类风湿性关节炎.docx

类风湿性关节炎一、抗肿瘤坏死因子(TNF)infliximab(cA2)疗法：1.药理作用cA2是由鼠抗人TNF单克隆抗体(mAb)的不同部位连接至人IgG1分子而构成的嵌合抗TNFmAb。它有两个基本的作用机制：与可溶性TNF络合而使其失去生物活性并下调下游炎症事件。与跨膜的TNF结合，导致经Fc介导的机制而使产生TNF的细胞毁坏，进而减少炎症细胞群。通过此二途径，均能阻滞TNF对其他促炎细胞因子如IL1、IL6、IL8和GMCSF的上调作用。另一机制是通过滑膜和细胞内的吸附分子的下调而减少炎症细胞流入关节。2.临床疗效在美国，cA2用于RA正待批准。在初次cA2用于治疗RA的安慰剂对照试验中，静脉输注(IV)一次cA210mg/kg较1mg/kg的疗效高(79对44)，疗效维持的中位期分别为8和3周。安慰剂组12有效。对复发者再给cA210mg/kg，最多达4次，所有病例均获得有效控制，但50的患者有效期缩短。这被以为是人抗嵌合抗体(HACA)构成所致。另一初次安慰剂对照、双盲、长期研究中，纳入正在用小剂量甲氨蝶呤(MTX)治疗仍在活动期的RA患者，试验组不用或继续用MTX7.5mg/周，在第1天、2、6、10和14周时，分别接受cA21、3或10mg/kgIV，对照组接受安慰剂输注加MTX7.5mg/周，随访至第26周。结果呈剂量依靠性显著好转，10mg/kg组中60显著好转，很多患者疗效持续至26周，对照组15达20Paulus有效标准(根据症状，主客观判定)。研究者以为cA2与MTX的协同作用是由于MTX减少了HACA的产生。3.不良反响过敏反响如发热、寒颤、头痛、恶心、血管迷走神经反响和荨麻疹。21发生感染，3严重感染包括肺炎、皮肤感染和胆囊炎；安慰剂组分别为11和2，但需指出，用药前感染率就高。8患者产生抗双链DNA抗体，仅1例发生系统性狼疮症状。HACA的产生是长期治疗的限制因素，调整剂量或伍用MTX可能减少cA2的免疫原性。4.适应证难治性RA患者。用法：IV，间隔最长8周。二、人TNF受体p75Fc蛋白(etanercept,ET)1.药理作用TNF与其同源分子TNF相等地与TNF细胞外表受体结合而介导它们的生理和病理作用。有两个独特的TNF受体即p55和p75，此二型膜结合受体通过每个分子的细胞外配体结合(ligand_binding)部分的蛋白酶剪切而被转化为相应的可溶性TNF受体(sTNFR)。sTNFR可抵销TNF活性。健康人血循环中的sTNFR水平为12ng/ml，而RA患者滑膜液内的sTNFR可能要比之高45倍，可中和过量的TNF。ET是由2个p75受体的细胞外部分与人IgG1的Fc段融合而成，可结合2个TNF分子，且由于Fc而增加了循环半衰期，故被用以结合炎症部位过量的TNF。使TNF不能与炎症靶细胞的外表受体结合而失活。2.临床疗效在一项期双盲、安慰剂对照的研究中，纳入180例RA患者，用ET0.25、2或16mg/m2皮下注射，每周2次，共3个月，用50美国风湿病学学会(ACR)有效率标准衡量，病的活动度显著下降，尤其在57用最大剂量的患者。近期在对MTX疗效差的RA患者进行的期试验中，组联合用ET和MTX，组单用MTX，共6个月，用50ACR有效率标准评估，组有效率为39，组为3。组临床好转快，疲惫等症状在12天内缓解，12周内有客观进步。3.不良反响患者耐受良好。最常见的不良反响为注射部位红斑或红斑加不适，不需治疗，仅1例因而退出研究；还有轻度上呼吸道感染的咳嗽、鼻炎、鼻窦炎和咽炎。治疗组和安慰剂组中有5产生抗双链DNA抗体，但无狼疮的临床征象。1例产生抗ET抗体。对有隐匿的慢性感染如结核或丙型肝炎患者，所有TNF抑制剂均应慎用。4.适应证目前用于其他二线药无效的患者，用法：25mg皮下注射，2次/周。三、来氟米特(leflunomide,LF)1.药理作用LF为异恶唑衍生物，为一新的抗嘧啶抗风湿病情改善药(DMARD)，已被证实有免疫调节性能。重点作用于本身反响性淋巴细胞，它很快被代谢为活性型A771726而抑制二氢乳清酸脱氢酶使核苷酸水平下降。淋巴细胞的活化需核苷酸库扩大816倍，故核苷酸的减少导致选择性本身反响性细胞的抑制。