药物效应动力学ppt课件.ppt

第二章第二章 药物效应动力学药物效应动力学 教学基本要求教学基本要求1.1.掌握药物的基本作用及治疗效果。掌握药物的基本作用及治疗效果。2.2.掌握药物作用的量效关系。掌握药物作用的量效关系。3.3.掌握受体、药物与受体相互作用及作用于受掌握受体、药物与受体相互作用及作用于受 体的药物分类的相关概念。体的药物分类的相关概念。 第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用一、药物作用与药物效应一、药物作用与药物效应机体机体细胞细胞（drug action）(pharmacological effect)机体机体器官器官原有功能水平的改变原有功能水平的改变功能功能 -兴奋兴奋功能功能-抑抑制制初始作用初始作用药物药物Action-抑制抑制PGs合成合成Effect-解热、镇痛解热、镇痛actioneffect药物作用的特异性药物作用的特异性药物药物机体细胞机体细胞化学反应化学反应药物作用药物作用的特异性的特异性化学结构化学结构取取决决于于药物效应药物效应构效关系构效关系药物作用（药理效应）的选择性药物作用（药理效应）的选择性(selectivity)定义定义 药物在药物在适当的剂量适当的剂量下，只对某一种组织或器官下，只对某一种组织或器官 发生作用，而对其它组织或器官几乎不发生作发生作用，而对其它组织或器官几乎不发生作 用或作用很弱。用或作用很弱。药理效应的选择性是药理效应的选择性是相对的相对的 与药物的性质、剂量、给药途径有关与药物的性质、剂量、给药途径有关药物作用的选择性和药物作用的特异性药物作用的选择性和药物作用的特异性不不一定平行一定平行注意注意如：阿托品只阻断如：阿托品只阻断M受体受体位于位于腺体、胃肠道、眼等器官腺体、胃肠道、眼等器官药物作用特异性药物作用特异性高高药理效应选择性药理效应选择性低低相应器官的效应相应器官的效应n药物作用选择性的药物作用选择性的基础基础 药物在体内分布不均；药物在体内分布不均； 组织细胞的结构差异；组织细胞的结构差异； 生物功能的差异生物功能的差异 药物作用的结果药物作用的结果副作用副作用毒性反应毒性反应后遗效应后遗效应停药反应停药反应变态反应（过敏反应）变态反应（过敏反应）特异质反应特异质反应对症治疗对症治疗对因治疗对因治疗补充治疗（替代治疗补充治疗（替代治疗）二、治疗效果（二、治疗效果（therapeutic effect，疗效），疗效） 药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能 或病理过程，使患者的机体恢复正常或病理过程，使患者的机体恢复正常(凡符合用药目的，达到防治效果的作用凡符合用药目的，达到防治效果的作用治疗作用治疗作用)对症治疗对症治疗(symptomatic treatment) 对因治疗对因治疗(etiological treatment)补充治疗（补充治疗（supplementary therapy）替代疗法替代疗法(replacement therapy)三不良反应三不良反应(adverse reactions, ADR) 定义：凡不符合用药目的，并给病人带来不适或痛定义：凡不符合用药目的，并给病人带来不适或痛 苦的有害反应。苦的有害反应。 .副作用副作用(side reaction)在在治疗剂量治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的反应时，出现的与治疗目的无关的反应特点特点轻微轻微药物本生所固有药物本生所固有不可避免但可减轻不可避免但可减轻剂量过大或体内蓄积剂量过大或体内蓄积过多过多危害性反应危害性反应。严重严重 药物本生所固有药物本生所固有 可预知、避免可预知、避免毒性反应毒性反应(toxic reaction) 定义定义特点特点分类分类急性毒性急性毒性(acute toxication)慢性毒性（慢性毒性（chronic toxication）特殊毒性特殊毒性如致癌如致癌(carcinogenesis)致畸致畸(teratogenesis)致突变致突变(mutagenesis 后遗效应后遗效应( residual effect) 停药反应停药反应(withdrawal reaction）又称回跃反应）又称回跃反应（rebound reaction ）指指突然停药突然停药原有的疾病加剧原有的疾病加剧 变态反应变态反应(allergic reaction， hypersensitive reaction，过敏反应，过敏反应) 药物（本身、代谢产物、药物中的杂质）产生的药物（本身、代谢产物、药物中的杂质）产生的 病理性免疫反应病理性免疫反应。 反应性质与药物原有效应反应性质与药物原有效应无关无关 药理性拮抗剂药理性拮抗剂解救无效解救无效 反应的反应的严重程度差异大，且与剂量无关严重程度差异大，且与剂量无关与药物固有的药理作用与药物固有的药理作用基本一致基本一致药理性拮抗剂解救药理性拮抗剂解救可能有效。可能有效。反应的严重与反应的严重与剂量有关剂量有关6、特异质反应、特异质反应(idiosyncratic reaction/ idiosyncrasy) 少数特异质病人对某些药物少数特异质病人对某些药物特敏感特敏感的反应的反应 第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 量效应关系量效应关系dose-effect relationship量反应量效曲线量反应量效曲线质反应量效曲线质反应量效曲线量效曲线量效曲线质反应质反应量效关系量效关系量反应量反应量效关系量效关系说明说明量效曲线量效曲线量反应量效曲线量反应量效曲线( (见图见图) ) 药物作用的规律药物作用的规律 之一之一一定剂量范围内一定剂量范围内毒性反应毒性反应药物剂量药物剂量药理效应逐渐药理效应逐渐最大效应最大效应药理效应基本不变药理效应基本不变剂量剂量量反应量效曲线上几个特定位点量反应量效曲线上几个特定位点最小有效浓度最小有效浓度(minimum effective concentration, 阈浓度阈浓度,threshold concentration, Cmin)半最大效应浓度半最大效应浓度(concentration for 50% of half- maximal effect ,EC50 . Concentration for half-maximal effect)药物剂量略有改变药物剂量略有改变药理效应明显变化药理效应明显变化最大效应最大效应(效能，效能，maximum efficacy,Emax/efficacy) 反映药物作用强度的指标反映药物作用强度的指标 问题：能引起问题：能引起相同效能相同效能的的不同药物不同药物，如果所需剂量，如果所需剂量不同，如何判断其作用强度？不同，如何判断其作用强度？阈浓度阈浓度半最大效半最大效应浓度应浓度效能效能 CA B D效能效能:C 最大，最大，A=B=D效价效价:ABCD 曲线中段的斜率曲线中段的斜率 愈陡愈陡作用愈剧烈作用愈剧烈 越平坦越平坦作用愈温和作用愈温和效能效能Effect效价效价 dose 恒量药物作用强度恒量药物作用强度效价强度效价强度(potency )引起相同效应的药物剂量引起相同效应的药物剂量但临床上常用效能作为药物作用强度分类的指标但临床上常用效能作为药物作用强度分类的指标2. 质反应量效曲线质反应量效曲线(见图见图)极少数个体极少数个体很小剂量有效很小剂量有效绝大数个体绝大数个体治疗剂量有效治疗剂量有效极少数个体极少数个体较大剂量才有效较大剂量才有效不敏感不敏感高度敏感高度敏感治疗剂量治疗剂量治疗剂量治疗剂量可能中毒可能中毒可能无效可能无效药物作用规律之二药物作用规律之二大多数个体在治疗剂量范围内对药物较为敏感，大多数个体在治疗剂量范围内对药物较为敏感，极少数个体在极小剂量时对药物敏感性很高极少数个体在极小剂量时对药物敏感性很高高敏性高敏性还有极少数个体在极大剂量时才对药物敏感还有极少数个体在极大剂量时才对药物敏感耐受性耐受性剂量剂量(mg) 个体有效数个体有效数 累加数累加数5-6mg 2 26-7 4 67-8 8 148-9 10 24 9819-20 2 100LD50LD5ED99LD1ED50几个特定位点几个特定位点半数有效量半数有效量(median effective dose, ED50 )能引起能引起50%受试对象产生某种治疗效应的剂量受试对象产生某种治疗效应的剂量半数致死量（半数致死量（median lethal dose,LD50）能引起能引起50%受试动物产生死亡的剂量受试动物产生死亡的剂量 ED95 ED99 LD5 LD1从质反应曲线除了可看到几个特定的从质反应曲线除了可看到几个特定的点点,还可反应什么问题还可反应什么问题?520100%效应效应死亡死亡死亡死亡3045根据质反应的累加量效曲线根据质反应的累加量效曲线引起引起100%100%个体有效的剂量范围用药个体有效的剂量范围用药有个体中毒死亡有个体中毒死亡无个体死亡无个体死亡不安全不安全安全安全通过质反应量效曲线：判断药物的安全性通过质反应量效曲线：判断药物的安全性如何判断？判断指标？如何判断？判断指标？100%效应效应死亡死亡死亡死亡B-LD50A-LD50AB-ED50100%效应效应死亡死亡死亡死亡B-LD50A-LD50A-ED50效应效应B-ED50一般认为一般认为ITIT3 3较安全较安全一般认为一般认为IT3较安全较安全Question两个治疗指数相同的药物安全性是否完全相同？两个治疗指数相同的药物安全性是否完全相同？ABBAED95LD5LD5ED95恒量安全性大小的指标恒量安全性大小的指标u有效曲线与中毒曲线平行且没有重叠有效曲线与中毒曲线平行且没有重叠 恒量指标恒量指标治疗指数治疗指数(therapeutic index, TI ) 比值越高，越安全比值越高，越安全（一般一般3 3较安全较安全）LD50ED50TI=u有效曲线与中毒曲线有效曲线与中毒曲线重叠重叠(最大有效量时有毒性最大有效量时有毒性)恒量指标恒量指标安全系数安全系数(安全界限安全界限( )安全范围安全范围LD5ED95=LD1ED99ED99=最小有效量和最小中毒量之间的距离最小有效量和最小中毒量之间的距离安全系数安全系数1 1，说明有效剂量，说明有效剂量与致死量有重叠，是不安全与致死量有重叠，是不安全LD1ED99or Non-receptor Mediated Effects单纯物理化学作用单纯物理化学作用 (e.g. NaHCO3, mannitol)影响酶的活性影响酶的活性 (e.g. sulfonamides)参与或干扰细胞代谢（参与或干扰细胞代谢（e.g. 5-FU)非特异性作用非特异性作用 (e.g. general anesthetics)其它其它一、受体（一、受体（receptor ）的概念及特性）的概念及特性配体配体a 灵敏性灵敏性b 特异性特异性c 饱和性饱和性d 可逆性可逆性e 多样性多样性v配体配体 ligand内源性内源性外源性外源性激素、神经递质、血管活性物质激素、神经递质、血管活性物质药物药物R低浓度的低浓度的ligand明显药理效应明显药理效应相同相同R 不同光学异构体的药物不同光学异构体的药物明显不同药理效应明显不同药理效应R数目有限数目有限R LRT易受生理、病理及药物调节，即处于动易受生理、病理及药物调节，即处于动态变化中态变化中同一同一R R分布部位不同分布部位不同药理效应不同药理效应不同2 2、受体的特性、受体的特性占领学说占领学说Occupation theory by Clark,1926二、受体与药物的相互作用（二、受体与药物的相互作用（P33） R+DDREffect 被占领受体的数量被占领受体的数量取决于取决于全部受体被占领时全部受体被占领时, 药物效应达药物效应达Emax1954年年 Ariens 修正了修正了Occupation theory R+DDREffect药物与受体结合的能力药物与受体结合的能力亲和力亲和力药物与受体结合后产生相应效应的能力药物与受体结合后产生相应效应的能力 内在活性内在活性备用受体学说备用受体学说l当两药亲和力当两药亲和力相等时相等时，其，其效应取决于效应取决于内在活性内在活性的强弱的强弱 当两药内在活性相等时，当两药内在活性相等时，Emax不变。不变。l作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类AffinityKD表示表示引起最大效应（引起最大效应（50%50%受受体被占领）一半时所体被占领）一半时所需药物剂量需药物剂量。 intrinsic activity 表示表示 0 1KD越大，亲和力越低。越大，亲和力越低。 亲和力亲和力1KD log1/KD = -logKD = pD2(亲和指数亲和指数)pD2与亲和力成正比与亲和力成正比药物药物受体受体亲和力亲和力内在活性内在活性亲和力亲和力激动药激动药Effect拮抗药拮抗药 NOEffect三、作用于受体的药物分类三、作用于受体的药物分类作用于受体的药物作用于受体的药物激动药激动药(agonist)（= 1）拮抗药拮抗药(antagonist)（= 0）完全激动药完全激动药 (= 1 )部分激动药部分激动药(1 )竞争性竞争性非竞争性非竞争性PD2与激动药竞争相同与激动药竞争相同R与受体结合可逆与受体结合可逆使激动药亲和力使激动药亲和力，Emax不变不变 即使激动药的量效曲线平行右移即使激动药的量效曲线平行右移相同相同R或不同或不同R 与与R结合不可逆结合不可逆使激动药亲和力和使激动药亲和力和Emax 均均 pA2（拮抗参数（拮抗参数 ，antagonism parameter ）定义定义（见图）（见图） 当激动药与拮抗药合用时，若当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度的激动药倍浓度的激动药 产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所 产生的效应，此时拮抗药的摩尔浓度的负对数产生的效应，此时拮抗药的摩尔浓度的负对数 则为则为pA2。意义意义恒量恒量竞争性拮抗药竞争性拮抗药作用强度作用强度，pA2越大，拮抗作用越大，拮抗作用 越强。越强。判断激动药的性质判断激动药的性质。1mg肾上腺肾上腺素素心率由心率由70次次/分分 100次次/分分 肾上腺素肾上腺素 普萘洛尔普萘洛尔产生单用产生单用Adr相同效应相同效应pA2=普萘洛尔普萘洛尔摩尔浓度的负对数摩尔浓度的负对数2mgpA2 logc logc1logc1越大，越大，C越小越小四、受体的调节四、受体的调节(P34) 长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏 感性或反应性降低。感性或反应性降低。 特异性脱敏特异性脱敏非特异性脱敏非特异性脱敏仅对一种类型的仅对一种类型的受体激动药反应受体激动药反应性性受体脱敏受体脱敏1、受体脱敏、受体脱敏(receptor desensitization)2、受体增敏、受体增敏(receptor hypersensitization) 受体激动药水平降低或受体长期反复与拮抗药受体激动药水平降低或受体长期反复与拮抗药接触产生的接触产生的受体对药物受体对药物(激动药激动药)的敏感性升高的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象 特异性脱敏特异性脱敏非特非特异性异性脱敏脱敏只有受体密度变化只有受体密度变化受体的向上或向下调节受体的向上或向下调节受体的调节受体的调节受体脱敏受体脱敏受体增敏受体增敏1.在掌握药动学和药效学基础上理解在掌握药动学和药效学基础上理解 临床合理用药原则。临床合理用药原则。 2.熟悉影响药物效应的因素熟悉影响药物效应的因素第四章第四章 影响药物效应的因素（影响药物效应的因素（P44）教学基本要求教学基本要求 1. 药物剂型药物剂型 2. 联合用药与药物相互作用联合用药与药物相互作用 （1）药代动力学性药物相互作用）药代动力学性药物相互作用阿司匹林阿司匹林+香豆素类香豆素类血浆蛋白结合血浆蛋白结合 出血；出血； 药物代谢的诱导和抑制引起。药物代谢的诱导和抑制引起。 （2）药效动力学性药物相互作用）药效动力学性药物相互作用生理性拮抗和协同生理性拮抗和协同 咖啡因咖啡因+催眠药催眠药兴奋或镇静作用兴奋或镇静作用 受体水平的拮抗和协同受体水平的拮抗和协同 阻滞剂阻滞剂+Adr 高血压危象高血压危象 干扰神经递质的转运干扰神经递质的转运 三环类抑制三环类抑制CA再摄取再摄取 Adr升压作用升压作用 药物方面的因素药物方面的因素 (Pharmaceutical Factors)l 小儿的药物代谢清除率较高小儿的药物代谢清除率较高 l 小儿对药物较敏感小儿对药物较敏感 l 发育阶段，易受药物影响发育阶段，易受药物影响l 老年的器官功能降低老年的器官功能降低 l 对药物敏感性增高对药物敏感性增高1. AGE 年年 龄（岁）龄（岁）肾小球滤过率肾小球滤过率心脏指数心脏指数生活能力生活能力肾血流量肾血流量最大呼吸能力最大呼吸能力功功 能能 （%）机体方面的因素机体方面的因素 Biological Factors药物反应和药物代谢酶活性有性别差异药物反应和药物代谢酶活性有性别差异l酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应毒反应; l女性对特非那定（女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药）的，抗组胺药）的心脏毒性更敏感心脏毒性更敏感l雌、孕激素抑制药物代谢雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的清除女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的为男性的2倍倍2. GENDER l 影响分布容积影响分布容积l影响清除率影响清除率3. SIZE / OBESITY l 降低肾脏血流量降低肾脏血流量/GFR l 减少肾排泄减少肾排泄 4. DISEASE 肾脏疾病肾脏疾病肝脏疾病肝脏疾病l 肝实质损伤肝实质损伤 酶酶活性降低活性降低 l 肝组织结构紊乱肝组织结构紊乱 血流量改变血流量改变 药理学药理学 效应效应安慰剂安慰剂 绝对效应绝对效应非特异性非特异性药物作用药物作用非特异性非特异性医疗效应医疗效应自然恢复自然恢复无治疗无治疗安 慰 剂总总 效效 应应5. Placebo effects l源于医患关系、治疗手段和医生对源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响病人的心理影响 l30%以上有效率：疼痛、焦虑、心以上有效率：疼痛、焦虑、心绞痛和心衰的控制等绞痛和心衰的控制等 l30%不良反应率：头晕、乏力、恶不良反应率：头晕、乏力、恶心、腹痛、腹泻、白细胞心、腹痛、腹泻、白细胞 等等6. idiosyncrasy 药物代谢酶、转运体和受体基因多态性影响药物的效应和代谢药物代谢酶、转运体和受体基因多态性影响药物的效应和代谢7. GENETIC FACTOR Poor metabolizers (PM) 耐受性耐受性(tolerance) 耐药性耐药性(drug resistance)依赖性依赖性(dependence) 停药症状或停药综合症停药症状或停药综合症 (withdrawal syndrome)8.Variation in response P41 连续多次用药连续多次用药机体对药物的敏感性机体对药物的敏感性 增加剂量增加剂量产生产生原有药物剂量的药理效应原有药物剂量的药理效应 特点：停药后可消失；再次连续用药又可发生特点：停药后可消失；再次连续用药又可发生 快速耐受性快速耐受性(tachyphylaxis)：应用很少几个剂量：应用很少几个剂量 后发生的。后发生的。 交叉耐受性交叉耐受性(cross resistance)：对一种药物产生耐：对一种药物产生耐 受性后，应用同一类药物也产生耐受性（包括第受性后，应用同一类药物也产生耐受性（包括第 一一 次应用）次应用）耐药性耐药性病原体或肿瘤细胞对反复应用的化疗药物的敏病原体或肿瘤细胞对反复应用的化疗药物的敏感性降低。感性降低。依赖性依赖性长期应用某种药物长期应用某种药物机体对此药产生生理性或精机体对此药产生生理性或精神性的依赖或需求。神性的依赖或需求。生理性依赖（躯体性依赖生理性依赖（躯体性依赖 physical dependence）特点：存在耐受性；停药症状特点：存在耐受性；停药症状精神性依赖精神性依赖(psychological dependence)特点：无耐受性；无停药症状特点：无耐受性；无停药症状停药症状停药症状