2022年遗传流行病学 .pdf

1 第十七章遗传流行病学遗传流行病学（ genetic epidemiology ）产生于 20 世纪 70 年代，是医学遗传学、流行病学与数理统计学相互结合而形成的一门边缘学科，是流行病学的分支之一。遗传学家阐明了正常性状的传递规律及一些遗传性疾病的遗传原理，但在对一些复杂的与遗传有关的疾病进行研究时遇到一定困难。这些疾病，如高血压、糖尿病、肿瘤、出生缺陷、精神分裂症等，常受多个基因控制，同时又受环境因素的影响， 是遗传因素与环境因素相互作用的结果。这些疾病不能用简单的孟德尔定律来分析， 因而也就自然地导致了医学遗传学与流行病学的结合，产生了这一学科分支。近30 年来，随着医学遗传学及流行病学方法的不断发展，特别是随着分子遗传学技术及数理统计学方法的不断更新，以及这些学科之间的相互渗透，遗传流行病学得到了很大的充实与发展。遗传流行病学已成为许多生物医学研究领域中的重要方法之一， 在研究、揭示遗传因素在人类疾病， 特别是常见病、多发病发生中所起的作用等诸方面发挥了很大的作用。人类基因组计划的完成，为遗传流行病学研究、 探讨人类遗传变异与疾病的关系提供了重要的信息与必要的工具。可以预料，未来一、二十年，遗传流行病学将会有更快的发展。第一节概述一、概念遗传流行病学是研究与遗传有关的疾病在人群中的分布、病因、以及制定预防和控制对策的学科。它着重研究疾病发生中遗传因素与环境因素所起的作用、作用的方式、后果和预防控制的方法。由此可见， 遗传流行病学是以与遗传有关的疾病为研究内容，以预防、控制这些疾病为目的。 遗传流行病学与传统流行病学的主要区别是，它首先考虑遗传因素及家庭相似性； 与医学遗传学的主要区别是以人群为着眼点；遗传流行病学区别于群体遗传学则在于， 后者的主要任务是研究群体中的基因频率和影响基因频率的因素，而前者关注的是疾病或健康状态。二、疾病病因中遗传与环境的相对意义了解一种疾病在多大程度上受遗传因素或环境因素的影响是非常重要的，因为它与控制这些疾病的对策与措施密切相关。但有时区分遗传因素与环境因素对名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 21 页 - - - - - - - - - 2 某一疾病发生的作用是很不容易的。例如苯丙酮尿症，在该病被发现后的20 余年里，人们一直认为它是一种纯粹的遗传病，为常染色体隐性遗传，后来才发现其可通过无苯丙氨酸的食物来控制。该病的预防可以通过控制环境因素（食物）来实现，使潜在的遗传缺陷不能得以表达。随着医学科学的发展， 人们对疾病病因的认识也在不断深入。 现在一般认为，除了少数疾病之外， 绝大多数疾病都是遗传因素与环境因素相互作用的结果。即便以往认为完全是由细菌、 病毒等病原微生物引起的传染性疾病的发生，仍然存在着个体间的差异，也与遗传因素有关，如白喉、脊髓灰质炎、艾滋病等。有关的研究表明， 白喉毒素敏感性基因定位在5 号染色体长臂， 脊髓灰质炎病毒敏感性基因在 19 号染色体长臂； 并非所有人均对 HIV 易感，宿主对 HIV 感染的抵抗力与宿主的遗传因素有关（如具有CCR5?32 纯合子基因型者不易感染HIV）等等。实际上，在不同疾病的发生中，遗传因素与环境因素所起作用的大小仅是程度不同而已。根据遗传因素与环境因素在疾病发生中的相对作用不同，可人为地将人类疾病分为以下几类：1. 由遗传因素决定的疾病主要系一些单基因遗传病及在生殖细胞或体细胞水平上反映出来的染色体数目及结构异常的一类疾病，如血友病A、白化病、色盲等。在这类疾病的发生中尚看不出特定环境因素所起的作用。2. 基本上由遗传因素决定的疾病此类疾病的发病与否基本上由遗传决定，如蚕豆病、半乳糖血症、苯丙酮尿症等，但需要一定的环境因素作诱因。例如，蚕豆病患者缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（ G6PD） ，需食用蚕豆或磺胺类药物等后方能诱发溶血性贫血。3. 多因子遗传病此类疾病的发生受多个基因的累加作用及环境因素作用的影响，但在不同疾病中， 各自的作用强度不同， 如某些先天畸形、 精神分裂症、肿瘤、高血压、冠心病、糖尿病等。这类疾病亦称多基因遗传病或多因子病（multifactorial disease ） ，多为常见病、多发病，对人类健康危害极大，是遗传流行病学研究的重点。4. 基本上由环境因素决定的疾病这类疾病发病与否基本上由环境因素所决定，无明显的遗传基础或遗传因素所起的作用很小，如中毒及一些由病原体感染所致的疾病等。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 21 页 - - - - - - - - - 3 三、研究内容所有与遗传有关的人类疾病，包括单基因遗传病、多基因遗传病（多因子遗传病） 、染色体病、线粒体遗传病等均属于遗传流行病学的研究内容。与这些疾病有关的群体水平的问题均属于遗传流行病学的研究范围，包括疾病在人群中的分布、发生、发展的原因，疾病发生中遗传因素与环境因素的相对或相互作用，疾病的控制对策与措施，此外也包括对相关研究方法学的研究、探讨等。随着社会、 经济的发展，人民医疗保健水平的提高，一些严重危害人类健康的烈性传染病逐渐被控制， 有的已被消灭。在危害人类健康或生命的各类疾病中，传染病的比重逐渐下降， 而一些遗传病及与遗传有关的慢性非传染性疾病对人类的危害则越来越突出。据统计， 单基因遗传病目前已近7,000 种，人类染色体数目异常或结构畸变病500 余种。多因子遗传病病种虽然较少，但多为常见病，发病率高。据估计，在我国约有 3%5% 的人受单基因遗传病所累； 约 15%20%的人受多因子遗传病所累；还有其他染色体病约100 种，近 1,000 万患者。此外，由于环境污染所致的公害， 导致基因突变增加， 还在产生一些新的与遗传有关的疾病，人群中遗传负荷有不断增加的趋势。因此，遗传流行病学的研究范畴会越来越大。无论是单基因遗传病， 还是多因子遗传病， 遗传流行病学的任务主要是解决以下问题： (1) 所研究疾病是否有家族聚集性。(2) 研究疾病家族聚集性产生的原因，如系共同的生活环境、遗传易感性或文化教养传递等。(3) 疾病在家系中的传递方式，如单基因遗传、多基因遗传，有无主基因效应，遗传因素与环境因素的交互作用等。 (4) 提出疾病的预防策略和措施。第二节研究方法一、资料来源与收集遗传流行病学是流行病学的分支之一，流行病学的各类研究方法均适用于遗传流行病学研究。不同之处在于，遗传流行病学涉及一个特殊群体，即有亲缘关系的人群， 它是研究在这个特殊人群中与疾病相关联的一系列问题，因而又有其本身特有的调查与分析方法，如家系调查、双生子分析、 遗传与环境的交互作用分析等。（一）资料来源名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 21 页 - - - - - - - - - 4 1. 家系调查即对先证者（ proband ）及其亲属进行调查。2. 一般群体调查如对一个地区、一个民族或一个种族进行调查。3. 特殊群体调查如对暴露于某种公害或有害环境的人群、双生子、同胞对等进行的调查。4. 常规记录资料包括临床诊断记录、疾病报告、死亡报告以及疾病监测、出生缺陷监测、环境监测等资料。（二）资料收集资料收集系结合流行病学及医学遗传学的方法进行，如访谈、临床检查、实验室分析等等。同传统流行病学一样，要有严格的标准，统一的方法，以避免各类偏倚。此外，还应注意以下两点：1. 关于频率指标除传统流行病学常用的指标外，还要用到遗传学特有的各种参数。 例如，关于疾病的分布， 传统流行病学通常注重以人口为基数的各种率，而遗传流行病学则重视以出生数为基数的频率等。2. 家系调查时要尽量取得调查对象的密切合作，特别是当涉及个人或家庭隐私时，应采取适当方法， 以获取准确的信息。 除要查明所研究的疾病或性状外，还要查明家庭成员及其有关情况，对死亡者应了解死亡原因、死亡年龄；此外，还应了解有无近亲婚配、寄养等情况。若涉及环境因素， 尚需查明与之有关的情况，如社会经济因素、孕期疾病、生育史等。二、分析方法（一）家族聚集性分析若某病的发生与遗传有关，则表现为家族（或种族）高发现象；反之，若无家族聚集现象，则可能与遗传无关。研究一种疾病的发生是否存在家族聚集现象，可以用现况研究、病例对照研究或队列研究设计。常用的分析方法有：1. 比较患者亲属与一般人群中所研究疾病的患病率或发病率，若前者高于后者，则提示该病有家族聚集性。2. 比较患者亲属与对照亲属中所研究疾病的患病率或发病率，若前者高于后者，则提示存在家族聚集性。3. 患者亲属中所研究疾病的患病率或发病率若随亲缘系数的降低而降低，如一级亲属 二级亲属 三级亲属，则表明该病存在家族聚集性。4. 某些数量性状，如血压水平等，若亲属对之间的相关性大于非亲属对，名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 21 页 - - - - - - - - - 5 则提示该性状存在家族聚集性。一种疾病存在家族聚集性现象， 除与遗传有关外， 也可能系由于家族 （家庭）成员暴露于共同的环境因素所致；也可能与教养传递有关， 即通过学习或模仿与发病有关的行为生活方式等， 由上代延续至下一代。 家族聚集性为分析某病与遗传有关的可能性提供重要信息，但不能区分这种聚集性是由遗传所致，还是由环境因素所致。对此，可通过以下方法进行进一步的分析。（二）双生子分析双生子分析是分析在疾病发生中遗传因素与环境因素作用大小的有效方法之一。 双生子包括同卵双生（monozygotic twin, MZ ） 和异卵 （双卵） 双生 （dizygotic twin, DZ ） 。同卵双生也称单卵双生，是由同一受精卵分裂而来，所带基因相同。异卵双生是由两个卵细胞接受不同精子受精发育而成，在遗传特点方面无异于两次妊娠。因此可以通过比较在相似或不同环境中成长起来的同卵双生子及异卵双生子某一疾病或性状发生的一致性，来判断遗传与环境因素的作用。因为在不同环境下成长的同卵双生子， 某种性状或疾病的不一致可认为是环境因素对相同基因的影响；而异卵双生子性状的差别可认为是由遗传与环境因素二者作用所致。双生子中某疾病（或性状）的一致性称为同病率。DCC同病率式（17-1）式中 C 指共同罹患所研究疾病或表现所研究性状的双生子对子数；D 指双方表现不一致的双生子对子数。表17-1 显示了几种疾病 MZ 与 DZ 的同病率。表 17-1 几种疾病 MZ 与 DZ 的同病率疾病同病率 (%) MZ DZ 地方性甲状腺肿71 70 先天性（肥大性）幽门狭窄67 8 十二指肠溃疡50 4 糖尿病65 18 精神分裂症69 10 （沈福民等2001）名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 5 页，共 21 页 - - - - - - - - - 6 （三）养子和半同胞分析某些夫妇因婚后不育而领养子女，其后自己又生育了子女， 如此养子和亲子共同生活在一起，生活环境相同而遗传基础各异。通过比较、分析养子与其同胞及生身父母某疾病或性状的相似性和与其寄养同胞或养父母的相似性，可以研究在某种疾病或性状的发生中，遗传因素与环境因素相对作用的大小。Denny 和Heston（1968）观察了女精神分裂症患者产后3 天送出寄养的子女47 人，同时寻找条件近似，由正常的生身母亲送出的寄养子女50 名作对照，观察结果如表17-2 ，由此可见精神分裂症等疾患与遗传因素的关系。表 17-2 精神分裂症母亲寄养子女与对照组精神疾患发病情况精神分裂症母亲组正常母亲组子女人数47 50 子女平均年龄（岁）35.8 36.3 精神分裂症5 0 智能发育不全（智商 二级亲属 三级亲属 一般群体，但各级亲属间的下降幅度各不相同。仍以唇裂为例，某研究示，一、二、三级亲属发病率分别为4%、0.9% 、0.4%，一、二级亲属之间下降3.1%，二、三级亲属之间仅下降0.5%。(3) 再发风险受病情的影响，病情重者，再发风险率高。例如单纯唇裂的再发危险率为 2.46% ，单侧唇裂加腭裂为4.21% ，双侧唇裂加腭裂者则达5.74% 。原因可能与病情重者携带致病基因数量多有关。(4) 在一个家庭中，罹患成员越多，再发风险越高。例如一对外表健康的夫妇，生育一例无脑畸形儿后，再生育无脑畸形儿的机率是4.1% ；若已生育 2 例无脑畸形儿，则再生育此种患儿的机率增至10%。原因同样也可能与生育患儿越多，父母携带致病基因也越多有关。(5) 再发风险与疾病在人群中的性别比率有关。若某种疾病在群体中有明显的性别差异， 则如果指示病例的性别为发病率高的性别，其子女再发危险率反而低；反之，如果指示病例的性别为发病率低的性别，其子女再发风险反而高。例如，先天性幽门狭窄的发病率是男性高于女性，男女之比为5 : 1。有调查资料显示，男性患者儿子、女儿发病率分别为6.8%、1.2%；女性患者儿子、女儿发病率则分别为 20.0% 、 11.0%。 出现此种现象的原因可能是男女的发病阈值不同，发病率低的性别必须携带较多的致病基因方能达到发病阈值，因而子女再发风险增高。多因子遗传病虽有以上规律， 但许多疾病病因复杂， 各种疾病的遗传度不同，发病阈值也各有差异， 因此再发风险的估计比较复杂，常需根据具体疾病的有关数据进行分析、推算。三、监测遗传性疾病监测内容包括对人群环境、遗传素质以及疾病的监测。 通过监测可及时掌握遗传性疾病或某些遗传素质在人群中的分布及变异情况，及其受遗传因素和环境因素的影响及影响的程度，从而采取有效的防护对策与措施，降低遗传性疾病的发病率，减少此类疾病对人类的危害。人类的生活、 健康与遗传基础都受着环境因素直接或间接的影响。随着工业化的进程，一些地区大量的废水、 废气、废渣等正在造成越来越严重的环境污染，其中的有害物质不仅可直接引起一些严重的疾病，如砷、 汞中毒及其他职业病等，且可致突变、致癌变、致畸变，造成遗传毒性，导致人类的遗传损伤。此外在现名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 19 页，共 21 页 - - - - - - - - - 20 代社会里，人们接触各种电离辐射的趋势在不断增加，以及农药污染、一些化学品、药品的不正确使用等等，也均可能会引起人类遗传物质的变化。人类群体遗传素质的监测主要包括遗传性突变、生殖细胞突变和体细胞突变，监测的主要指标是突变率， 同时研究诱变物质对发病率和死亡率的影响。突变率的监测有两种含义， 一是对暴露于有害环境中高危人群的监测，二是对一般群体背景突变率的监测。据WHO 报道，约有 90%的癌症与环境污染有直接关系。有学者对活产新生儿的研究分析发现，在有遗传物质异常者中， 由于有害环境因素诱发产生的突变约60%，可见应大力加强环境监测，从而采取有效措施，优化人类赖依生存的环境。 对遗传性疾病的监测在我国许多地区已作了卓有成效的工作，对此类疾病的预防与控制发挥了积极的作用。（赵仲堂）名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 20 页，共 21 页 - - - - - - - - - 21 图 17-1 一般人群和患者亲属易患性分布图（保留 5 版教材图： page 324 图 17-1）G：一般人群易患性均值；R：患者亲属易患性均值； T：阈值； Xg：一般人群易患性均值至阈值的正态离差； Xra：患者亲属易患性均值至阈值的正态离差；A：患者易患性平均值； ag： 一般人群易患性均值与患者易患性均值的正态离差；qg：一般人群患病率； qra：患者亲属患病率。名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 21 页，共 21 页 - - - - - - - - -