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第十七章第十七章 合成抗菌药合成抗菌药 第一节第一节 合成抗菌药合成抗菌药第二节第二节 抗结核药抗结核药 第三节第三节 合成抗真菌药合成抗真菌药本章主要内容：本章主要内容：第一节第一节 合成抗菌药合成抗菌药一、一、磺胺类磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂抗菌药物及抗菌增效剂二、二、喹诺酮喹诺酮类抗菌药类抗菌药三、三、恶唑烷酮恶唑烷酮类抗菌药类抗菌药一、一、磺胺类磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂抗菌药物及抗菌增效剂 磺胺类药物磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为，又称为磺胺磺胺，是一，是一类具有类具有对对-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。结构的合成抗菌药物。 其主要作用是通过其主要作用是通过抑制抑制细菌细菌繁殖繁殖达到抗菌的目的，达到抗菌的目的，而而不不是直接是直接杀灭杀灭细菌。细菌。 这类药物抗菌这类药物抗菌谱广谱广，对多种球菌，如脑膜炎球菌、，对多种球菌，如脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、淋球菌及某些杆菌，如痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌等某些杆菌，如痢疾杆菌、大肠杆菌、变形杆菌等都有抑制作用。可用于治疗流行性脑炎、脊髓膜都有抑制作用。可用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎、上呼吸道、泌尿道、肠道及其它细菌性感染。炎、上呼吸道、泌尿道、肠道及其它细菌性感染。 1、磺胺类药物的发展、磺胺类药物的发展一、一、磺胺类磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂抗菌药物及抗菌增效剂 第一个时期：是在第一个时期：是在1945年以前，这个时期的研年以前，这个时期的研究工作主要着重于对究工作主要着重于对磺胺结构磺胺结构以及以及取代基团取代基团对对抗菌活性影响抗菌活性影响的研究。的研究。1、磺胺类药物的发展、磺胺类药物的发展一、一、磺胺类磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂抗菌药物及抗菌增效剂 第一个时期第一个时期：是在：是在1945年以前，这个时期的研年以前，这个时期的研究工作主要着重于对究工作主要着重于对磺胺结构磺胺结构以及以及取代基团取代基团对对抗菌活性影响抗菌活性影响的研究。的研究。 在这一时期的药物有：在这一时期的药物有：通常用其通常用其钠盐钠盐，称磺胺醋酰钠称磺胺醋酰钠半衰期为半衰期为36小时小时1、磺胺类药物的发展、磺胺类药物的发展一、一、磺胺类磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂抗菌药物及抗菌增效剂 第二个时期第二个时期：开始在：开始在20世纪世纪50年代以后，研究年代以后，研究的目的是的目的是改善改善磺胺类药物的磺胺类药物的溶解度溶解度，减轻减轻对肾对肾脏的损害和降低脏的损害和降低副作用副作用。半衰期为半衰期为37小时小时长效磺胺长效磺胺半衰期为半衰期为36小时小时半衰期为半衰期为40小时小时第二代第二代 中长效中长效2. 磺胺类药物的磺胺类药物的构效关系构效关系 1）对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺结构是结构是必要必要的结构。即苯环上的的结构。即苯环上的氨氨基基与与磺酰胺基磺酰胺基必须处在必须处在对位对位，在邻位或间位无抑菌作用。，在邻位或间位无抑菌作用。 2）芳芳氨基的氨基的氮氮原子上一般原子上一般没有取代基没有取代基，若有取代基则，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基游离的氨基才有效，如才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。等基团，否则无效。 3）磺酰胺基的）磺酰胺基的氮氮原子上为原子上为单取代单取代，大多为，大多为吸电子基团吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代双取代化合物一般丧化合物一般丧失失活活性。性。 4）苯环苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。其它基团，抑菌活性降低或丧失。 5）磺胺类药物的）磺胺类药物的酸性离解常数酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度与抑菌作用的强度有密切的关系，当有密切的关系，当pKa值在值在6.57.0时，抑菌作用时，抑菌作用最强最强。3、抗菌增效剂、抗菌增效剂 抗菌增效剂抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的时，所产生的治疗作用大于二个药物分别给药的作用总和。作用总和。 抗菌增效剂的类型有很多，作用机制也各不相同。抗菌增效剂的类型有很多，作用机制也各不相同。 磺胺类药物的抗菌增效剂主要是磺胺类药物的抗菌增效剂主要是作用于作用于叶酸合成叶酸合成途径中的不同酶途径中的不同酶，在和磺胺药物一起合用时，对，在和磺胺药物一起合用时，对细菌的代谢途径产生双重阻断作用，从而使磺胺细菌的代谢途径产生双重阻断作用，从而使磺胺药物的抗菌作用增强数倍或数十倍，同时对细菌药物的抗菌作用增强数倍或数十倍，同时对细菌的耐药性也减少。的耐药性也减少。 在研究一系列在研究一系列2 2，4-4-二氨基嘧啶二氨基嘧啶类化合物时，发现类化合物时，发现乙胺嘧啶能选择性地同疟原虫的二氢叶酸还原酶乙胺嘧啶能选择性地同疟原虫的二氢叶酸还原酶（DHFRDHFR）结合，阻断四氢叶酸的合成，从而干扰）结合，阻断四氢叶酸的合成，从而干扰了疟原虫体内的生物合成，产生较好的预防疟疾了疟原虫体内的生物合成，产生较好的预防疟疾作用。作用。3、抗菌增效剂、抗菌增效剂R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH23、抗菌增效剂、抗菌增效剂R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2美替普林美替普林 R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2甲氧苄啶甲氧苄啶R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2溴莫普林溴莫普林 R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2四氧普林四氧普林 在研究乙胺嘧啶的构效关系时，合成了一系列乙胺嘧啶的在研究乙胺嘧啶的构效关系时，合成了一系列乙胺嘧啶的类似物。其中一部分是将嘧啶环类似物。其中一部分是将嘧啶环5位上的位上的4-氯苯基置换成氯苯基置换成苄基衍生物，这些衍生物对细菌的二氢叶酸还原酶均表现苄基衍生物，这些衍生物对细菌的二氢叶酸还原酶均表现出或强、或弱的抑制作用。当其出或强、或弱的抑制作用。当其5位为位为3，4，5-三甲氧基三甲氧基苄基取代时苄基取代时，得到，得到甲氧苄啶甲氧苄啶（Trimethoprim，TMP），），发现其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛抑制作用。发现其对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛抑制作用。 R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH23、抗菌增效剂、抗菌增效剂美替普林美替普林（Metioprim）R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2甲氧苄啶甲氧苄啶美替普林抗菌作用比甲氧苄啶强美替普林抗菌作用比甲氧苄啶强34倍，与磺胺嘧啶合用有增效作用，两者倍，与磺胺嘧啶合用有增效作用，两者比例为比例为1：1时增效最显著。时增效最显著。R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2 溴莫普林为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，溴莫普林为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，对对二氢叶酸还原酶的抑制作用二氢叶酸还原酶的抑制作用比甲氧苄啶强比甲氧苄啶强3倍。倍。对许多革兰氏对许多革兰氏阳阳性菌和革兰氏性菌和革兰氏阴阴性菌的抑制作用性菌的抑制作用更强。在临床上用于治疗上呼吸道感染，严重慢更强。在临床上用于治疗上呼吸道感染，严重慢性支气管炎等症，效果与许多抗生素相似或更强，性支气管炎等症，效果与许多抗生素相似或更强，为甲氧苄啶的更新换代品种。为甲氧苄啶的更新换代品种。R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2溴莫普林溴莫普林3、抗菌增效剂、抗菌增效剂R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2 四氧普林四氧普林的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制相类似。在欧洲广泛被作为抗菌增效剂使用，与相类似。在欧洲广泛被作为抗菌增效剂使用，与磺胺嘧啶合用可增效并延缓微生物产生的耐药性。磺胺嘧啶合用可增效并延缓微生物产生的耐药性。R=SCH3OCH3OCH3美替普林溴莫普林R=CH2BrOCH3OCH3四氧普林R=CH2OCH2CH2OCH3OCH3OCH3NNNH2RNH2CH2四氧普林四氧普林3、抗菌增效剂、抗菌增效剂4. 磺胺类药物和抗菌增效剂的磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制作用机制 抗菌增效剂抗菌增效剂磺胺类药物磺胺类药物4. 磺胺类药物和抗菌增效剂的磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制作用机制 基本概念基本概念 代谢拮抗代谢拮抗：设计与生物体内：设计与生物体内基本代谢物基本代谢物的结构有的结构有某种某种相似相似程度的化合物，使之与基本代谢物程度的化合物，使之与基本代谢物竞争竞争或或干扰干扰基本代谢物的被利用，或基本代谢物的被利用，或掺入掺入生物大分子生物大分子的合成之中形成的合成之中形成伪生物大分子伪生物大分子，导致致死合成，导致致死合成，从而影响细胞生长。从而影响细胞生长。 磺胺类药物磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所的分子大小和电荷分布与细菌生长所必需的必需的对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸(PABA)极为相似，与对氨基极为相似，与对氨基苯甲酸苯甲酸竞争竞争二氢叶酸二氢叶酸合成酶合成酶，生成无功能的伪二，生成无功能的伪二氢叶酸氢叶酸(eseudo dihydrofolic acid)，从而，从而抑制抑制细细菌的菌的生长繁殖生长繁殖。SSO2NH2RNOONCHHHOO0.24nm0.69nm0.23nm0.67nm磺胺类药物对氨基苯甲酸4. 磺胺类药物和抗菌增效剂的磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制作用机制 本品抗菌谱广，抗菌作本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约用强。半衰期约11小时，小时，现多与抗菌增效剂甲氧现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，将苄啶合用，将磺胺甲噁磺胺甲噁唑唑和甲氧苄啶按和甲氧苄啶按5：1比比例配伍，这种复方制剂例配伍，这种复方制剂被称为被称为复方新诺明复方新诺明，其，其抗菌作用可增强数倍至抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩数十倍，应用范围也扩大，大，临床临床用于用于泌尿道泌尿道和和呼吸道呼吸道感染感染外伤外伤及及软组软组织织感染，伤寒，布氏杆感染，伤寒，布氏杆菌病等。菌病等。H2NSNHONCH3OO磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑 磺胺类药物磺胺类药物代表代表 本品与磺胺类药物，如：本品与磺胺类药物，如：磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶合用，可使其抗菌作用合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可至有杀菌作用。而且可减少耐药菌株的产生。减少耐药菌株的产生。还可增强多种抗生素还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）（如四环素、庆大霉素）的抗的抗CH3ONa菌作用。菌作用。NNOCH3H3COH3CONH2NH2甲氧苄啶甲氧苄啶 （Trimethoprim）抗菌增效剂抗菌增效剂抗菌增效剂抗菌增效剂代表：代表：第一节第一节 合成抗菌药合成抗菌药二、二、喹诺酮喹诺酮类抗菌药类抗菌药 喹诺酮类喹诺酮类(quinolones) 抗菌药物是一大类具有抗菌药物是一大类具有1，4-二氢二氢-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-羧酸羧酸结构的化合物。结构的化合物。 研究发现除喹啉酮以外的一些氮杂喹啉酮亦有抗研究发现除喹啉酮以外的一些氮杂喹啉酮亦有抗菌活性，它们共同的基本结构是菌活性，它们共同的基本结构是1，4-二氢二氢-4-氧氧代吡啶代吡啶-3-羧酸羧酸，因此这一类药物也可称为吡酮酸，因此这一类药物也可称为吡酮酸类（类（Pyridonecarboxylic Acids）药物。）药物。NOOHOR5R6R7R8R112345678AB1. 喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的发展发展 按按化学结构化学结构分类，喹诺酮类抗菌药可分为分类，喹诺酮类抗菌药可分为四类四类 ：NNH3CCOOHOCH3NNOOOCOOHCH3NNNCH3COOHONNNHNOFCOOHCH3萘啶酸类萘啶酸类噌啉羧酸类噌啉羧酸类吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸喹啉羧酸类喹啉羧酸类1. 喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的发展发展 从抗菌活性的角的，喹诺酮类药物可分为从抗菌活性的角的，喹诺酮类药物可分为四代四代 ：第一代第一代喹诺酮类药物喹诺酮类药物 第一个喹诺酮抗菌药是在第一个喹诺酮抗菌药是在1960年偶然发现的，在年偶然发现的，在合成氯喹衍生物的过程中，分离得到一个副产物，合成氯喹衍生物的过程中，分离得到一个副产物，发现它具有抗菌活性对他进行结构修饰和改造，发现它具有抗菌活性对他进行结构修饰和改造，得到第一个具有中等抗革兰抗菌活性的得到第一个具有中等抗革兰抗菌活性的萘啶酸萘啶酸，1963年作为治疗尿路感染药物上市。年作为治疗尿路感染药物上市。NClOCOOHCH3NNH3COCOOHCH3NNNNOCOOHCH3HNNOCOOHCH3FNNOCOOHCH3HNFNNOCOOHHNFNOCOOHCH3FONNH3C吡哌酸环丙沙星萘啶酸氟甲喹氧氟沙星诺氟沙星第一代喹诺酮类药物第二代喹诺酮类药物1. 喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的发展发展 NNNNHNH3CCOOHONOCOOHCH3OONNOCOOHCH3OO奥索利酸西诺沙星吡哌酸第一代喹诺酮类药物1. 喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的发展发展 第一代第一代喹诺酮类药物喹诺酮类药物抗抗革兰革兰阴阴性菌活性性菌活性1. 喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的发展发展 第二代第二代喹诺酮类药物喹诺酮类药物 在喹诺酮类药物的重要进展发生在在喹诺酮类药物的重要进展发生在1980年，在年，在Kyorin公司的研究员将在公司的研究员将在吡哌酸吡哌酸中中哌嗪哌嗪与氟甲喹与氟甲喹中中6位氟位氟组合得到组合得到诺氟沙星诺氟沙星（Norfloxacin）。）。 诺氟沙星是第一个诺氟沙星是第一个氟氟喹诺酮喹诺酮类药物，类药物， 6位位引入的引入的氟原子氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。保持此结构。NClOCOOHCH3NNH3COCOOHCH3NNNNOCOOHCH3HNNOCOOHCH3FNNOCOOHCH3HNFNNOCOOHHNFNOCOOHCH3FONNH3C吡哌酸环丙沙星萘啶酸氟甲喹氧氟沙星诺氟沙星第一代喹诺酮类药物第二代喹诺酮类药物1. 喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的发展发展 在在诺氟沙星诺氟沙星的哌嗪环氮上增加一个甲基得到的哌嗪环氮上增加一个甲基得到培氟沙星培氟沙星，它比诺氟沙星的它比诺氟沙星的半衰期长半衰期长2倍倍。 诺氟沙星的诺氟沙星的萘啶酮萘啶酮类似物类似物依诺沙星依诺沙星与诺氟沙星具有相似与诺氟沙星具有相似的抗菌活性，但其的抗菌活性，但其生物利用度生物利用度明显明显高高于诺氟沙星。于诺氟沙星。 在诺氟沙星的分子中的哌嗪环引入甲基和在在诺氟沙星的分子中的哌嗪环引入甲基和在8位引入氟位引入氟原子得到原子得到氟罗沙星氟罗沙星和和 洛美沙星洛美沙星。诺氟沙星的诺氟沙星的结结构修饰构修饰：第二代第二代喹诺酮类药物：喹诺酮类药物：1. 喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的发展发展 将将1位氮上的位氮上的乙基乙基用用环丙基环丙基取代得到取代得到环丙沙星环丙沙星(Ciprofloxacin)，它，它改善了改善了对革兰对革兰阳阳性菌和革性菌和革兰兰阴阴性菌的性菌的MIC值，在值，在1987年在美国作为可以年在美国作为可以用在除泌尿道以外包括呼吸道等各种组织感染用在除泌尿道以外包括呼吸道等各种组织感染的药物的药物上市上市。 氧氟沙星氧氟沙星是保留了第一代喹诺酮类药物是保留了第一代喹诺酮类药物氟甲喹氟甲喹中的中的三环结构，可广泛用于三环结构，可广泛用于各种感染各种感染的第二个药物。的第二个药物。1. 喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的发展发展 NClOCOOHCH3NNH3COCOOHCH3NNNNOCOOHCH3HNNOCOOHCH3FNNOCOOHCH3HNFNNOCOOHHNFNOCOOHCH3FONNH3C吡哌酸环丙沙星萘啶酸氟甲喹氧氟沙星诺氟沙星第一代喹诺酮类药物第二代喹诺酮类药物NClOCOOHCH3NNH3COCOOHCH3NNNNOCOOHCH3HNNOCOOHCH3FNNOCOOHCH3HNFNNOCOOHHNFNOCOOHCH3FONNH3C吡哌酸环丙沙星萘啶酸氟甲喹氧氟沙星诺氟沙星第一代喹诺酮类药物第二代喹诺酮类药物 卢氟沙星卢氟沙星是将氧氟沙星中的氧被硫取代得到药物，是将氧氟沙星中的氧被硫取代得到药物，尽管他的活性低于诺氟沙星，但是它的药代动理尽管他的活性低于诺氟沙星，但是它的药代动理学性质有了很大的改善。学性质有了很大的改善。 NM394是与其他喹诺酮药物是与其他喹诺酮药物2位结构不同的药物，位结构不同的药物，它的抑菌活性与环丙沙星类似。它的抑菌活性与环丙沙星类似。1. 喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的发展发展 第三代和第四代喹诺酮类药物第三代和第四代喹诺酮类药物HNNH3CNFOCH3OCOOHNNCOOHOFNNH2NH3CONNFNOH3COCH3COOHNOFCOOHCH3H2NONNFNH2OCOOHFHNCH3H3CNNNFOCOOHFFH2N加替沙星(Gatifloxacin)吉米沙星(Gemifloxacin)左氧沙星(levofloxacin)帕珠沙星(Pazufloxacin)司帕沙星(Sparfloxacin)妥苏沙星(Tosufloxacin)第三代：第三代： 具有更具有更新颖新颖更复杂的结构特征，这些更复杂的结构特征，这些药物明显药物明显增加增加了抗革兰了抗革兰阳阳性活性，特别性活性，特别是是抗厌氧菌抗厌氧菌活性，一些药物的活性，一些药物的药代动力药代动力学学特征也有明显改善。特征也有明显改善。第二代第二代第三代和第四代喹诺酮类药物：第三代和第四代喹诺酮类药物：NOCOOHFNOCH3HNHHssNOCOOHFNClH2NsFRS(Moxifloxacin)(Sitafloxacin)西他沙星莫西沙星第四代喹诺酮类药物第第四四代喹诺酮类药物：代喹诺酮类药物：2. 喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的作用机理作用机理 喹诺酮类抗菌药物通过喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌抑制细菌DNA螺旋酶螺旋酶(DNA gyrase)干扰细菌干扰细菌DNA的合成的合成，导致细胞的，导致细胞的死亡，而起到抗菌作用。死亡，而起到抗菌作用。图17-2 DNA螺旋酶催化机制(A) DNA 螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链结合， A亚基(黑色)被包裹在切断的DNA链中(B)在B亚基部分的构象发生改变，这时在DNA中存在一个暂时双连切断(C) DNA片断通过此切口 (D) DNA通过后，切口被封上 喹诺酮类抗菌药物以氢键和喹诺酮类抗菌药物以氢键和DNA螺旋酶螺旋酶-DNA复合物结合，复合物结合，形成形成DNA螺旋酶螺旋酶-DNA-药物三重复合物，使药物三重复合物，使DNA螺旋酶活螺旋酶活性丧失，细菌性丧失，细菌DNA超螺旋过程受阻，造成染色体复制和基超螺旋过程受阻，造成染色体复制和基因转录中断因转录中断 近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异拓扑异构酶构酶IV。 DNA螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属两者都属于同类的于同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶酶IV也由四个亚基组成，即两个也由四个亚基组成，即两个 parC和两个和两个parE。 喹诺酮类抗菌药以喹诺酮类抗菌药以DNA螺旋酶螺旋酶和和拓扑异构酶拓扑异构酶IV为为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂。细菌细胞的生长和分裂。2. 喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的靶点靶点 3. 喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的构效关系构效关系 喹诺酮类药物喹诺酮类药物对革兰氏对革兰氏阴阴性性(G-)菌和革兰氏菌和革兰氏阳阳性性(G+)菌，包括绿脓杆菌、厌氧菌和对抗生素耐药菌，包括绿脓杆菌、厌氧菌和对抗生素耐药的耐药菌，淋球菌、衣原体、支原体等病原微生的耐药菌，淋球菌、衣原体、支原体等病原微生物物均有作用均有作用，其作用的，其作用的强弱强弱取决于其取决于其化学结构化学结构。 NOOHOR5R6R7R8R112345678AB 吡啶酮酸的吡啶酮酸的A 环环是抗菌作用是抗菌作用必需必需的基本药效的基本药效基团，变化较小基团，变化较小。其中其中3 位位COOH和和4位位C=O与与DAN螺旋酶和拓扑异构酶螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性结合，为抗菌活性不不可缺少可缺少的部分的部分。3位羧基被磺酸、乙酸、磷酸、位羧基被磺酸、乙酸、磷酸、异羟肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基团替代，或异羟肟酸、磺酰胺、甲氧羰基等基团替代，或4-酮基用其它基团取代均导致抗菌活性酮基用其它基团取代均导致抗菌活性消失消失。 B环环可作可作较大改变较大改变，可以是并合的苯环，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环、嘧环 (X=N,Y=CH)等。等。 NOOHOR5R6R7R8R112345678AB3. 喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的构效关系构效关系 1位位N上的取代基上的取代基对抗菌活性贡献很大。烷基中以对抗菌活性贡献很大。烷基中以乙乙基基或与乙基体积相似的或与乙基体积相似的氟乙基氟乙基等取代时活性最强；脂环等取代时活性最强；脂环烃取代基中以烃取代基中以环丙基环丙基取代为最佳取代为最佳，其抗菌活性大于，其抗菌活性大于N-乙乙基物；芳烃取代基中，以基物；芳烃取代基中，以2,4-二氟苯基和二氟苯基和4-羟基苯基为羟基苯基为佳，对革兰氏阴性菌的作用增强；当佳，对革兰氏阴性菌的作用增强；当1位与位与8位成环产生位成环产生光学异构体时，以光学异构体时，以S-对映体活性为佳，氧氟沙星的对映体活性为佳，氧氟沙星的S-对对映体左氧氟沙星的抗菌活性为其映体左氧氟沙星的抗菌活性为其R-异构体的两倍。异构体的两倍。 2位位引入引入取代取代基，其活性基，其活性减弱或消失减弱或消失；2位为氮原子时位为氮原子时(如西诺沙星如西诺沙星)，药代动力学性能有改善，但其体外活性，药代动力学性能有改善，但其体外活性低于相应的药物低于相应的药物(如奥索利酸如奥索利酸)。NOOHOR5R6R7R8R112345678AB3. 喹诺酮类药物的喹诺酮类药物的构效关系构效关系 （续）（续） 5位位取代基中以取代基中以氨基取代时活性最强氨基取代时活性最强，其他基团取代时，其他基团取代时，活性减少活性减少。5-氨基喹诺酮的体外抗菌活性远高于环丙沙星。氨基喹诺酮的体外抗菌活性远高于环丙沙星。在多氟喹诺酮中，在多氟喹诺酮中，5位氨基取代也使体外抗菌活性增强。位氨基取代也使体外抗菌活性增强。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰作用越强。所以靶位的结合，取代基体积越大这种干扰作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，凡向其母核抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，凡向其母核共轭共轭键提供电子的取代基均使键提供电子的取代基均使4位羰基氧原子上的电荷位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。立体因素的综合表现。NOOHOR5R6R7R8R112345678AB3. 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系 （续）（续） 6位引入氟原子位引入氟原子使药物与细菌使药物与细菌DNA螺旋酶的结合力增螺旋酶的结合力增大大217倍倍。同时由于。同时由于氟原子的亲脂性氟原子的亲脂性，药物对细菌细胞，药物对细菌细胞壁的穿透能力也增加了壁的穿透能力也增加了170倍。结果导致其抗菌活性戏倍。结果导致其抗菌活性戏剧性地增加约剧性地增加约30倍。倍。 7位取代位取代可可增强抗菌活性增强抗菌活性。以取代或无取代的哌嗪基、。以取代或无取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元、六元杂环取代为好。哌嗪基吡咯基、吡咯烷基等五元、六元杂环取代为好。哌嗪基的的4位被甲基取代可提高抗革兰氏阳性菌的活性。位被甲基取代可提高抗革兰氏阳性菌的活性。NOOHOR5R6R7R8R112345678ABv 喹啉酮酸中，喹啉酮酸中，8位位取代基取代基以以F为好，为好， 其口服吸收良好，体内活性更强；若其口服吸收良好，体内活性更强；若8 位取代基为甲基、甲氧基和乙基时，位取代基为甲基、甲氧基和乙基时， 光毒性减少。若光毒性减少。若1位与位与8位间成环，产位间成环，产 生的光学异构体的活性有明显的差异。生的光学异构体的活性有明显的差异。3. 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系 （续）（续）3. 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系 （续）（续） 喹诺酮类药物喹诺酮类药物结构结构和药物和药物代谢代谢之间也显示一定之间也显示一定规律性规律性： 7 7位位的取代基的的取代基的体积增大体积增大时，可以使其时，可以使其半衰期增加半衰期增加； 将将8 8位位以以氮氮取代时，使取代时，使生物利用度提高生物利用度提高； 1 1位位大的取代基存在可使大的取代基存在可使分布体积分布体积增加。增加。 喹诺酮类药物分子中存在的喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团羧酸基团和和碱性官能团碱性官能团使这使这些化合物为些化合物为两性两性化合物，其化合物，其 pKapKa在在pH pH 6 6到到8 8之间，这确之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，辛保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，辛醇水在所有的醇水在所有的pH pH 范围内的分配系数在范围内的分配系数在2.92.97.67.6。NOOHOR5R6R7R8R112345678AB 诺氟沙星诺氟沙星及所有喹诺酮及所有喹诺酮类药物的结构中，类药物的结构中，3，4位为羧基和酮羰基，极位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的活性，同时也使体内的金属离子流失。金属离子流失。 本品抗菌本品抗菌谱广谱广，对革兰，对革兰氏氏阴阴性菌和革兰氏性菌和革兰氏阳阳性性菌均有作用。菌均有作用。NOOHOCH3NHNF诺氟沙星诺氟沙星 （Norfloxacin）3. 喹诺酮类喹诺酮类代表代表药物药物 诺氟沙星诺氟沙星在室温下相对稳定，但在光照可分解，在室温下相对稳定，但在光照可分解，得到得到7哌嗪环哌嗪环开环开环产物产物。在酸性下回流可进行。在酸性下回流可进行脱羧，得到脱羧，得到3脱羧产物脱羧产物。 NOHCH3H2NH2CH2CHNFOONOHCH3H2NFOONCH3NHNFO7哌嗪环开环产物之一哌嗪环开环产物之一 7哌嗪环开环产物之二哌嗪环开环产物之二 3脱羧产物脱羧产物NOOHOCH3NHNF3. 喹诺酮类喹诺酮类代表代表药物药物 环丙沙星为诺氟沙星分子中环丙沙星为诺氟沙星分子中1位乙位乙基被环丙基取代所得的喹诺酮类基被环丙基取代所得的喹诺酮类抗菌药。虽然抗菌谱与诺氟沙星抗菌药。虽然抗菌谱与诺氟沙星相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、相似，但对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱军团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度拟杆菌等的最低抑菌浓度(MIC90)为为0.008-2g/ml，这显然，这显然优于优于其其他同类药物及头孢菌素和氨基糖他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷类抗生素苷类抗生素。 另外，另外，对耐对耐-内酰胺类或耐庆大霉内酰胺类或耐庆大霉素的病源菌也显效素的病源菌也显效，这使得环丙，这使得环丙沙星在临床上被广泛使用。沙星在临床上被广泛使用。FNNOOHOHN环丙沙星环丙沙星 （Ciprofloxacin）3. 喹诺酮类喹诺酮类代表代表药物药物 左氟沙星为左氟沙星为左旋体左旋体，其混旋体为氧，其混旋体为氧氟沙星，也在临床上使用。左氟沙氟沙星，也在临床上使用。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体星的抗菌作用大于其右旋异构体8128倍，这归因于它们对倍，这归因于它们对DNA螺旋酶的活性不同。螺旋酶的活性不同。 左氟沙星较氧氟沙星相比的优点为：左氟沙星较氧氟沙星相比的优点为： (1) 活性活性是氧氟沙星的是氧氟沙星的2倍。倍。(2) 水水溶性好溶性好，水溶性是氧氟沙星的，水溶性是氧氟沙星的8倍，倍，更易制成注射剂。更易制成注射剂。 (3)毒副作用小毒副作用小。为喹诺酮类抗菌。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。该药的副反药己上市中的最小者。该药的副反应发生率只有应发生率只有2.77%。NOOHFNNH3COHCH3O左氟沙星左氟沙星3. 喹诺酮类喹诺酮类代表代表药物药物第一节第一节 合成抗菌药合成抗菌药三、三、恶唑烷酮恶唑烷酮类抗菌药类抗菌药FONNOONHCOCH3利奈唑胺利奈唑胺 （Linezolid） 本品通过选择性结合本品通过选择性结合细菌细菌50s亚单位的亚单位的23s核糖体核糖核酸核糖体核糖核酸上的上的位点，从而抑制细菌位点，从而抑制细菌核糖体的翻译过程，核糖体的翻译过程，防止形成包含防止形成包含70s核糖核糖体亚单位的起始复合体亚单位的起始复合物。临床上主要用于物。临床上主要用于多重耐药的多重耐药的G+球菌感球菌感染。染。