血友病的诊断及治疗.doc

血友病的诊断及治疗血友病是一种遗传性疾病，常由因子或因子基因的突变、缺失或倒置所致。因为这些基因主要定位于X染色体上，所以血友病几乎无一例外的发生于男性。血友病患者的女儿是携带者，而儿子是正常的。携带者的儿子发生血友病的概率为50%，而每个女儿成为携带者的机会也为50%。诊断 血小板计数、凝血酶原时间(PT)、部分凝血酶原时间(PTT)、VIII因子和IX因子检测 有时检测von Willebrand因子活性、抗原和凝血复合物。反复出血、不明原因的关节出血，或PTT延长的患者应怀疑血友病。如果怀疑血友病，需检测PTT、PT、血小板计数、因子和因子水平。在血友病中，PTT延长，而PT和血小板计数正常。根据默沙东诊疗手册的表述，因子和因子检测可以确定血友病的类型和严重程度。在血管性血友病（VWD）中，因子水平也可能会降低，新诊断的血友病A，特别是症状轻微和有家族史的患者，尤其是男女均有累积的患者，应测定VWF活性、抗原和凝血复合物。通过测定因子水平，有时可能判断女性是否真正为血友病A的携带者。同样，测量因子IX的水平通常可以发现血友病B的携带者。可通过专门的检测中心进行VIII因子基因组成的DNA聚合酶链反应（PCR）分析，用于诊断血友病A携带者状态和通过12周的绒毛膜绒毛取样或16周的羊膜穿刺术来产前诊断血友病A。该过程有0.5%1%的流产风险。反复的VIII因子或 IX因子替代治疗，30%的严重A型血友病患者会产生因子或IX因子抗体（异体自身抗体），可抑制输注的任何因子或IX因子的凝血活性。因此，患者应进行因子同型抗体的筛查（如，将病人的血浆与同等体积的正常血浆混合，立即测定PTT的缩短程度，在室温下孵育1小时后重复测量），特别是在需要选择替代治疗前。如果存在同种抗体，可通过连续稀释患者血浆以衡量VIII因子的抑制程度从而测量抗体滴度治疗 缺乏因子的替代治疗 有时需使用抗纤溶药如果有症状提示出血，应立即开始治疗，甚至在诊断试验完成之前。例如，头痛可能提示颅内出血，在CT完成之前即应给予治疗。缺乏因子的替代治疗是主要的治疗手段。在血友病A中，因子水平应暂时升至 正常水平的30%，以防止拔牙后出血或早期关节出血 若关节或肌内注射部位严重出血，因子水平应升至正常水平的50% 大手术之前或颅内的、心内或其他危及生命的大出血则应升至100%大手术后或发生危及生命的大出血后的710天内，每隔812小时按初始剂量的50%重复注射以保证凝血因子谷水平> 50%。1U/kg的因子可使其水平升高约2%。因此需要25U/kg的因子才可使其水平从0%升至50%。可给予来源于多个供者的纯化的因子浓缩剂。需对其进行病毒灭活，但微小病毒或甲型肝炎病毒可能无法被灭活。重组因子是无病毒的，因此它更具优势，除非患者已有血清HIV阳性或乙、丙肝阳性。针对血友病B，应每24小时给予纯化或重组病毒灭活的 IX因子。该因子纠正的目标水平与血友病A相似。然而，为了达到上述水平，因子要比血友病A所需的剂量高，因为IX因子要比VIII因子分子量小，与 VIII因子相比，IX因子有较广泛的血管外分布。新鲜的冷冻血浆包含因子和因子。然而，除非进行血浆置换术，不可能给予严重血友病患者足够的全血血浆来提高因子或因子水平而预防或控制出血。因此，如需进行紧急替代治疗或无可用的浓缩凝血因子，或凝血疾病未能明确诊断，可使用新鲜冰冻血浆进行治疗。重组因子VIII-Fc融合蛋白，重组因子IX-Fc融合蛋白、聚乙二醇化（PFG）重组因子IX和聚乙二醇化因子IX在体内的存活时间更长，被报道用于控制血友病A和B的出血症状。对于A型血友病，emicizumab是一种重组人源化双特异性单克隆抗体，可与IX因子和X因子结合，将它们连接成因子Xase样的活性复合物，从而抵消了对VIII因子的需求，可能是A型血友病的有效治疗方法。在针对A型或B型血友病的临床试验中，较新的治疗药物包括fitusiran和concizumab。Fitusiran是一种小的抑制性RNA，可抑制天然抗凝蛋白、抗凝血酶的产生。Concizumab是一种人源化单克隆抗体，可阻断另一种天然抗凝蛋白组织因子途径抑制剂（TFPI），并增加血友病A和B中的凝血酶产生。使用腺病毒相关转导系统导入VIII或IX因子基因的基因疗法也在进行A型或B型血友病的临床试验。VWF和VIII因子均储存在内皮细胞的Weibel-Palade小体内，可在内皮细胞受到相应刺激后分泌。因此，轻度或中度A型血友病的辅助治疗包括用合成的加压素 类似物DDAVP（去氨基 -D-精氨酸加压素, 也被称为去氨加压素）刺激患者内皮细胞。就如 VWD所描述的，去氨升压素可暂时提高因子水平。在治疗性应用去氨升压素之前，应对患者的应答反应进行检测。在微小创伤后或择期牙科手术前，使用此药可避免替代治疗。去氨升压素仅应用于有应答的轻度血友病A患者（因子基础水平5%）。抗纤维蛋白溶解剂（氨基己酸2.54g，每日4次，口服1周，或氨甲环酸1.01.5g，每日3次或每日4次，口服1周）作为血友病A或血友病B的辅助治疗以预防拔牙后和其他口咽黏膜损伤（如，舌撕裂）时的出血。文章来源自：