洗(BALF) 无创检查： 1、支气管激发试验-气道高反应性测定(BHR) 2、诱导痰检测(SI) 3、呼出气冷凝物检测(EBC) 4、呼出气一氧化氮（FeNO） 检查气道炎症需要一气道炎症需要一把准确的把准确的“尺子尺子” 直接、客观、精确、直接、客观、精确、无创、简单、量化无创、简单、量化 NO的来源和NO呼出气测定炎症介质u炎症介质促进NOS，致使NO升高；uNO是炎症分子生物标志物，可检测炎症相关的疾病与疗效。u内源性NO可通过呼出气测定u口呼气NO(eNO)主要包括大小气道产生的NO，鼻呼气NO（nNO)则来自于鼻腔与鼻窦uFeNO是气道炎症标志物，可检测哮喘等呼吸道疾病与疗效u FeNO测定需遵循美国胸科学会(ATS)与欧洲呼吸学会(ERS) 2005年共同制定的技术标准FeNO测定临床背景测定临床背景n 1993年发现eNO由体内细胞分泌产生，浓度正比于哮喘等气道炎症程度n 1998年诺贝尔生物医学奖授予体内NO重要生物医学作用的发现n 2003年美国FDA批准eNO检测设备用于哮喘等气道炎症疾病临床检测n 2005年美国胸科学会(ATS)与欧洲呼吸学会(ERS)联合制定eNO临床检测技术标准n 2007年起欧美及中国等国家先后将eNO检测列为临床检测服务项目n 2009年ATS与ERS联合推荐eNO作为哮喘管理手段，蓝盾蓝十字列入医保项目n 2010年ATS与ERS联合制定eNO临床指南，推动eNO常检应用n eNO国际检索文献超过2000篇，占气道疾病文献总数的70%” 将来的哮喘管理可能只需要eNO监测 ” 2007年美国国家哮喘管理指南 “ 今天还有谁不测量血压就治疗高血压、不测量血糖就治疗糖尿病？今后如果还有谁不测量eNO就治疗哮喘等气道炎症性疾病，那就太愚昧落后了 ” 2008年欧洲呼吸学会儿科主席Bush教授文章“ eNO技术正在将哮喘管理从后期被动的传统方式转变为早期主动的干预模式，开创了个体化医疗的新时代 ”2009年底ATS/ERS专家共识声明年月日周呼出一氧化氮升高呼出一氧化氮升高(FeNO)肺功能异常肺功能异常(气道阻塞气道阻塞)出现症状出现症状气道高反应性阳性气道高反应性阳性(支气管激发试验支气管激发试验) 哮喘气道炎症的标志物出现顺序哮喘气道炎症的标志物出现顺序FeNO症状肺功能检查气道激发试验(Piacentini et. al. JACI 1999)哮喘患者用激素治疗后监测指标出现顺哮喘患者用激素治疗后监测指标出现顺序序 FeNO症状肺功能检查气道激发试验Bates AC. Exhaled netric oxide in asthma: from bench to bedside. J Allergy Clin Immunol, 2003, 111: 256-262.FeNO与其它测定炎症方法的比较与其它测定炎症方法的比较方方法法纤支镜纤支镜/ 肺泡肺泡灌洗灌洗 肺功能肺功能/支气管激支气管激发试验发试验诱导痰检测诱导痰检测eNO测定测定原原理理组织细胞分析组织细胞分析生理功能分析生理功能分析细胞分析细胞分析分子诊断分子诊断/生化检测生化检测优优点点金标准金标准无创间接方法无创间接方法药物疗效评价药物疗效评价直接方法直接方法费用低费用低无创直接方法，快速方便可无创直接方法，快速方便可靠靠灵敏性特异性与金标准可比灵敏性特异性与金标准可比缺缺点点侵入性检测侵入性检测肺功能灵敏性低肺功能灵敏性低激发试验特异性低激发试验特异性低影响因素多影响因素多个体差异大个体差异大新技术遇到的老问题：新技术遇到的老问题：使用、成本及应用问题使用、成本及应用问题应应用用研究研究哮喘与慢阻肺常检哮喘与慢阻肺常检慢性咳嗽常检慢性咳嗽常检炎症、哮喘与慢性咳嗽常检炎症、哮喘与慢性咳嗽常检及研究及研究一氧化氮呼气测定一氧化氮呼气测定(FeNO) 具有以下特点：具有以下特点： 精确性高精确性高 重复性好重复性好 快捷、简便快捷、简便 与支气管粘膜活检和激发试验相当与支气管粘膜活检和激发试验相当 美国的FeNO界值参考范围: 儿童 520 ppb 成人 525 ppb 建议界值分别为20 ppb和25 ppb 我国一项临床多中心研究结果显示FeNO正常参考范围（95%的可信区间）： 儿童 (6-14岁) :524 ppb 成人（15岁） :530 ppb 建议界值分别为24 ppb和30 ppb 呼出气一氧化氮参考标准临床应用的理论及实践基础：临床应用的理论及实践基础：eNOeNO与嗜酸性气道炎症高度关联与嗜酸性气道炎症高度关联 （诊断的基础）（诊断的基础）嗜酸性气道炎症与糖皮质药物高度关联嗜酸性气道炎症与糖皮质药物高度关联 （预后的基础）（预后的基础）eNO测定临床应用指南测定临床应用指南eNO临床应用临床应用n eNO测定是国际标准化的哮喘等气道炎症生化常检分子诊断技术n eNO测定系统是欧美儿科及呼吸科门诊及病房等常检的标准配置成人 50 ppb儿童12岁 35 ppb气道炎症异常正常轻微严重（慢性）早期诊断PCD、CF、尘肺等肺部疾病其它可考虑中性粒哮喘、食道反流、鼻后滴漏、慢阻肺等也可能因感染/过敏引起，可采用ICS后监测eNO变化哮喘哮喘ICS治疗治疗可进一步通过eNO监测及鼻腔、肺泡/支气管测定帮助鉴别诊断预后监测 ICS治疗后如症状消失，表明治疗有效，可降低药物用量或甚至停止用药 ICS治疗后如症状还在，可能需要复查考虑胃食道反流、鼻后滴漏、焦虑/换气过度、心脏病等1. 若病情稳定，保持原治疗方案，直到eNO降低到正常值范围2. 若病情不稳定，检查是否正确与及时用药、是否接触过敏原或病毒感染、是否有抗药性，考虑增大药量或调整治疗方案3. eNO上升预测旧病复发或恶化，及时干预炎症计：炎症计：eNOeNO浓度正比于炎症程度，哮喘等炎症早期诊断及预后监测的有效手段浓度正比于炎症程度，哮喘等炎症早期诊断及预后监测的有效手段处方计：处方计：eNOeNO升高大于一定数值（成人及儿童分别是升高大于一定数值（成人及儿童分别是2525及及20ppb)20ppb)，首选，首选ICSICS治疗治疗预警器：预警器：eNOeNO升高大于一定数值（成人及儿童分别是升高大于一定数值（成人及儿童分别是5050与与35ppb)35ppb)，预警哮喘发作，预警哮喘发作监管器：监测监管器：监测eNOeNO变化并结合症状，制定个体化哮喘阶梯性治疗与分级管理方案变化并结合症状，制定个体化哮喘阶梯性治疗与分级管理方案欧美ATS/ERS 2010年联合制定eNO临床应用指南（见尚沃临床资料汇编）CVA：诱导痰嗜酸性粒细胞增高和FeNO增高有利于CVA的诊断EB：FeNO检查诊断EB的敏感性较低，增高（FeNO32ppb）提示嗜酸性粒细胞性相关性慢性咳嗽（如EB或CVA）FeNO用于慢性咳嗽病因鉴别诊断咳嗽持续超过8周或间歇性反复咳嗽按哮喘“eNO测定监测预后”，监测疗效与炎症发展，指导增药减药或停药等u 鼻呼气nNO测定可帮助鉴别诊断UACSu慢性咳嗽炎症分型诊疗是国际学术研究热点方法比较 C V A 、 E B 、GERC与UACS是慢咳4大病因，目前主要结合x片/肺功能试验、诱导痰细胞分析，食道pH监测与鼻窦片/鼻咽镜等逐一检查诊断，繁琐复杂。由于难以开展全套服务，慢性咳嗽误诊误治率超过70%，是药物尤其是抗生素滥用的主要原因。 eNO无创安全、便捷易行，可结合病史症状快速筛查慢性咳嗽主要病因。C V A 确 诊 率90%，与肺功能激发试验相当，优于肺功能 舒 张 试 验（仅53%）；EB确诊率与诱导痰细胞分析相当。通过排除CVA与EB，也可以结合症状 快 速 筛 查GERC与UACS。p慢性咳嗽时间8周以上p食管24小时pH值监测Demeester积分14.72，和/或 SAP 75% p通过病史和相关检查，排除CVA、EB、AC等疾病p抗返流治疗有效p慢性咳嗽，多为刺激性干咳pX线胸片正常p肺通气功能正常，AHR阴性，PEF日间变异率正常p痰细胞学检查嗜酸细胞比例2.5%p排除其它嗜酸细胞增多性疾病p口服或吸入糖皮质激素有效p发作性或持续性咳嗽, 以白天咳嗽为主，入睡后较少咳嗽p鼻后滴流和(或) 咽后壁黏液附着感p有鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉或慢性咽喉炎等病史p检查发现咽后壁有黏液附着、鹅卵石样观p经针对性治疗后咳嗽缓解p慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽p支气管激发试验阳性或PEF变异率20p支气管扩张剂、糖皮质激素有效p排除其它原因引起的慢性咳嗽 非 哮 喘 型 嗜 酸 细 胞 性 支 气 管 炎（NAEB）是引起慢性咳嗽的一个重要病因，而且可被痰诱导实验诊断。但痰诱导实验操作复杂且耗时长的缺点限制了它的临床应用。本研究旨在评估eNO对慢咳特别是NAEB的诊断。 通过对211例咳嗽3周以上的非吸烟患者进行常规痰诱导实验，发现117例阳性患者（14例哮喘、21例NAEB、其他82例）。经eNO和痰诱导实验测试，发现哮喘组和NAEB组的嗜酸性粒细胞高于其他组。 这些结果证明，eNO可用于慢性咳嗽（尤其是NAEB）的早期诊断，低eNO提示非哮喘型的慢咳患者不大可能患NAEB。 长期咳嗽是日常医疗工作中的常见症状。由于过敏性咳嗽特别是支气管哮喘（BA）、咳嗽变异性哮喘（CVA）和非哮喘性嗜酸细胞支气管炎（EB）的患病率高，因此需要及时诊断。我们曾经报道呼出气NO浓度（FeNO）可作为气道过敏性炎症的无创检查标记。我们进一步研究其在长期咳嗽诊断中的应用价值。 共71例长期咳嗽患者签署知情同意书后参与本项研究。所有患者均进行FeNO、肺功能、支气管高反应性（BHR）、IgE、诱导痰中嗜酸细胞和周围血象检查。根据检查结果，30例患者诊断为BA，18例是CVA，8例是EB， 15例是其他呼吸道疾病。 FeNO与非特异性IgE、螨虫特异性IgE、FEV/FVC、BHR和嗜酸细胞显著相关。EB患者特异性IgE水平显著高于CVA患者。BA和CVA患者的FeNO水平显著高于EB和其他呼吸道疾病患者。FeNO最佳临界点是38.8ppb，鉴别BA、CVA和EB即其他呼吸道疾病的敏感性和特异性分别达79.2%和91/3%。 FeNO可作为长期咳嗽特别是鉴别BA、CVA和EB及其他呼吸道疾病的诊断方法。37咳嗽疗效判断标准咳嗽次数: 0分:无咳嗽; 3分:咳嗽间歇、短暂发作;6分:经常咳嗽,呈阵发性; 9分:频繁阵发性咳嗽。咳嗽程度: 0分:无咳嗽; 3分:偶尔咳嗽,多在夜晚或清晨发作,不影响睡眠和工作;6分:咳嗽常作,多在夜晚或清晨发作,轻微影响睡眠和工作; 9分:持续性、痉挛性阵咳,昼夜均有发作,影响睡眠和工作。疗效判断标准：临床治愈: 咳嗽症状完全消失,分值为0;显 效: 分值同时下降2个等级;有 效: 分值同时下降1个等级,或1个分 值下降2个等级, 另1个下降1个 等级;无 效: 咳嗽减轻不明显或咳嗽加重。愈显率=（临床治愈+显效）/总病例数；总有效率=（总病例数-无效）/总病例数；中国中西医结合杂志,2008,28(8):698-701. 谢谢 谢谢 !