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第第 四四 节节氨基糖苷类氨基糖苷类及多肽类及多肽类抗生素抗生素 （Aminoglycoside polypeptides antibiotics） 一、氨基糖苷类抗生素的分类一、氨基糖苷类抗生素的分类 二、氨基糖苷类抗生素的共性二、氨基糖苷类抗生素的共性 三、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用三、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用 四、多肽类抗生素四、多肽类抗生素 讲授内容讲授内容天然氨基糖苷类天然氨基糖苷类阿米卡星、奈替米星阿米卡星、奈替米星异帕卡星、阿贝卡星异帕卡星、阿贝卡星来自来自链霉菌属链霉菌属来自来自小单胞菌属小单胞菌属链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素新霉素、妥布霉素 大观霉素大观霉素庆大霉素、西索米星庆大霉素、西索米星 小诺米星、福提米星小诺米星、福提米星 根据来源：根据来源：半合成氨基糖苷类半合成氨基糖苷类一、氨基糖苷类抗生素的分类一、氨基糖苷类抗生素的分类二、氨基糖苷类抗生素的共性二、氨基糖苷类抗生素的共性 （一）（一）化学结构化学结构相似相似（二）（二）体内过程体内过程相似相似（三）（三）抗菌谱抗菌谱相似相似（四）（四）抗菌机理抗菌机理相似相似（五）（五）耐药性耐药性相似相似（六）（六）不良反应不良反应相似相似六六 个个 相相 似似（一）化学结构相似（一）化学结构相似 氨基糖氨基糖 + 氨基环醇（苷元）氨基环醇（苷元） 氨基糖苷氨基糖苷（二）体内过程相似（二）体内过程相似 1. 吸收：吸收：为为有机强碱有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染，口服难吸收，仅用于肠道感染 和肠道消毒（全身感染应注射给药）和肠道消毒（全身感染应注射给药） 2. 分布：分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在 耳淋巴液耳淋巴液和和肾皮质肾皮质中浓度高（为肾、耳毒性的原因）中浓度高（为肾、耳毒性的原因） 可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障； 3. 消除：消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。不被代谢，原形肾小球滤过排泄。 对对 G-杆菌杆菌有强大的杀灭作用；有强大的杀灭作用； 1、 G-菌菌 (包括大肠杆菌、变形杆菌、沙雷杆包括大肠杆菌、变形杆菌、沙雷杆 菌、沙门菌属等）菌、沙门菌属等） 对对 G-球菌效差球菌效差 耐药金葡菌：有效耐药金葡菌：有效 链球菌：链球菌：无效无效 3、结核杆菌结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、肠球菌、厌氧菌：无效肠球菌、厌氧菌：无效 2、 G+球菌球菌 （三）抗菌谱相似（三）抗菌谱相似 抑制蛋白质合成的全过程抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）（起始、延伸、终止） 静止期杀菌药静止期杀菌药 1. 起始阶段：起始阶段：抑制抑制30S亚基始动复合物和亚基始动复合物和70S亚基始亚基始 动复合物的形成；动复合物的形成； 2. 延伸阶段：延伸阶段：与与30S亚基的亚基的P10蛋白结合，致蛋白结合，致A位歪曲，位歪曲， mRNA错译，阻止移位；错译，阻止移位； 3. 终止阶段：终止阶段：阻止终止密码子与阻止终止密码子与A位结合；阻止位结合；阻止70S 亚基的解离。亚基的解离。 此外，本类药还引起胞膜缺损此外，本类药还引起胞膜缺损膜通透性膜通透性重要重要物质外漏物质外漏杀菌杀菌（四）抗菌机理相似（四）抗菌机理相似氨基苷类氨基苷类氨基苷类抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成图图41-1 氨基苷类抗菌作用机制氨基苷类抗菌作用机制（上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）药物导致错误编码53mRNA正常细菌细胞正常细菌细胞起始密码子50S亚基新合成的肽链肽链释放30S 亚基53mRNA氨基苷类处理的细菌细胞氨基苷类处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断核糖体70S解离及肽链释放30S亚基-50S亚基 1. 产生钝化酶产生钝化酶 如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶 2. 细胞膜通透性下降细胞膜通透性下降 如绿脓杆菌对链霉素的耐药如绿脓杆菌对链霉素的耐药 3. 修饰靶蛋白（修饰靶蛋白（P10蛋白）蛋白） 如结核杆菌对链霉素的耐药如结核杆菌对链霉素的耐药 4. 缺乏主动转运功能缺乏主动转运功能 如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药 本类药物之间可产生交叉耐药性本类药物之间可产生交叉耐药性（五）细菌的耐药机制相似（五）细菌的耐药机制相似1. 耳毒性：耳毒性：损害第损害第8对脑神经，包括：对脑神经，包括： 前庭神经损害：前庭神经损害：眩晕、眩晕、 头昏、恶心、呕吐、平衡障碍；头昏、恶心、呕吐、平衡障碍； 耳蜗神经损害：耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋、甚至永久性耳聋 新霉素新霉素 链霉素链霉素 卡那卡那 庆大庆大 妥布妥布 奈替米星奈替米星 预防：预防： 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力， 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效 利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用，利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用， H1受体阻断剂受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。可掩盖其耳毒性，避免合用。 （六）主要不良反应相似（六）主要不良反应相似邰丽华邰丽华千手观音千手观音 2、肾毒性、肾毒性 新霉素新霉素 卡那霉素卡那霉素 庆大霉素庆大霉素 妥布霉素妥布霉素 链霉素链霉素 表现：表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等； 预防：预防：避免与肾毒性的药物合用，避免与肾毒性的药物合用， 如第一代如第一代头孢菌素头孢菌素、 万古霉素万古霉素、多粘菌素多粘菌素等；等； （六）主要不良反应相似（六）主要不良反应相似 3. 肌毒性：肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头，肌肉接头， 原因：原因：可能是氨基苷类与可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与结合，或在突触前膜与Ca2+ 竞争钙结合部位，阻止竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致参与乙酰胆碱的释放所致 防治：防治： 避免与肌松药合用；避免与肌松药合用； 一旦发生可采用一旦发生可采用新斯的明新斯的明和和钙剂钙剂抢救。抢救。 4、变态反应、变态反应（以链霉素多见以链霉素多见） 表现：表现：皮疹、药热、过敏性休克等皮疹、药热、过敏性休克等 特点：特点：过敏性休克低于青霉素发生率低，但死亡率高。过敏性休克低于青霉素发生率低，但死亡率高。 防治防治 ：（1）皮试）皮试 （2）葡萄糖酸钙）葡萄糖酸钙 + 肾上腺素肾上腺素（六）主要不良反应相似（六）主要不良反应相似氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较药物药物对灭活对灭活酶稳定性酶稳定性不良反应不良反应过敏反应过敏反应耳毒性耳毒性肾毒性肾毒性N-M接头接头 阻断阻断链霉素链霉素 + + +/+ + +卡那卡那 + + +/+ + +庆大庆大 + + + + +妥布妥布 + + +/+ +/ + +阿米阿米 + + + + +西索西索 + + + +/+ +奈替奈替 + + + + ？ 链霉素（链霉素（Streptomycin）第一个第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药第一个抗结核药。1. 抗菌谱：抗菌谱：对结核杆菌、鼠疫杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效对结核杆菌、鼠疫杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效2. 耐药性：耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性细菌对链霉素易产生耐药性3. 临床应用：临床应用：（1）兔热病、鼠疫兔热病、鼠疫首选首选 （2）结核病：结核病：+ 其他抗结核药其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：细菌性心内膜炎：+ 青霉素青霉素 （4）布鲁菌病：布鲁菌病：+ 四环素四环素4. 不良反应：不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性、耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性、 过敏性休克，亦有肾毒性，易耐药已少用。过敏性休克，亦有肾毒性，易耐药已少用。 三、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用三、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用 兔热病兔热病又称土拉菌病或鹿蝇热又称土拉菌病或鹿蝇热，是种人兽共患的自然疫源性是种人兽共患的自然疫源性传染病临床表现主要有发热传染病临床表现主要有发热,，淋巴结肿大淋巴结肿大，皮肤溃疡皮肤溃疡，眼结膜眼结膜充血溃疡充血溃疡，呼吸道和消化道炎症及毒血症等呼吸道和消化道炎症及毒血症等本病于年由本病于年由Mortin在美国发现在美国发现，1921年年Francis命名为土拉命名为土拉菌病菌病。我国青海我国青海、新疆新疆、西藏西藏、黑龙江等省区曾有病例报道黑龙江等省区曾有病例报道。传染源：分离出土拉菌传染源：分离出土拉菌，但主要传染源是野兔但主要传染源是野兔、田鼠田鼠。传播途径：主要为直接接触传播途径：主要为直接接触，昆虫叮咬以及消化道摄入传染昆虫叮咬以及消化道摄入传染。易感人群：不同年龄易感人群：不同年龄、性别和职业的人群均易感性别和职业的人群均易感。 临床临床最常用最常用的氨基糖苷类抗生素的氨基糖苷类抗生素1. 抗菌谱：抗菌谱：对对G-杆菌（包括绿脓杆菌）杆菌（包括绿脓杆菌）作用强，金葡菌有效，作用强，金葡菌有效， 结核杆菌疗效差或无效；结核杆菌疗效差或无效；2. 临床应用：临床应用：（1）一般）一般G-杆菌杆菌感染感染首选首选 （2）绿脓杆菌感染：绿脓杆菌感染：+ 羧苄羧苄 （3）泌尿系手术前后）泌尿系手术前后预防感染预防感染， 口服用于肠道感染及术前准备口服用于肠道感染及术前准备 （4）局部局部用于皮肤、粘膜及五官的感染用于皮肤、粘膜及五官的感染3. 不良反应：不良反应：耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见庆大霉素（庆大霉素（Gentamycin） 1. 抗菌谱与链霉素相似，对抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌、金葡菌、多种结核杆菌、金葡菌、多种 G-杆菌杆菌有效，有效， 对对绿脓杆菌绿脓杆菌无效；无效； 2. 耳毒性、肾毒性耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌大，仅次于新霉素，细菌 易耐药；易耐药； 3. 临床少用，可作为临床少用，可作为二线抗结核药二线抗结核药 卡那霉素（卡那霉素（Kanamycin） 1. 抗菌谱抗菌谱最广最广的氨基糖苷类，对的氨基糖苷类，对G-杆菌、金葡菌、杆菌、金葡菌、 结核结核、绿脓杆菌绿脓杆菌均有效；均有效； 2. 不易产生耐药性不易产生耐药性（对其他药物耐药的杆菌仍有效）（对其他药物耐药的杆菌仍有效） 3. 用于对用于对常用氨基糖苷类耐药菌株常用氨基糖苷类耐药菌株的感染的感染首选首选阿米卡星（阿米卡星（Amikacin）其他氨基糖苷类其他氨基糖苷类 抗生素抗生素 妥布霉素妥布霉素 对对绿脓杆菌绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉的作用较庆大强，且无交叉 （Tobramycin）耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。 奈替米星奈替米星 对对G+球菌的作用强于其他氨基糖苷类球菌的作用强于其他氨基糖苷类 （ Netilmicin） 不易产生耐药性不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药，与其他药物无交叉耐药 耳毒性、肾毒性耳毒性、肾毒性最小最小 新新 霉霉 素素 耳毒性、肾毒性耳毒性、肾毒性最大最大（Neomycin） 禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、 肠道手术前消毒及肝昏迷患者肠道手术前消毒及肝昏迷患者 大观霉素大观霉素 对淋球菌高敏对淋球菌高敏（Spectinomycin） 用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的 （淋必治）（淋必治） 淋病患者淋病患者 小小 结（一）结（一）1、氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似）、氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似）2、氨基糖苷类抗菌谱、氨基糖苷类抗菌谱3 、氨基糖苷类抗菌机理、氨基糖苷类抗菌机理4 、氨基糖苷类不良反应（四个）、氨基糖苷类不良反应（四个） 主要不良反应主要不良反应5 、肌毒性的抢救措施、肌毒性的抢救措施6 、过敏性休克的抢救措施、过敏性休克的抢救措施7、兔热病、鼠疫首选、兔热病、鼠疫首选抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成耳毒性耳毒性新斯的明新斯的明 + 钙剂钙剂葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙 + 肾上腺素肾上腺素 链霉素链霉素8 、一般、一般G-杆菌感染首选杆菌感染首选9 、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选10 、抗菌谱最广的氨基糖苷类、抗菌谱最广的氨基糖苷类11 、毒性最小的氨基糖苷类、毒性最小的氨基糖苷类12 、毒性最大的氨基糖苷类、毒性最大的氨基糖苷类13、对淋球菌敏感的氨基糖苷类、对淋球菌敏感的氨基糖苷类小小 结（二）结（二）庆大霉素庆大霉素阿米卡星阿米卡星阿米卡星阿米卡星奈替米星奈替米星新新 霉霉 素素大观霉素大观霉素四、多肽类抗生素四、多肽类抗生素抗菌作用：抗菌作用： 多数多数G-杆菌尤绿脓杆菌杆菌尤绿脓杆菌 毒性大的窄谱杀菌药毒性大的窄谱杀菌药作用机制：作用机制： 多粘菌素游离氨基多粘菌素游离氨基 G-菌膜磷脂磷酸根菌膜磷脂磷酸根 膜通透性膜通透性（一）多粘菌素类（一）多粘菌素类临床应用：临床应用： 其他抗生素治疗无效的局部绿脓杆菌感染其他抗生素治疗无效的局部绿脓杆菌感染 肠道感染或术前准备肠道感染或术前准备不良反应：不良反应： 肾毒性肾毒性 神经系统毒性神经系统毒性 神经肌肉阻滞神经肌肉阻滞 过敏反应过敏反应（二）万古霉素类（二）万古霉素类抗菌作用：抗菌作用：抗抗G+菌、厌氧菌，菌、厌氧菌，为杀菌药为杀菌药作用机制：作用机制：阻碍细胞壁合成阻碍细胞壁合成临床应用：临床应用：青霉素过敏患者或对青霉素耐药的青霉素过敏患者或对青霉素耐药的 金葡菌严重感染（金葡菌严重感染（如伪膜性肠炎如伪膜性肠炎）不良反应：不良反应：毒性较大，严重为听力损害。毒性较大，严重为听力损害。含：万古霉素含：万古霉素(cancomycin) 去甲万古霉素去甲万古霉素(demethylcancomycin)