最新四川大学华西临床学院《临床流行病学》疾病预后研究与评价精品课件.ppt

四川大学华西临床学院临四川大学华西临床学院临床流行病学疾病预后研究床流行病学疾病预后研究与评价与评价2学习要求（学习要求（Learning Objectives)n预后研究常用的设计方案n队列研究和病列-对照研究的特点n掌握预后研究的评价原则9预后研究预后研究- - -种特殊因果关系推导？种特殊因果关系推导？（治疗）疾病预后因素的分析，实际上也是一种因果关系的推导。即在某一疾病中，寻找哪些因素会影响疾病的结局n 病因学研究无病有病n 预后研究预后研究有病死亡（或康复等）n治疗学研究康复有病10二二. . 预后可以采用哪些研究设计？预后可以采用哪些研究设计？疾病预后研究可以采用随机临床试验吗？疾病预后研究可以采用随机临床试验吗？横断面研究策略可以胜任疾病预后研究吗？横断面研究策略可以胜任疾病预后研究吗？11Options in Prognostic DesignnAnalytic StudieslProspective Cohort Study( (经典设计方案经典设计方案) )lHistoric Cohort StudylCase-Control StudynDescriptive Studies l Analyses of Secular Trendsl Case Series12Cohort studies13 队列研究考虑到了时间因素，更适合于疾病预后研究n清晰显示疾病的时间生存率：肺癌的1年、5年、10年生存率; 糖尿病肾病的5年、10年存活率等n可以较客观地确定研究因素对预后的影响。时间对预后研究至关重要时间对预后研究至关重要14Plasma fibrinogen level and long-term prognosis in Norwegian middle-aged patients with previous myocardial infarction. A 10 year follow-up study.Prospective cohort study. 自然分为 ：Plasma fibrinogen level Plasma fibrinogen level 正常follow-up period of 10 years 影响因素：age、EF、 total serum cholesterol (TC)、 smoking and hypertension J Intern Med 2001 Jun 15队列研究队列研究的基本要素的基本要素 n首先要确定病人是否存在某因素（暴露与否）：即确定首先要确定病人是否存在某因素（暴露与否）：即确定研究因素（暴露因素），研究因素（暴露因素），然后随访一段时间（记录然后随访一段时间（记录随访随访的时间），的时间），再确定病人是否出现阳性结局（再确定病人是否出现阳性结局（结局因素结局因素）这是队列研究的三大基本要素这是队列研究的三大基本要素 暴露与否（研究因素）结局 outcome（随访时间）（测量结局因素）16EXAMPLE TWO研究因素：高血压（有或无）起点：首次心肌梗死出院日结局指标：再发急性心肌梗死（阳性结局）；未再发AMI（删失或未截尾）。随访时间5y从起点阳性结局 或删失的时间问题：高血压是否是心梗后的不良预后因素？问题：高血压是否是心梗后的不良预后因素？17n是预后因素研究的主要内容n在描述性研究和病例对照研究基础上确定暴露因素。在描述性研究和病例对照研究基础上确定暴露因素。n暴露因素必须有明确规定（性质、时间、频率、强度、方式暴露因素必须有明确规定（性质、时间、频率、强度、方式) ) ，最好将暴露定量。，最好将暴露定量。n明确划分暴露与非暴露人群的界限以及暴露因素分级标准明确划分暴露与非暴露人群的界限以及暴露因素分级标准（）确定研究因素（暴露因素）（）确定研究因素（暴露因素）18注意注意n影响疾病预后的因素很多，结合专业知识尽可能将各种可能与预后有关的因素均纳入研究因素，便于多因素分析时不遗漏。19研究预后因素注意几方面因素研究预后因素注意几方面因素l人口学和社会学因素：如性别、年龄、种族、职业人口学和社会学因素：如性别、年龄、种族、职业、受教育程度、经济状况；、受教育程度、经济状况；l生活习惯与嗜好：如烟、酒、茶，饮食习惯等；生活习惯与嗜好：如烟、酒、茶，饮食习惯等；l疾病的亚型、症状、实验室检查和其它辅助检查结疾病的亚型、症状、实验室检查和其它辅助检查结果；果；l各种治疗措施各种治疗措施( (混杂）混杂）l各种并发症等各种并发症等20() 随访时间随访时间n预后研究需要随访时间，因为时间代表着预后（如以死亡为研预后研究需要随访时间，因为时间代表着预后（如以死亡为研究结局，活究结局，活1 1年与活年与活1010年预后显然不同）年预后显然不同）n观察的终止时间：指整个研究可以得出结论的时间（与暴露观察的终止时间：指整个研究可以得出结论的时间（与暴露- -结局的联系强度、潜伏期长短有关）随访时间必须足够长，使结局的联系强度、潜伏期长短有关）随访时间必须足够长，使大部分病人有足够时间出现阳性结局大部分病人有足够时间出现阳性结局n如何确定？根据疾病自然史或病程了解疾病结局发生的时间后如何确定？根据疾病自然史或病程了解疾病结局发生的时间后来确定追踪时间长短（需要专业知识来确定追踪时间长短（需要专业知识) )n随访的间隔与次数：依结局出现的速度、研究的人力、物力等随访的间隔与次数：依结局出现的速度、研究的人力、物力等条件而定（一般慢性病条件而定（一般慢性病1-21-2年年/ /次）次）21（3 3）结局指标）结局指标( (终点指标终点指标 endpoint)endpoint)l 最客观是最客观是“死亡死亡”，硬指标，硬指标 预后研究并非均以死亡为结局预后研究并非均以死亡为结局l 其它结局可包括致残、脏器功能衰竭、疾病缓解其它结局可包括致残、脏器功能衰竭、疾病缓解l 阳性结局必须有一个明确和客观的定义，阳性结局必须有一个明确和客观的定义，eg: 心功心功 能不全、心肌梗塞、残疾、能不全、心肌梗塞、残疾、TIA22选择疾病不同结局选择疾病不同结局( (死亡死亡) ) 人群作为人群作为病例组病例组，仍存活的人群作为仍存活的人群作为对照组，对照组，调查两组人群过去调查两组人群过去暴暴露于某种可能预后因素的比例露于某种可能预后因素的比例，判断暴露的预后，判断暴露的预后因素是否与疾病结局有关联及其关联程度大小的因素是否与疾病结局有关联及其关联程度大小的一种一种观察性观察性研究方法。研究方法。 病例病例- -对照研究对照研究(Case-Control Study)(Case-Control Study) 病例病例- -对照研究不能计算时间生存率对照研究不能计算时间生存率23Case control studyDiseaseControlsExposure?Retrospective nature24Example研究那些因素影响研究那些因素影响AMIAMI时发生不同心律失常。时发生不同心律失常。究究MIMI预后，以室性心律失常作为疾病终点指标，收集有室性预后，以室性心律失常作为疾病终点指标，收集有室性心律失常的心律失常的MIMI病例作为病例组，无室性心律失常的病例作为病例组，无室性心律失常的MIMI病例病例作为对照组，回顾性调查其原因，结果发现室性心律失常作为对照组，回顾性调查其原因，结果发现室性心律失常患者多见于前壁患者多见于前壁MIMI，而房室传导阻滞多见于下壁，而房室传导阻滞多见于下壁MIMI。 25 回顾性收集暴露史回顾性收集暴露史 比较比较 前壁梗死前壁梗死(a) 室性心律失常病例室性心律失常病例下壁梗死下壁梗死(b) （a+b) ? a/(a+b)/c(c+d)1 前壁梗死前壁梗死(c) 传导阻滞病例传导阻滞病例下壁梗死下壁梗死(d) （a+b) 梗死部位与心律失常关系的病例对照示意图梗死部位与心律失常关系的病例对照示意图RR = a / (a+b)c / (c+d)27预后不同研究设计的区别预后不同研究设计的区别n横断面研究：横断面研究：顾名思义横断面，即一次性获取所需的资料,这种资料不适宜作预后研究。n病例病例- -对照研究：对照研究：由结局（病例/对照）推导病因（暴露率），也不适宜于作预后概率估计n队列研究：队列研究：由病因（暴露/非暴露）推导结局（发病率），预后研究主要的研究策略。n病例病例- -对照研究和队列研究的区别在于：对照研究和队列研究的区别在于：l前者是由“果”至“因”，l后者是由“因”至“果”；281.1.疾病预后因素分析疾病预后因素分析目的：目的：识别疾病预后因素，便于干预识别疾病预后因素，便于干预方法：方法：同危险因素研究同危险因素研究回顾性临床资料分析回顾性临床资料分析 病例对照研究病例对照研究 前瞻性队列研究前瞻性队列研究分析方法：分析方法：单因素单因素 多因素分析多因素分析三三. .疾病预后研究的基本方法疾病预后研究的基本方法 29描述疾病的治愈率、病死率、致残率、缓解率、描述疾病的治愈率、病死率、致残率、缓解率、复发率、生存率、生存分析复发率、生存率、生存分析 （率率）只能采用只能采用 队列研究队列研究2.2.预后概率的估计预后概率的估计纵向性设计纵向性设计30预后因素分析预后因素分析为有效地指导临床决策，需要知道某个因素是否存在，对预后有什么影响。这就是预后因素分析，这个因素就是研究因素例如：研究高血压高血压是否为发生再次心肌梗死的（不良）预后因素因素31统计分析统计分析- 单因素分析单因素分析单独研究每个因素对疾病结果的影响，忽略联合单独研究每个因素对疾病结果的影响，忽略联合作用的因素，有局限性。作用的因素，有局限性。 须保证观察组和对照组组的临床特点和其他非研须保证观察组和对照组组的临床特点和其他非研究的预后因素都相同。究的预后因素都相同。为减少混杂性偏倚，可采用限制、配对、分层及为减少混杂性偏倚，可采用限制、配对、分层及标准化等方法加以平衡。标准化等方法加以平衡。32多因素分析（多元回归分析）多元回归分析） -越来越普遍越来越普遍n预后因素研究中，往往涉及到多个因素，结局的产生不是孤立的，各因素之间往往相互影响，可以相互协同或拮抗n需要从许多临床指标中筛选出若干真正与预后相关的因素n虽然可以用单因素分析将各个因素逐个分析，但如果只用单因素分析，往往会产生混杂偏倚n需采用多因素分析方法，校正各因素之间的相互混杂33n不少发表论文，只用不少发表论文，只用X X2 2 检验进行单因素分析，如果增检验进行单因素分析，如果增加多因素分析，校正混杂因素影响，结果将可靠得多加多因素分析，校正混杂因素影响，结果将可靠得多n多因素之间的相互混杂，在单因素分析中，一些有意多因素之间的相互混杂，在单因素分析中，一些有意义的因素可能被埋没，另一些无意义因素又被夸大。义的因素可能被埋没，另一些无意义因素又被夸大。34COXCOX回归与回归与logistic logistic 回归模型回归模型与生存分析相呼应的回归分析是与生存分析相呼应的回归分析是COXCOX比例危险回归模型（比例危险回归模型（简称简称COXCOX回归）。回归）。时间因素不重要时可以建立时间因素不重要时可以建立LogisticLogistic回归模型回归模型COX回归Logistic回归与时间有关无关计算RRORCOX回归与回归与Logistic回归的主要区别回归的主要区别35建立回归模型注意建立回归模型注意n先对各个研究因素进行单因素分析先对各个研究因素进行单因素分析对连续性数值变量（年龄、血压）和有明确等级关系的有对连续性数值变量（年龄、血压）和有明确等级关系的有序分类变量（尿蛋白半定量），可直接进行回归分析序分类变量（尿蛋白半定量），可直接进行回归分析无序分类变量（血型）和等级关系不太明确的有序分类变无序分类变量（血型）和等级关系不太明确的有序分类变量（狼疮性肾炎的量（狼疮性肾炎的WHOWHO病理分型），则须采用分层回归分病理分型），则须采用分层回归分析析 36协同或拮抗作用协同或拮抗作用n有时想要证实某两个或多个因素合在一起时，对结局的影响有时想要证实某两个或多个因素合在一起时，对结局的影响有无协同或拮抗作用有无协同或拮抗作用如某多元回归分析初步显示，高血压和顽固性蛋白尿是狼如某多元回归分析初步显示，高血压和顽固性蛋白尿是狼疮性肾炎预后的不良因素疮性肾炎预后的不良因素n如果想了解二者有无协同作用，可以将二者相乘合并为一个如果想了解二者有无协同作用，可以将二者相乘合并为一个变量，与原来的两个变量一起放入回归方程中去筛选，如果变量，与原来的两个变量一起放入回归方程中去筛选，如果方程能接受这个新的变量，则提示这两个变量具有协同作用方程能接受这个新的变量，则提示这两个变量具有协同作用 37建立多元回归模型建立多元回归模型n单因素分析不仅可初步筛选出可能与预后有关的因素；单因素分析不仅可初步筛选出可能与预后有关的因素；还可去除那些根本不可能相关的因素，以减少建立多元还可去除那些根本不可能相关的因素，以减少建立多元回归模型时的回归模型时的“压力压力”n习惯上，多将单因素分析中习惯上，多将单因素分析中P P值值0.20.2的因素，以及虽然的因素，以及虽然P P值值0.20.2，但结合专业知识可能有关的因素，均作为待，但结合专业知识可能有关的因素，均作为待选变量引入到回归方程中去筛选选变量引入到回归方程中去筛选38n某期刊某期刊20012001年初年初 一篇一篇 “ “狼疮脑病发生的相关因素分析狼疮脑病发生的相关因素分析”，只对单因素分析中只对单因素分析中P P值值0.050.05的进行多因素回归分析，结果的进行多因素回归分析，结果只有血白细胞，尿红细胞和只有血白细胞，尿红细胞和A/G3A/G3个因子进入个因子进入LogisticLogistic回归方回归方程，被认为是与红斑狼疮脑病发生的相关因素程，被认为是与红斑狼疮脑病发生的相关因素n从风湿病专业角度难以被临床医生接受从风湿病专业角度难以被临床医生接受n原因：在建立多元回归方程时，待选变量的标准太严，导致原因：在建立多元回归方程时，待选变量的标准太严，导致真正有意义的因素被真正有意义的因素被“埋没埋没”。n该类错误在国内医学期刊中常常见到该类错误在国内医学期刊中常常见到 举例举例 Example39RRRR值和回归系数值和回归系数nCOX回归模型有两种表示方法：RR值（亦称HR值）和回归系数n国内学者喜欢用回归系数，列一条数学方程式n国际上重要医学期刊的论文多选用RR值，RR值可以使临床医生更一目了然地清楚该因素的存在与否，阳性结局的危险性增加几倍40队列研究的设计要求队列研究的设计要求预后研究的评价原则l评价研究结果的真实性（评价研究结果的真实性（Validity)Validity)l 临床意义和统计学意义临床意义和统计学意义41国际临床流行病学国际临床流行病学6 6条评价原则条评价原则1 1 研究样本是否明确、是否具有代表性。研究样本是否明确、是否具有代表性。2 2 样本收集在疾病病程的相同期吗？样本收集在疾病病程的相同期吗？3 3 随访时间是否足够、随访了全部病人吗？随访时间是否足够、随访了全部病人吗？4 4 采用了客观预后指标，采用了客观预后指标，5 5 结果判断用了盲法吗？结果判断用了盲法吗？6 6 如果确定了亚组的不同预后如果确定了亚组的不同预后q 对重要的预后因素是否进行了调整？对重要的预后因素是否进行了调整？q 被观察者在亚组中是否具有真实性？被观察者在亚组中是否具有真实性？421 1研究对象的来源是否作了详细叙述？研究对象的来源是否作了详细叙述？ 样本是否具有代表性？样本是否具有代表性？ 准确定义研究对象，有公认的诊断标准。准确定义研究对象，有公认的诊断标准。 明确研究对象的纳入和排除标准。明确研究对象的纳入和排除标准。 叙述研究对象来源的研究地区或医疗机构叙述研究对象来源的研究地区或医疗机构 人口学特征、病情轻重、并存症等。人口学特征、病情轻重、并存症等。43例：研究消化性溃疡急性出血的预后因素例：研究消化性溃疡急性出血的预后因素诊断标准诊断标准：胃镜证实胃、十二指肠溃疡，黑大：胃镜证实胃、十二指肠溃疡，黑大便，大便隐血以上。为便，大便隐血以上。为 排除标准排除标准：合并肝硬化（易发生食道下段静脉：合并肝硬化（易发生食道下段静脉曲张出血），凝血障碍性疾病等。曲张出血），凝血障碍性疾病等。根据专业知识，排除一些易混淆的疾病根据专业知识，排除一些易混淆的疾病 44样本来源上偏倚常发生样本来源上偏倚常发生4 4种偏倚种偏倚 集中性偏倚（集中性偏倚（Centripetal bias)Centripetal bias) 倾向性偏倚倾向性偏倚(Populanty bias)(Populanty bias) 转诊偏倚转诊偏倚 (Refferral bias) (Refferral bias) 诊断条件偏倚诊断条件偏倚(Diagnostic access bias)(Diagnostic access bias)45 首次出现某症状首次出现某症状 第一次确诊的病人第一次确诊的病人 某种治疗后的病人某种治疗后的病人2.2.研究对象都处于疾病早期或疾病的研究对象都处于疾病早期或疾病的 同一阶段？研究起始点是否明确同一阶段？研究起始点是否明确 ？研究起始点最好在病程早期研究起始点最好在病程早期Inception CohortInception Cohort至少应在相同病程阶段至少应在相同病程阶段Zero Time（心肌病）（第1次PTCA后)（心律失常）463.a.3.a.随访时间是否足够？随访时间是否足够？ b.b.是否随访了全部病人？有无失访？是否随访了全部病人？有无失访？l 随访时间必须足够长，使大部分可能会出现阳性结局的病随访时间必须足够长，使大部分可能会出现阳性结局的病 人能够达到研究终点人能够达到研究终点l 预后研究需要随访时间，因为时间代表着预后（预后研究需要随访时间，因为时间代表着预后（1、10年）年）l 是指从研究起点至研究终点（出现阳性结局）或删失的时间是指从研究起点至研究终点（出现阳性结局）或删失的时间47删失（删失（censorecensore）l结束研究时，尚未达到随访终点者称为“删失”l不称为“阴性结局”，因为我们不知道结束研究后病人的进展结果如何，若不结束研究，再随访若干时间，就能达到随访终点，出现阳性结局l一项足够长时间的随访研究，100%会出现阳性结局。删失代表不确定性结局，而不是阴性。 48失访病例失访病例l 队列研究失访病例不可避免，尤其随访时间较长的研究队列研究失访病例不可避免，尤其随访时间较长的研究l 我们需要尽量减少失访，以减低研究的偏倚。我们需要尽量减少失访，以减低研究的偏倚。 l 如果失访的原因与结局无关，可以记录从随访起点到失如果失访的原因与结局无关，可以记录从随访起点到失访的时间，并将失访归入删失病例。访的时间，并将失访归入删失病例。l 但是如果失访与结局有关：因疗效欠佳而失访者；住但是如果失访与结局有关：因疗效欠佳而失访者；住院病人因病重而放弃治疗，则不宜轻率地将其归入删失，院病人因病重而放弃治疗，则不宜轻率地将其归入删失，否则会导致偏倚否则会导致偏倚49（1 1）失访多少危及研究结果真实性？）失访多少危及研究结果真实性？5 5以下，偏倚较小。以下，偏倚较小。 20 20，严重影响结果真实性。，严重影响结果真实性。5%-20%5%-20%之间，根据情况而定，需叙述之间，根据情况而定，需叙述失访原因。失访原因。失访失访50n删失原因必须与阳性结局无关，多数情况是在结束研究时还未出现阳性结局者为删失，不要盲目地将临床失访的病例归入删失。n如果失访的原因与结局无关，如病人搬迁或移民，可以纳入删失。n但如果失访的原因与结局有关，如病情加重或疗效欠佳，转到其他医院就诊而失访，则不能归入删失。 删失与失访的区别删失与失访的区别51（2 2）失访与未失访者预后因素是否相似？）失访与未失访者预后因素是否相似？ Prognostic factors similar for patients Prognostic factors similar for patients lost- and not lost-to-follow-up? l发生阳性结局的病人失访越多，对研究真实性威胁越发生阳性结局的病人失访越多，对研究真实性威胁越大。大。l含不良预后因素多的患者失访，对预后结果影响较大含不良预后因素多的患者失访，对预后结果影响较大l比较失访和不失访者的人口学特征（年龄、性别）和比较失访和不失访者的人口学特征（年龄、性别）和临床特征。如果两类病人，各特征相近，可放心，不临床特征。如果两类病人，各特征相近，可放心，不会造成偏倚。会造成偏倚。52n研究终点也称为阳性结局研究终点也称为阳性结局n结局包括研究终点和删失结局包括研究终点和删失n研究终点必须有一个明确的定义或标准，不能模凌研究终点必须有一个明确的定义或标准，不能模凌两可，以免出现测量偏倚。两可，以免出现测量偏倚。4.4.是否采用客观的预后终点指标是否采用客观的预后终点指标(endpoint)?(endpoint)?53l 应该由不知情的其他医生判断，以避免2种偏倚。5.5.对结果判断是否应用了盲法？对结果判断是否应用了盲法？疑诊偏倚（疑诊偏倚（diagnostic-suspicious bias)diagnostic-suspicious bias)检查者竭力去寻找有关证据来证实假定因素对预后的影响。 期望偏倚(expectation bias)凭主观印象判定预后所产生的偏倚。l 如果阳性结局的判断受主观因素影响就必须采用盲法如果阳性结局的判断受主观因素影响就必须采用盲法546.6.是否校正过影响预后的其他因素？是否校正过影响预后的其他因素？对重要的预后因素进行了调整？对重要的预后因素进行了调整？如果确定了不同预后的亚组，被观察者在亚如果确定了不同预后的亚组，被观察者在亚组中有真实性吗？组中有真实性吗？目的目的 排除混杂因素排除混杂因素55如: 在非瓣膜性房颤病人中，左房扩大者较左房大小正常者有更高的卒中危险性吗？排除左房扩大的混杂因素排除左房扩大的混杂因素56调整方法调整方法1 1 分层分析分层分析: :分层因素为左房扩大分层因素为左房扩大 是是 否否脑脑 是是卒卒中中 否否a bc da+bc+da+c b+d N左房扩大左房扩大X2 检检 验验57 需要了解在一段时间内该研究结果发生的可能性有多少。预后研究的定量结果是在一段时间内发生的结果的事件数。疾病结局的概率估计疾病结局的概率估计缓解率（缓解率（remission rate)remission rate)复发率复发率(recurrence rate)(recurrence rate)致残率（致残率（disability rate)disability rate)2. 预后研究结果临床重要性预后研究结果临床重要性和统计学意义和统计学意义58生存率生存率(survival rate):(survival rate):常用三种描述方法常用三种描述方法某一特定时间点的生存百分数(Percentage)（如1年生存率、5年生存率）中位生存期（Median survival） 研究中50%的患者死亡所需随访的时间生存率曲线Survival curves在每一个时间点，研究样本中没有发生该结果的比例。59Figure 4.1 Prognosis shown as survival curves.A: Good prognosis (or too short a study, thus unhelpful ).B: Poor prognosis early, then slower increase in mortality, with median survival of 3 months.C: Good prognosis early, then worsening, with median survival of 9 months.D: Steady prognosis, with median survival of 7.5 months. B,C,D surviving to 1 year is the same, 20%60统计学意义统计学意义-95%-95%可信可信区间区间lRR值的95%可信区间须写在论文里，范围的估计往往比统计学意义更重要l早在1986年，BMJ就有文章强调可信区间的重要性（Gardner MJ, Altmen DG. Confidence intervals rather than P values: estimation rather than hypothesis testing. BMJ, 1986,292:746-750）l国际上重要期刊的论文均有注意标明95%可信区间。l国内医学期刊中仅少数临床研究对相关强度的运算结果给出了95%可信区间61小结小结62Thank you63 结束语结束语