重庆大学药理学-第三章-药物效应动力学ppt课件.pptx

2第三章 药物效应动力学Chapter 2 Pharmacodynamics研究药物对机体的作用及作用机制药理学PHARMACOLOGY重庆大学生物工程学院2013. 03. 133Drug action(药物作用): action of drug on cells（初始作用），是分子反应机制: specificity: selectivityPharmacological effect(药理效应): outcomes of drug actions(药物作用的结果，机体反应的表现）: excitation or augmentation（提高，增加）: inhibition, paralysis（降低，瘫痪）Therapeutic effect(治疗效果): pharmacological effect is good for patientsphysiological or biochemical functions.: symptomatic treatment（对症治疗，治标）: etiological treatment（对因治疗，治本）: supplementary therapy (replacement therapy)（补充治疗或替代治疗）2.1 Fundamental Concepts relating to drugs,receptors, and pharmacological responses4Adverse reaction（不良反应）:undesired or harmful reactions caused by drug副反应（side reaction） - caused by low selectivity of drug.治疗剂量下发生，与用药目的无关，可预知，不严重，有耐受性，难避免。毒性反应（toxic reaction）- caused by extreme dose oraccumulation of drug. Acute or chronic，应避免。5Adverse reaction（不良反应）:后遗效应（residual effect）- pharmacological effect of residual drugin body after usage stop of drug. e.g. Barbital(巴比妥催眠药)停药反应（withdrawal reaction）：rebound reaction，回跃反应) -deterioration of disease after a sudden usage stop of drug. e.g. 可乐定降压药变态反应（allergic reaction）：亦为过敏反应 hypersensitive reaction,immune-related. e.g. Penicillin (青霉素): EC50 concentration for 50% maximum efficacy（半效能浓度）62.2 Dose-effect relationship（剂量-效应关系）Relationship between pharmacological effects and drug dose可用数或量的分级来表示的药理效应叫量反应。只能用阳性或阴性（全或无）来表示的药理效应叫质反应。: ECmin concentration to initiate pharmacological effect（最低效应浓度）: Emax maximum efficacy（最大效能）Graded dose response curve（等级量效曲线）7Potency（效价强度）:Drug concentration inducing equivalent efficacy Maximum efficacy is of more interest than potency.a low drug concentration for equivalent efficacymeans stronger potency.反应药物与受体的亲和力 A more potent of two drugs is not clinically superior; Has little clinical significance for a given therapeutic effect;8Quantal (Cumulative) Dose-Response curves（累加量效曲线）只能用阳性或阴性（全或无）来表示的药理效应叫质反应。0Cumulative %of Subjects1008060402013579111315DoseCumulative frequency distributionThreshold DoseFrequency distribution curve0# ofSubjects504030201013579111315: ED50 median effective dose（半数有效量）: LD50 median lethal dose（半数致死量）Indication of Drug safety: Therapeutic Index（治疗指数） = LD50/ED50 the higher the safer: Therapeutic Window（治疗窗, 安全范围） = LD1 ED99 9= LD5 ED95the wider the safer10药物的作用机制是研究药物如何与机体细胞结合发挥作用的。受体A receptor is a macromolecular component of a cell with which a druginteracts to produce a response. Usually a protein.结合信息放大系统触发后续生理反应或药理效应。配体体内能与受体特异性结合的物质，也称第一信使。Most drugs act (bind) on receptors and form tight bonds with the ligand(first messenger)2.3 受体与药物 (Receptor and Drug)11引起某一类型受体兴奋反应的配体化学结构相似，但光学异构体不同很低浓度的配体即能产生效应受体一定时，配体一定，配体之间具有竞争性复合物可以解离，可得到原来的配体在不同的细胞，可产生不同的效应12占领学说：受体与药物结合激活产生效应；效应强度与被占领的受体数目成正比占领学说修正：两者的结合需要亲和力-内在活性受体学说Intrinsic Activity (内在活性) ability of a bound drug to changethe receptor in a way that produces an effect;some drugs possess affinity but NOT efficacy二态模型学说，速率学说受体与药物的相互作用13 KDDrug receptor bindingD + RDReffectk 1k -1at equilibrium:k1. D R = k-1.DR sothat:k1k1DRDR受体与药物的相互作用k1/k-1 = affinity const. k-1/k1 = KD= dissociation const.14 KDD(RTDR） k1 DR KD Assume RT is the total receptors: RT = R + DRSo that:DDKDDRRTDDKDEEmaxDR k1 RTD + Reffect: When DKD, then DR/RT = 100%, E=Emax, DRmax=RT: When DR/RT = 50%, KD=D = EC50: Higher KD, lower affinity between drug and receptor15DRk1k1k 1k -1DRDRDRRTEEmaxAffinity Index（亲和指数，pD2）pD2= -lg(KD)Higher pD2, higher affinity between drug and receptorD + RDReffectk 1k -1修正的占领学说：亲和力，内在活性Intrinsic Activity (，内在活性) ability of a bound drug to changethe receptor in a way that produces an effect; 0 116A图 亲和力：a=b=c；内在活性：abcB图 亲和力：xyz; 内在活性：x=y=z17DRRTEEmaxKDKDxKDyKDz作用于受体的药物分类Agonist（激动剂）: has affinity plus intrinsic activity: Full agonist（完全激动剂） (=1) - an agonist with maximal Emax: Partial agonist （部分激动剂）(0 1) - has affinity and less intrinsicactivity and less Emax部分激动剂与完全激动剂共存时对完全激动剂有起拮抗作用Agonist Dose Response Curves18拮抗药（Antagonist）: has affinity but no intrinsicactivity (=0), then no efficacy.根据与受体的结合是否具有可逆性分竞争性拮抗药与非竞争性拮抗药: competitive antagonist 竞争性拮抗药- reversible, competes with agonist for receptor- Surmountable（可战胜，可克服） with increasing agonistconcentration- a parallel shift of the apparent EC50 of an agonist to the right withoutchanging the Emax19拮抗药（Antagonist）: has affinity but no intrinsic activity(=0), then no efficacy.: non-competitive antagonist 非竞争性拮抗药 - irreversible, drug binds to receptor and stays bound - insurmountable - produces slight dextral shift in the agonist DR curve in thelow concentration range - reduced Emax20分类总结212223激动药，及与竞争性拮抗药、非竞争性拮抗药共同用药的比较2425受体类型学习药物消除动力学的目的：设计给药方案一次给药量是多少？间隔时间是多长？给药速率？26Design of drug adminstrationConcepts:target plasma concentration, Cp, Csstherapeutic windowminimum toxic concentration (MTC)minimum effective concentration (MEC)目的：维持目标血药浓度，并保证安全、有效用药。27药效学28如何计算给药速率Ra (Dm/)要达到稳态浓度Css，如何计算给药速度Ra呢？以静脉给药、一级消除动力学为例：稳态时ReRa，则：ReCLCss RaCL上式表明：稳态浓度Css随给药速度而升降。药理学和临床意义：根据药物的ke或t1/2计算达到稳态浓度所需的给药速度。Dm CL.t1/2Dm0.693.VdDm ke.VdReRaDm/CLke.Vd=(0.693/t1/2).Vd A0( )Ae A0 0( ) A01( ) A29一次给药A0，在任一时刻t，体内消除的血药剂量Ae为：1 m 1 m2 21 m2 A0.eAt A0.e0.693mke.m.t1/ 2达到稳态（目标）血药浓度所需的时间是多少呢？是确定的量？还是与给药速率或目标血药浓度的大小有关呢？特殊情况：每隔t1/2给药A0，达到稳态血药浓度所需的时间？ 一次给药A0，在任一时刻t，体内残余血药剂量At为：At A0.e ke.t设t m.t1/2，则：t1/2数(n)给药量累积量0A01A011A0()22A012A0()A0()223A0111213A0()A0()A0().nA011121n31n11nA0()A0().A0()A0()A0()22222m1mA0()m1230 连续给药每隔t1/2给药A0后，体内累积药物总量：A0( )A01( ) 1A0( )m31t1/2数(m)一次给药A0后体内残余量一次给药A0后体内消除总量每隔t1/2给药A0后体内累积123456750%25%12.5%6.25%3.13%1.57%0.79%50%75%87.5%93.75%96.87%98.13%99.21%50%75%87.5%93.75%96.87%98.13%99.21%一级消除动力学在体内消除量及累积量1 m21 m2mm1 2普遍规律：对于一级消除动力学，达到稳态浓度Css所需的时间与给药速度无关，只与ke或Vd有关，为4-6个t1/2。32单次给药的时量曲线连续给药的时量曲线单次给药与连续给药的时量曲线差异Css例题：某受试者体重为 49 kg，静脉滴注某药物 500 mg 后，测得各时间血药浓度数据如下表：t（h）0.5123468C（mg / L）10.18.36.04.63.62.01.05药效学研究测得该药的 MTC 为 13.2 mg / L，MEC 为 2.0 mg / L。布体积 Vd、清除率 CL；（2） 口服此药时的绝对生物利用度 F0.95。若希望将血药浓度保持在 8 mg /L，则给药速率为多少 mg/h？请给出一个给药方案，即每隔多长时间服药一次，服药剂量是多少？并结合你的药动学知识评价给药方案的合理性。33注射、t（h）0.5123468C（mg/L）10.18.36.04.63.62.01.05Log(C)1.000.9190.7780.6630.5560.3010.021CpR = 0.9985解：（1）确定消除动力学类型Log(C)与t呈直线关系，故满足一级消除动力学规律。34Cp-t关系图Cp = -1.1421t + 9.0903R2 = 0.8991-201210860246810t/hlgC = -0.1274t + 1.0515200.240.421.210.80.60246810（2）然后确 定 动 力 学 参 数截距表示：lg(C0)=1.0515，则C0=11.3 mg / L根据Vd=A/C=A0/C0 ，则Vd=500/11.3=44.24L对一级消除动力学，CL=ke.Vd=0.29344.24=12.962 L.h-135ke=-(-0.127)*2.303=0.293 h-1t1/2=0.693/ke=0.693/0.293=2.37hlgC0ket2.303根据： lgCt y 0.1274t 1.0515（3） 计算给药速率对一级消除动力学，当目标血药浓度或稳态血药浓度Css=8 mg / L时，根据：1FRa . Css.CL.DmRa 813.00/0.95 109.6mg.h1361e1e37（4） 确定给药方案 即间隔时间及给药量服药的间隔时间影响血药的峰值浓度和峰谷浓度。合理的给药方案应保证在整个过程中血药浓度不高于MTC，不低于MEC，且保证稳态血药浓度为目标血药浓度8 mg/L。对一级消除动力学，根据：0.95 MTC 13.2FDm /Vdke.tDm /Vdke.tCss max 1(e)1(e)10.950.95 MTC 13.2Css max 109 . 6 / 44 .240.294.109 . 6 / 44 . 240.294.已知：t1/2=2.4h, Vd=44.24L, RADm/=109.6mg.h-1则：解得：3.2 h为便于给药，取3.0 h，此时：Css-max=13.0 mg/L 13.2 mg/L而：Cssmin Cssmax.eke.t 13.0e-0.2943.0 5.15mg / L MEC 2.0mg / L故设计的给药方案为：3 h，Dm=109.63.0=328.8 mg3839（5） 安全性和有效性评价合理的给药方案是：每隔3小时给药328.8 mg，则既可使血药浓度维持在8 mg / L，又可使血药浓度介于MTC和MEC之间，保证了用药的有效性和安全性。药代药效学 学习要求1.熟悉药物跨膜转运与体内过程的关系；2.理解影响药物体内过程的各种因素；3.正确理解房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、半衰期等参数和概念；4.理解并掌握一级和零级消除动力学的基本规律；5.掌握药效学中的基本概念及量效曲线，以及药物与受体相互作用的基本规律；6.结合药代药效学，掌握给药方案设计的基本思路；40