湿法混合制粒的特点制造要求.docx

精品文档，仅供学习与交流，如有侵权请联系网站删除湿法混合制粒的特点与高速混合制粒机的制造要求摘  要：从制粒概念入手，阐述了湿法制粒工艺的特点，同时从工艺和GMP角度出发，叙述了高速混合制粒机的制造要求和和使用影响因素。 关键词：湿法制粒、高速混合制粒机、固体制剂       在固体制剂片剂生产中，混合与制粒是决定压片或胶囊质量好坏的关键，从某种意义上说，制粒是其关键的基础。然而，制粒的目的是解决药物和辅料混合时组分分离和粒径差异问题，从而提高主药含量均匀度，也是解决药物粉末混合后粘集和流动性差的问题，制粒后颗粒提高了物料的流动性。同时，制粒的粘合剂在颗粒的分散均匀，改善了压片生产的可压性和胶囊生产的可填性。本文从制粒概念入手，阐述了湿法制粒工艺的特点，同时从工艺和GMP角度出发，叙述了高速混合制粒机的制造要求和使用影响因素。       1.制粒的概述与湿法制粒的特点       1.1制粒的常见方法与各自特点       制粒常有湿法制粒、一步法制粒和干法制粒。制粒是由原辅料的粉体与粘合剂混合成软材、颗粒干燥等过程。然而，制软材传统上沿用以槽式混合机制成软材再经摇摆式颗粒机制湿颗粒，然而用干燥箱烘干成干颗粒，此方法产量低、强度大、污染严重、生产周期长、设备占地面积大。近期，已逐渐被高速湿法制粒与沸腾干燥制粒的连续生产操作法或一步制粒法所取代。       1.1.1槽式混合+摇摆制粒       传统的槽式混合+摇摆制粒的工艺特点是各自工序相对独立、成本低，缺点是生产效率低、劳动强度大、槽内死区多、易交叉污染、“散尘”污染高、成形效果差、流动性不好及压片片重差异大。       1.1.2湿法制粒       当今湿法制粒装备已发展到高速湿法制粒，而其中高速混合制粒机是近年来发展的比较快、应用得最多的制粒设备，亦是最经济的。其把混合与制粒工艺合在一起，并在全封闭的容器内进行。其特点是既节约了时间又满足了GMP要求，混合效果好、生产效率高、颗粒与球度佳、流动性好、易清洗无污染、含量稳定和能耗低等。其是一种制粒量多、速度快、颗粒好、能耗省的设备，深受用户的欢迎。在目前几种固体制剂工艺已占全部固体制剂制粒设备中的70%。但是，其对制粒的物料有一定的要求。       1.1.3一步法制粒       一步法制粒（也称流化床制粒）集混合、制粒、干燥于一体，制粒成品颗粒较松，粒度4080目左右。其特点是生产效率高、劳动强度低、受外界污染低和成品颗粒整齐，缺点是电耗较高，控制参数因品种而异。       1.1.4干式制粒       干式制粒是通过对粉末混合物加压制成大片后再经粉碎整粒制成所需粒度的颗粒，适用于湿热敏性药物。干式制粒设备特点是所需设备少、占地面积小、省时省工，同时由于制粒中不使用粘合剂，制成片剂容易崩解。缺点是压片时“逸尘”严重、易造成交叉污染，压制颗粒的溶出速率较慢，故不适用于水溶性药物。       1.2湿法制粒设备的原理与应用       在湿法制粒的设备中，现以卧式高速混合制粒机为主。卧式高速混合制粒机其制粒的原理是混合及制粒两道工序在同一容器中完成，采用下旋式搅拌，搅拌浆安装在锅底，并与锅底形成间隙。搅拌叶面能确保物料碰撞分散成半流动的翻滚状态，并达到充分的混合。随着粘合剂的注入，使粉料逐渐湿润，物料形状发生变化。而位于锅壁水平轴的切碎刀与搅拌浆的旋转运动产生涡流，使物料被充分混合、翻动及碰撞，此时处于物料翻动必经区域的切碎刀可将团状物料充分打碎成颗粒。同时，物料在三维运动中颗粒之间的挤压、碰撞、磨擦、剪切和捏合，使颗粒磨擦更均匀、细致，最终形成稳定球状颗粒从而形成潮湿均匀的软材。其中，制粒颗粒目数大小由物料的特性、制料刀的转速和制粒时间等因素制约。       湿法制粒在固体制剂中常适用于需要添加粘合剂（如酒精、糊精等）进行混合才能成粒的药品。其同时适用于压片时需加入粘合剂可增强粉末的可压缩性和粘着性；胶囊充填或压片需流动性时，通常流动性与高剂量等物料可用此法；对低剂量药物分布均匀、色彩良好，也可用此法解决；固体制剂中也可用此法使用适当的溶媒和粘合剂增加药物溶出速率。       此外，卧式高速混合制粒机每批操作时间约10min不到，可生产80200kg，工效比传统工艺提高4-5倍。其次，较传统工艺减少25%粘合剂，干燥时间缩短。而成粒近似球形，流动性好。同时，其出口可与沸腾干燥相接，而粉料可用提升机或真空上料机加到湿法制粒机内。       1.3湿法制粒的常见方法与卧式高效湿法制粒方法的比较       湿法制粒的设备有卧式和立式二种，一般来说，卧式湿法制粒机比立式优越，以下就卧式和立式湿法制粒设备作一比较就能看出此点：       项目 某卧式制粒机  某立式制粒机       能耗  能耗低  能耗大（约一倍）       重量 外观 设备紧凑、重量轻  结构高大、设备笨重（约3倍）       结构  结构简单、便于维修  搅拌筒沿床身导轨升降、结构复杂、维修复杂       操作  开盖方便、可通过观察孔观察制粒现况，可密闭操作，无油污和粉尘现象 锅沿导轨升降、搅拌位置受物料装置限制，有粉尘现象（瞬间），密封处易造成油污       联动  9 与沸腾干燥机能联动集成  难与其它干燥设备能联动集成       2.高速混合制粒机的制造要点       对照GMP规范和固体制剂相应工艺要求，对高速混合制粒机（卧式）的制造应达到以下要求。       2.1高速混合制粒机应具备的功能要求       1)搅拌桨对物料干混，加粘合剂后湿混。能根据物料和粘合剂的特性使搅拌桨的旋转速度确保运动产生涡流，物料充分混合。同时，制粒刀处交汇区域对翻腾的物料团充分打碎成颗粒。       2)搅拌桨与制粒刀的旋转速度能使物料产生三维运动，颗粒产生碰撞、磨擦、剪切，使其磨擦均匀、细致，最后形定稳定球状颗粒。混合的时间、搅拌桨与制粒刀的速度、干燥后制粒质量和均匀性等满足固体制剂生产工艺要求。       3)混合制粒过程应在封闭状态下，混合制粒全过程（含加料、混合、切割制粒和卸料等）均应在10万级或30万级洁净度下工作，并保证无异物落下。       4)机器能与沸腾干燥或提升加料或真空上料机设备联线配套。       2.2高速混合制粒机总体结构和制造要求       1)与物料直接接触部分采用奥氏体不锈钢，而采用非金属时应无毒、不与药品发生化学变化、不腐蚀不吸收药品的材质。       2)制粒筒体为上部圆锥的筒体，筒体底部应整板旋压而成，筒体底部应设有冷却夹套，确保筒体搅拌时不发热。筒体各处表面过渡处应圆弧过渡，易清洁，无清洗的死区。同时， 制粒筒体均采用氩弧焊焊接而成，内外部均需抛光处理，特别其内部表面抛光表面粗糙度 Ra0.8m，确保物料不会粘于壁面。       3)制粒筒体的进料口采用快开式结构，其法兰与桶体焊接应确保无死区，筒盖拆卸开启方便，进料口与筒盖密封垫应卫生级硅橡胶，密封垫调换方便，目进料口与筒盖结构应有相应气密性。另外，制粒筒体的出料口采用电控排料阀，阀板密封垫应卫生级硅橡胶，排料整个通道表面光滑，易清洁，无清洗的死角。       4)搅拌桨采用下旋式搅拌，其焊接采用氩弧焊，并均需抛光处理，搅拌叶轮与轴套连接处在强度应增加，以克服瞬间扭矩。另外，锅底与搅拌桨底距离要小（1mm），以解决锅底积料间题。同时，切碎刀采用侧置式，刀片调换方便，整个切碎刀组件无清洗死区。其中，搅拌驱动轴与筒体密封最好用气密封，能气封水冲转换。而搅拌驱动轴与筒体的密封以及制粒刀轴与筒体的密封应相应可靠密封，以防止粉层进入，避免交叉污染。       5)气、水管路用奥氏体不锈钢抛光管，采用氩弧焊或快开式连接。安装必要时，气、水管路应设终端过滤器。同时，内部清洗方便，气、水管可接在轴处分流环上，当水气转换后，水压能喷射到筒体的各个位置，确保无清洗的盲区，且排水口应设在最低位。       6)凡外露的零件表面不能使用润滑剂，传动内部需润滑的润滑点不能对外露结构构成任何污染。       7)要有机械过载保护装置。此外，压缩空气管路应设置减压或安全装置。       2.3高速混合制粒机的电气和控制要求       1)搅拌桨与切碎刀速度至少能双速电机变速，搅拌桨速度范围为30-500rpm、切碎刀速度范围为300-3000rpm，最好能变频调速，并能设定显示。       2)对双速简易式控制，控制上带起动、急仃、停止开关和故障显示，并有电流显示和二档电机变速显示。       3)当放料阀或排水口关闭时，搅拌浆与切碎刀的电机才能运转，反之亦然。此外，只有当放料阀关闭时，才能进入清洗工序。       4)电器控制应有自我保护功能，防止因误操作而可能给设备带来的损坏。其中包括主电机故障保护及紧急停止保护。       5)对高档配置的话，应PL+触摸式彩色液晶面板控制。界面设计分为手动试运行操作界面和正常运转操作界面，并有良好人机对话界面。界面能动态反映主要工序（加料、混合、切割制粒、卸料和CIP）的情况。能有工艺菜单的选择及参数（搅拌浆与制粒刀速度、混合与制粒时间和CIP时间等）的设定，能显示设定参数、实际工作参数以及故障原因等，同时有记忆功能。       2.4高速混合制粒机的基本技术和验证要求       1)运转噪音75dB(A)；       2)搅拌桨与制粒刀的速度符合相应固体制剂的工艺要求；       3)混合制粒速度，符合产量要求；       4)混合制粒时间符合相应固体制剂的工艺要求（一般10-15min/批）；       5)搅拌桨与切碎刀的速度符合相应固体制剂的工艺要求；       6)成品率99%；       7)制粒成品粒度范围在0.17mm-0.83mm（20目-80目）（或按工艺要求）；       8)干燥后制粒质量应颗粒球形、粒度均匀及流动性好。       3.高速混合制粒机制粒成品影响因素的简述       一般来讲，湿法混合制粒制成的颗粒，形状不规则，粒度分布均匀，结构较其他传统制粒工艺完善，但其制粒成品又涉及到许多因素的影响，现将其影响作一简述。       3.1搅拌桨与切割刀转速的影响       可以说颗粒粒径的大小与分布与搅拌桨与切割刀转速直接相关，当切割刀转速慢时，颗粒粒径变大，而转速快则颗粒粒径变小；当搅拌桨转速慢时，颗粒粒径小，而转速逐快则颗粒粒径大，两者所起的作用相反。       3.2混合、制粒程序及时间的影响       由于在高速混合制粒机运行中，搅拌桨的转动使锅内物料向空间翻滚，从而使锅底物料沿锅壁旋转抛起，此动作接二连三软地把软材推向快速切割刀，并被切割成大小不同的颗粒，随着颗粒间相互翻滚一段时间被磨圆逐渐呈球形。从中可知，搅拌桨与切割刀的速度及时间对制粒的粒度影响。         3.3物料与浓度的影响       在湿法混合制粒生产中，常用酒精制粒或糊精粘合剂制粒，而此二者粘是由一定差异的。常见用酒精制粒，其所制的颗粒为小而细，易烘干，这由于酒精不带粘度，而且它有松散作用，对粘度高的中药制粒用此法较为理想。而用糊精制粒的话，其所制的颗粒为大而粗，烘干慢，这由于糊精有粘性，有聚合作用，对没有粘度的西药用此法较为理想。       此外，无论是用浓浸膏经稀释后作为物料，还是采用糊精或其他粘合剂的物料，在生产较小颗粒时，物料的浆料浓度可稀一点，需较大颗粒时，则物料的浆料浓度则可稍浓一点。       4.结束语       以制粒概念和湿法制粒工艺的特点为基础，从相应工艺和GMP角度出发，叙述了高速混合制粒机的制造要求和使用影响因素注意，目的是把国产的高速混合制粒机能运用得更好以及制造得完美。而江苏一步干燥设备有限公司是专业生产混合、制粒、干燥等设备厂家，虽然以干燥类设备为主，但是混合、制粒及干燥是相互相存的，特别是混合制粒是固体制剂生产之基础。本公司生产的GHL系列高速混合制粒机是高质普及型产品，特别适用中小型和普及型药厂的生产，该产品已在以山东鲁抗集团、山东鲁南药业有限公司、山东新华制药股份有限公司、吉林通化东宝药业、石家庄科迪药业、北京巨能公司及新西兰BOMAC公司等单位使用，本公司也能按需定制，愿我们的产品为中国固体制剂生产作出更大贡献。       查国才，江苏一步干燥设备有限公司，213116       参考文献：       郭灏/郭维图，固体制剂制药装备的现状和展望，中国制药装备杂志，No1，2003       田耀华，制药装备符合GMP要求的设计和选型要点（二），中国制药装备行业协会，2003产品概述 GHL系列高效湿法混合制粒机采用卧式圆筒构造，结构合理。流态化造粒，成粒近似球形，流动性好。每批次干混2分钟，造粒1-4分钟，功效比传统工艺提高4-5倍。较传统工艺减少粘合剂，干燥时间缩短。整个操作具有严格的安全保护措施。 工作原理 GHL系列高效湿法混合制粒机将粉体物料与粘合剂在圆筒形或锥形容器中，由底部混合桨充分混合成湿润软材，然后由侧置的高速粉碎桨切割成均匀的湿颗粒。 GHL系列高效湿法混合制粒机工作时将几种配方的物料一次性加入工作容器，经搅拌混合后注入粘合剂 ，或一种配方的物料与粘合剂一次性加入工作容器，由搅拌桨混合制成软材后，切割绞刀将软材绞碎成粒。 GHL系列高效湿法混合制粒机中带动绞刀的均为双速电机，因而控制粘合剂的溶度、绞刀转速、绞碎时间便可获得不同粒度的颗粒，保证生产药品在批与批之间，其粒度分布、密度、流动性等方面质量达到较高的重复水平，GHL系列高效湿法混合制粒机按同一程序自动生产，确保产品的制粒质量。 设备特点 1、GHL系列高效湿法混合制粒机整机由主机、减速器、出料机构、混合刀片、控制柜、切碎刀片和平衡支撑部分组成。结构合理，操作方便，无死角、易清洗； 2、GHL系列高效湿法混合制粒机采用卧式圆桶构造，设计先进。 3、充气密封驱动轴，清洗时可切换成水。 4、流态化造粒，制成的颗粒真球度高、流动性好，使压制的片剂有更好的光洁度，崩解度和释放度。 5、在同一封闭容器内完成干混-湿混-制粒，使之缩减工艺，节省时间。符合GMP规范。 6、具有安全保护措施，磁铁联锁开关。防止物料锅盖在电机运转时被打开。 7、GHL系列高效湿法混合制粒机具有时间延时电路，当最后一个电机关闭10-15秒后物料锅盖可以开启，并有信号灯指示。当主开关关闭时，物料锅盖被锁住。 8、出料机构上有行程开关。当料口门的旋钮松开时，电机断电，不能启动。 9、GHL系列高效湿法混合制粒机出料活塞的气缸进退灵活且可以调节，使运行速度适中。 应用范围 GHL系列高效湿法混合制粒机适用于制药、食品、化工、轻工等行业中对粉状物料注入粘结剂进行混合制粒，也适用于干粉混合。固体制剂生产及产品质量对制药设备的要求固体制剂生产及产品质量对制药设备的要求一、 美国制药行业对验证工作的GMP要求 原则： 在产品制造、包装、检验及分发过程中的关键工艺过程，相关的厂房、空调、设备、 分析方法等需要验证。 所有对相关厂房、设备的确认应该考虑到满足和符合产品验证的要求。 设备： 在生产、包装过程中使用的设备应该进行确认（Qualification）。 公用工程/空调系统进行确认。 通常固体口服制剂需要验证/确认的设备（但不限定如下）： 制粒机 过筛机 混粉机 压片机 包衣机清洁设备 提升机 地磅 包装设备 空调系统 压缩空气系统 水系统 二、 设备确认/验证的要求 1、 制药企业在工厂的设计阶段，必须考虑到GMP的各种原则和具体的要求，包括验证的要求。 2、 因为制药设备是药品生产企业的专用设备，GMP对设备有专门的要求。对设备供应商选择的主要原则： 供应商在此以前提供此类设备的经验能否保证在安装、培训和试车给予全面的支持。 供应商的信誉。 供应商提供的技术培训水平。 能否在供应商所在地进行设备性能测试。 同类设备不同厂家的比较。 是否了解GMP。 成本、交货期等等。 3、 设备的确认/验证通常是由供应商、安装单位、本工厂有关人员共同参与下，按照的设定的方案进行确认工作。 确认/验证方案准备（文件工作）。 IQ安装确认：机器设备的安装符合GMP要求、安全要求及供货单位的有关要求，相 应的技术说明书及维修手册齐全并已存档。 OQ运行确认：设备运行达到规定的技术指标，相应的管理程序要建立。 PQHVAC（加热通风空调系统），Compressed Air System（压缩空气系统），Water System（水系统） Process Validation所有相关制造过程的设备，通过工艺验证结果以证实设备技术指标 的实际性、可行性。 4、 以压片机为例： IQ目标：安装确认的目的是确保压片机的安装符合供应商及使用单位的各项要求。（设 备鉴定，制造商的规格，采购标准，安装定位要求） OQ目标：运行确认的目的是证明压片机的各项功能符合技术指标及使用的要求，操作及 控制系统将按照已建立技术指标及标准进行评价。 有关文件准备SOP，维修手册等 设备维修、保养、校正 运行测试要求： a、安全系统测试 根据各设备的特点制定安全测试要求 b、传动装置测试 正常条件下、测试低速、中速、高速 c、断电 断电510秒，再启动，观察记录压片控制系统 d、压力控制装置 确认自动调节填料深度、剔片、压片机短时间超出规定范围的能力 e、空白片试运行 设定低速、中速、高速，取样检测片重差异、硬度、厚度。 5、 以混粉机为例： 安装确认：按照所批准的方案进行确认 设备的鉴定资料 安装的要求 制造商的技术规格 用户的订货要求 确认设备的主要部件 公用工程的要求 通过安装确认，须草拟SOP 运行确认 运行确认的方案 设备的必须资料维修校正手册等 制定的标准操作规程 运行测试 a、 安全系统测试根据各设备的情况制定安全测试要求 b、 控制板功能测试操作混粉机的正常运行、缓慢、停止等 c、 传动系统测试记录空载运行速度、重复正常装载时的运行情况，制定可接收标准 d、 加料系统测试按照文件要求逐条确认是否符合设计指标 e、 空白物料试运行以空白物料的运行评价设备 三、 生产工艺过程验证流程图 制订验证方案 1、 由本厂某部门起草，质保及有关部门会签，厂长批准。 2、 验证方案包括以下内容： 21. 目标 22. 范围 23. 参考资料 24. 相关设备及过程参数、检验方法 25. 生产工艺过程 26. 稳定性试验 制订验证方案应考虑以下主要因素： 原辅料晶型/粒度/工艺路线对产品质量和工艺稳定性的影响。 设备型号/性能对质量和工艺稳定性的影响。 生产工艺条件的设定应考虑有效性和重复性。 以片剂生产过程的验证为例： .目标 .范围 SQRT(n+1) .设备 .详细生产过程描述 .验证程序 1 制粒 取样：5个点 检验：水份，粒径分布 可接收的指标，根据工艺要求而定。 2 混粉（验证混粉时间的合理性） 取样时：5个点 （或 取样） 检查项目：水份、含量均匀度、粒径分布或颜色均匀度等。 可接收标准：视具体要求而定。 （如果设计混合条件，可考虑不同混合时间取样） 3 压片（设定压片所需的条件） 取样：方法1）设定从每15分钟取样直至300分钟 方法2）开始，1/4，2/4，3/4，终点 检查项目：外观、片重差异、硬度、厚度、崩解度、脆碎度、含量可接收指标：按具体工艺及质量标准而定。 4 包衣（设定包衣条件） 取样：根据工艺而定。 检查项目：外观AQL 崩解、干燥失重、硬度 片重差异可接收指标：内定 5 成品分析 按照质量标准要求。验证报告、结论 验证报告、结论 概述 验证评价 可接收标准 数据统计（按照验证方案对所有数据进行相关统计，能否达到可接收指标） AQL检查 成品分析报告 结论 RSD计算： （片重差异，含量均匀性需计算RSD，相对标准偏差） 再验证程序 当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料，主要生产设备等发生改变时以及生产一定周期后，重新再验证。 主要原料供应商的改变。 验证方案 验证报告 回顾性验证（Retrospective Validation） 收集足够的资料和数据对生产过程和生产质量进行回顾性总结： 1 至少评价20个批号。 2 统计分析所有的组份和数据。 3 比较主要步骤的差异性。 4 稳定性状况。 5 计算控制限度并作图 6 小结。注：本资料来源于网络，只用于技术交流【精品文档】第 8 页