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声明 担任顾问或咨询委员会成员： Almirall, AstraZeneca, Forest, GlaxoSmithKline, Merck, Novartis, Nycomed, Palatin 研究资助： 部分研究资助来自包括阿斯利康和默克制药有限公司 呼吸流行病学主席: 由阿斯利康和McMaster大学联合资助ICS/LABA联合治疗是否可以减少急性发作?布地奈德布地奈德 100 g bid布地奈德布地奈德 100 g bid + 福莫特罗福莫特罗 12 g bid布地奈德布地奈德 400 g bid布地奈德布地奈德 400 g bid +福莫特罗福莫特罗 12 g bid增加布地奈德剂量49% 严重急性发作严重急性发作37% 轻度急性发作轻度急性发作26% 严重急性发作严重急性发作40% 轻度急性发作轻度急性发作加福莫特罗 12 g bid63% 严重急性发作严重急性发作62% 轻度急性发作轻度急性发作加入福莫特罗12 g bid和增加布地奈德剂量布地奈德加福莫特罗对哮喘急性发作的作用Pauwels RA, et al. N Engl J Med 1997早期ICS/LABA联合治疗的干预是否可以减少急性发作?*可调节剂量可调节剂量 = 在症状加重时增加在症状加重时增加4-倍日常用量倍日常用量 p=0.0021 vs固定剂量固定剂量 风险比风险比= 0.43 RRR = 55%布地奈德/福莫特罗固定或可调节剂量：至少经历1次急性发作的患者比例Fitzgerald JM, et al. Can Respir J, 20034.0即刻ICS/LABA联合干预治疗比早期干预更好吗?急性发作的发生发展100806040200-15-10-50Day51015晨间PEF夜间PEF夜间症状日间症状夜间缓解药物使用日间缓解药物使用机会窗机会窗Tattersfield AE, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160;594-599时间固定剂量固定剂量(如：不调整剂量如：不调整剂量)急性发作口服激素_30% PEF急诊住院哮喘控制哮喘控制哮喘控制哮喘控制常规常规干预干预早期早期干预干预即刻即刻干预干预症状和体征单一吸入剂治疗单一吸入剂治疗可调节维持剂量可调节维持剂量症状症状单一吸入剂ICS/LABA治疗 - 症状加重时的即刻干预合适的治疗？Single maintenance and reliever therapy (SMART) of asthma: a critical appraisal Chapman KR, Barnes NC, Greening AP, Jones PW, Pedersen S. Thorax 2010;65:747-52 布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗策略治疗仅较单用布地奈德或持续低剂量使用布地奈德/福莫特罗在哮喘控制方面更有效 仅有17%使用单一吸入装置维持缓解治疗策略治疗的患者达到控制 使用缓解药物 0.9吸 /天 夜间憋醒12% 多于一半的研究天数中存在哮喘症状 5名患者中的1名每年存在一次严重急性发作 痰中和活检中嗜酸粒细胞数显著增加 “无证据提示单一吸入装置维持缓解治疗策略优于传统策略”对于Chapman等述评的回复Peters MJ, Jenkins CR; Reddel HK, Yan KY; Bowler S, Serisier D. Thorax 2011;66:86-88 用错误的事实、表述和结论进行误导 忽略对照药物的数据 选择性省略相关数据 没有讨论所有相关的Cochrane综述 嗜酸粒细胞增多计数在可控制的范围内 缺乏良好的控制数据反映了哮喘的严重程度 所谓标准或“最佳”的治疗并没有表现更好什么是证据?布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗是否比同等剂量布地奈德/福莫特罗加短效 -激动剂更有效 ?到首次严重急性发作时间随机后的天数随机后的天数无严重急性发作的患者无严重急性发作的患者 (%)布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + SABA4 x BUD + SABA1009080706050403020100040120160200240280320 36080风险风险 45% 47% 布地奈德/福莫特罗 + 布地奈德/福莫特罗vs. 布地奈德/福莫特罗 + SABAvs. 4 x BUD + SABAp-值值0.0010.001OByrne PM, et al. AJRCCM 2005;171:129-36布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗的优势与福莫特罗还是布地奈德抑或两者合用有关?随机化后天数随机化后天数严重急性发作的患者严重急性发作的患者(%)到首次严重急性发作时间 1200180240300360252015105060布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 降低瞬时风险降低瞬时风险: 27% vs 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 福莫特罗福莫特罗 45% vs 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 特布他林特布他林 P0.005P0.01P0.001特布他林福莫特罗 布地奈德/福莫特罗布地奈德布地奈德/福莫特罗维持福莫特罗维持 + 按需按需Rabe KF, et al. Lancet 2006; 368:744-53请注意：奥克斯在中国没有被批准作为哮喘缓解药物使用布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗是否比更高维持剂量布地奈德/福莫特罗加短效 -激动剂更有效 ?到首次严重急性发作时间151050400608010012014016020严重急性发作的患者严重急性发作的患者(%)随机后天数P0.05NSP0.01布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 降低瞬时风险降低瞬时风险: 33% vs 沙美特罗/氟替卡松 26% vs 2 倍剂量布地奈德/福莫特罗 沙美特罗/氟替卡松 布地奈德/福莫特罗 布地奈德/福莫特罗 + 布地奈德/福莫特罗Kuna et al, Int J Clin Pract 2007;61:725-36布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗是否比最大剂量氟替卡松/沙美特罗更有效?布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗在未控制哮喘中与高剂量沙美特罗/氟替卡松比较Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437-2446*200/6 g为设定剂量，相当于160/4.5 g 输出剂量布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗在未控制哮喘中与高剂量沙美特罗/氟替卡松比较Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437-2446*200/6 g为设定剂量，相当于160/4.5 g 输出剂量到首次和第二次严重急性发作时间布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松 + SABA随机后天数随机后天数急性发作的患者数急性发作的患者数(%)0306090120 150 180051015第一次急性发作 (主要研究终点)0306090120 150 18053214第二次急性发作到首次急性发作到首次急性发作, 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 vs 沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松 + SABA: 发作风险差异发作风险差异,：18 %， p=0.12Bousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437-46累积严重急性发作率急性发作次数急性发作次数/患者患者布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松 + SABA随机后天数随机后天数03060901201501800.00.10.20.3P 0.05布地奈德/福莫特罗 + 布地奈德/福莫特罗 vs. 沙美特罗/氟替卡松 + SABABousquet J, et al. Respir Med 2007;101:2437-46布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗是否比常规最佳治疗更有效?研究设计随机,开放,模拟现实情况，有效性研究 加拿大91 个中心，n=1538周筛选期筛选期2周周患者常规哮患者常规哮喘治疗喘治疗041326R布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 1 吸吸 160/4.5 g bid + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 “按需按需”常规最佳治疗常规最佳治疗(由研究者决定由研究者决定)Sears MR, et al. ERJ 2008;31:982-9严重哮喘急性发作的平均次数（所有类型）急性发作次数急性发作次数/人人 .15.10.50000306090120150180随机后天数随机后天数.10.050布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗常规最佳治疗常规最佳治疗事件频率CBP= 0.21 次/人/年B/F+B/F= 0.19次/人/年p = 0.63Sears MR, et al. ERJ 2008;31:982-9平均急诊和住院次数（次/人）事件数事件数/患者患者.15.10.0500.10.0500306090120150180.10.0500306090120150180随机后天数随机后天数布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗 + 布地奈德布地奈德/福莫特罗福莫特罗常规最佳治疗常规最佳治疗0 0 0 0306090120150180CBP: 0.078次/人/年B/F+B/F: 0.044次/人/年p = 0.07Sears MR, et al. ERJ 2008;31:982-9减少次数= 43%总体吸入激素剂量prn = 按需使用吸入激素剂量：吸入激素剂量：ug/天天 (倍氯米松等效剂量倍氯米松等效剂量)0100300500700最佳常规治疗最佳常规治疗布地奈德布地奈德/福莫特福莫特罗罗 维持加缓解维持加缓解1015 m mg/天天748 m mg/天天248 m mg prn500 m mg 常规常规减少减少26% ICS 量量p5 年） 频繁急性发作者显示肺功能下降幅度更大 平均每年每次急性发作导致FEV1 下降 30.2 mL. 假设 急性发作为炎症加剧期，导致更多的气道损伤哮喘总体控制: 当前控制与未来风险间的关系Bateman ED, Reddel HK, Eriksson G, et alJ Allergy Clin Immunol 2010;125:600-608 比较随着时间的延长，不同治疗策略下GINA定义下的哮喘控制的情况 布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗 高剂量吸入激素加SABA 相同剂量ICS/LABA加SABA 更高剂量ICS/LABA 加 SABA 入组患者为中重度未控制的哮喘患者（处于GINA3级和4级治疗） 随着时间的延长，各治疗组达到哮喘控制的患者比例哮喘总体控制: 当前控制与未来风险间的关系Bateman ED, Reddel HK, Eriksson G, et alJ Allergy Clin Immunol 2010;125:600-608哮喘总体控制: 当前控制与未来风险间的关系Bateman ED, Reddel HK, Eriksson G, et alJ Allergy Clin Immunol 2010;125:600-608哮喘总体控制: 当前控制与未来风险间的关系Bateman ED, Reddel HK, Eriksson G, et alJ Allergy Clin Immunol 2010;125:600-608小结有效性布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗比固定剂量ICS/LABA联合加短效治疗激动剂作为缓解治疗更有效延长到首次急性发作时间 减少急性发作次数 该效应来自于福莫特罗和布地奈德的共同作用 吸入和口服的激素量均更低Single maintenance and reliever therapy (SMART) of asthma: a critical appraisal Chapman KR, Barnes NC, Greening AP, Jones PW, Pedersen S. Thorax 2010;65:747-52 布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗策略仅较单用布地奈德或持续低剂量使用布地奈德/福莫特罗在哮喘控制方面更有效 仅有17%使用维持缓解治疗策略的患者达到控制 使用缓解药物 0.9吸 /天 夜间憋醒12% 多于一半的研究天数中存在哮喘症状 5名患者中的1名每年存在一次严重急性发作 痰中和活检中嗜酸粒细胞数显著增加 “无证据提示维持缓解治疗策略优于传统策略”总体控制优于任何对照组布地奈德单用，更低，相同或更高固定剂量布地奈德/福莫特罗；最大剂量沙美特罗/氟替卡松；与对照组相同的临床控制比对照组更少的急性发作嗜酸粒细胞仍在控制范围比常规治疗更少的急性发作使用单一布地奈德/福莫特罗吸入剂维持缓解治疗是有效的- 但是否安全?长效长效激动剂和哮喘不良事件的荟萃分析激动剂和哮喘不良事件的荟萃分析呼吸科-过敏药物监督委员会，药品安全和风险管理监督委员会和儿科监督委员会联合会议（2008年12月10-11日）所提供 的简要数据Mark Levenson, Ph.D.Quantitative Safety and Pharmacoepidemiology GroupDivision of Biostatistics 6Office of BiostatisticsOffice of Translational ScienceCenter for Drug Evaluation and ResearchUnited States Food and Drug AdministrationFDA对长效激动剂和哮喘相关不良事件的 荟萃分析 荟萃分析的结果是基于对LABAs治疗哮喘的所有随机平行临床观察中患者的数据分析得出 FDA为事后结果判定和数据结构的递交提供指导 FDA 也对数据分析包括总体回顾研究目的，研究终点的定义，研究人群，亚群选择和统计学方法的事先过程进行详细说明风险差异, 所有哮喘研究终点每1000名受试者附加比较:4.3.1 LABA 不伴ICS随机化vs. 无 LABA患者随机分配使用LABA而非ICS，与患者随机分配至无LABA治疗组相比较.需指出联合治疗产品舒利迭和信必可无法成为这种比较的一部分4.3.2 LABA 伴ICS的随机化 vs. 随机化 ICS患者随机接受LABA和ICS的治疗，与患者随机接受ICS和其他非LABA的治疗相比较。指定的ICS需在每个研究的两组治疗组中相同，包括剂量也要相同。 Levenson meta-analysis, p.12风险差异,哮喘部分结果，使用ICS,每1000例受试者FDA对长效激动剂和哮喘相关不良事件的 荟萃分析 44 例使用LABA的患者发生死亡和插管 22,286名参与研究的受试者中不强制使用ICS 者43 例发生死亡(0.19%) 7,862名参会研究的受试者中强制使用ICS者1例发生死亡 (0.01%) 单一装置的联合治疗无论沙美特罗/氟替卡松或布地奈德/福莫特罗均无相关死亡或插管发生布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗在哮喘临床观察中的安全性Sears MR, Radner F. Respir Med 2009;103:1960-1968安全性数据来自于6个大型，平行分组，双盲的哮喘治疗临床观察，比较 信必可维持缓解治疗 (n = 5584) 其他治疗(n = 8762) 时间 12 个月 (n=4) 和6个月(n=2)结果: 死亡 死亡(所有/任何原因) 发生于15名患者- 4例 (0.06%)发生于信必可 维持缓解治疗组, 11例 (0.11%) 发生于对照组 研究者均否认与研究药物无关 2 例哮喘死亡 (每组各1例) 4 例心脏相关死亡 (所有4例均来自于对照组) 信必可维持缓解治疗组与对照组相比无任何类型死亡风险的增加 全因死亡风险比为0.54 (95% CI 0.12-1.81) 非致死性严重不良事件(SAEs) - 哮喘 哮喘相关的SAEs在布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗组较其他治疗组减少51 (0.77%) vs. 136 (1.38%) 风险比= 0.55, 95% CI 0.390.77 非致死性严重不良事件(SAEs) - 总体 总SAEs的发生率布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗组与其他治疗组相似 292 (4.39%) vs. 455 (4.63%) 风险比0.95, 95% CI 0.811.10到首次哮喘相关严重不良事件时间p=0.002到首次非致死性哮喘相关SAE时间Kaplan-Meier 生存曲线显示到首次哮喘相关SAE出现时间较对照组延长。SAE的风险在特定时间点较对照组下降 (p=0.002). 预计风险比为0.60 (95% CI 0.44, 0.84) p=0.002 (Cox 回归模型)与对照组相比，哮喘相关 SAE 减少40%布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗在哮喘治疗中的安全性哮喘相关的非致死性严重不良事件与对照组相比减少了45%因不良事件导致的哮喘相关的治疗中断与对照组相比显著减少了55% 。总体死亡率，所有非致死性SAEs 和DAEs 在布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗组较对照组降低因2-激动剂或ICS引起的各级不良事件均无显著差异结论 疗效和安全性布地奈德/福莫特罗维持缓解治疗比固定剂量ICS/LABA加短效激动剂缓解治疗更有效延长到首次出现急性发作时间减少急性发作次数 有效性与福莫特罗和布地奈德两者均有关 吸入和口服激素量更低布地奈德/福莫特罗维持加缓解治疗是安全的症状缓解药物使用日常活动肺功能疾病不稳定/恶化急性发作肺功能丧失药物不良反应达到定义为减少定义为当前控制未来风险哮喘总体控制Thank you64 结束语结束语
