早产儿呼吸暂停诊治ppt课件.ppt

主要内容主要内容v AOPAOP的概念及发病情况的概念及发病情况v 中枢中枢神经系统神经系统发育发育与与AOPAOPv AOPAOP的临床特点的临床特点v AOPAOP对早产儿的影响对早产儿的影响v AOPAOP管理管理-咖啡因的临床应用咖啡因的临床应用 早产儿呼吸暂停概念早产儿呼吸暂停概念： 早产儿呼吸停止超过早产儿呼吸停止超过10-2010-20秒，导致机体缺氧，表现为伴秒，导致机体缺氧，表现为伴有心率减慢：小于有心率减慢：小于100100次次/ /分，皮肤青紫或苍白，肌肉张力分，皮肤青紫或苍白，肌肉张力减低减低。因此，称为间歇性缺氧发作，主要见于胎龄小于。因此，称为间歇性缺氧发作，主要见于胎龄小于3434周的早产儿。周的早产儿。v 国外报告胎龄国外报告胎龄34周以下的早产儿发病率高达周以下的早产儿发病率高达85%【5】胎龄胎龄越小发生比例越高越小发生比例越高v 国内近年来报告呼吸暂停在早产儿的发病率约为国内近年来报告呼吸暂停在早产儿的发病率约为23%，在，在极低出生体重儿发病率高达极低出生体重儿发病率高达90%【4】 v 胎龄胎龄28 34周：呼吸暂停足月时消失（周：呼吸暂停足月时消失（37-40周）周）【6-7】v 胎龄胎龄28周：纠正胎龄足月后仍可持续（周：纠正胎龄足月后仍可持续（43周周）4. 赵婧等.早产儿呼吸暂停诊治进展.临床儿科杂志，2012；30,（3）:291-2945. Henderson-Smart DJ et al, Methylxanthine treatment for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2001;36- Poets CF. Apnea of prematurity: what can observational studies tell us about pathophysiology? Sleep Med. 2010;11:7017- LORCH, et al. Epidemiology of Apnea and Bradycardia Resolution in Premature Infants. Pediatrics. 2011: 128:e366发病情况发病情况 无意识的自主呼吸基本节律来自延髓 脑桥是呼吸调节中枢控制吸气向呼气的转换 大脑皮层对呼吸运动具有一定程度的随意调节 脊髓是联系高位呼吸中枢和呼吸肌的中继站丁东杰,呼吸中枢与呼吸调节.中华结核和呼吸杂志 ,2000；23（9）：527-530中枢中枢神经系统神经系统发育发育与与AOP 中枢神经系统是产生和调节中枢神经系统是产生和调节呼吸运动的核心呼吸运动的核心v COCO2 2 通过刺激中枢（延髓）及通过刺激中枢（延髓）及外周（颈动脉体和主动脉体外周（颈动脉体和主动脉体）化学感受器，兴奋呼吸中枢；而过）化学感受器，兴奋呼吸中枢；而过高高COCO2 2能激活延髓能激活延髓GABAGABA受体，从而抑制呼吸中枢。受体，从而抑制呼吸中枢。v COCO2 2在碳酸酐酶作用下生成在碳酸酐酶作用下生成H+H+，通过刺激外周化学感受器，通过刺激外周化学感受器兴奋呼吸中枢。兴奋呼吸中枢。v 低低O2O2通过外周化学感受器而兴奋呼吸中枢实现的。通过外周化学感受器而兴奋呼吸中枢实现的。 田欣等, 早产儿呼吸暂停发病机制的研究进展。重庆医学，2010;39(17):2387-2389呼吸中枢调节作用呼吸中枢调节作用AOP发生机制：发生机制：早产儿存在呼吸中枢调节障碍早产儿存在呼吸中枢调节障碍v 化学感受器敏感性降低，对高碳酸及缺氧的调节反应受到化学感受器敏感性降低，对高碳酸及缺氧的调节反应受到抑制抑制v 肺牵张反射性呼吸调节不成熟（肺牵张反射性呼吸调节不成熟（肺扩张或缩小所引起的反肺扩张或缩小所引起的反射性呼气、吸气变化）射性呼气、吸气变化） v 抑制性神经递质上调抑制性神经递质上调(GABA(GABA，腺苷，腺苷) )，抑制呼吸中枢，抑制呼吸中枢v 星形胶质发育不完善（其星形胶质发育不完善（其参与神经递质的代谢，对中枢神参与神经递质的代谢，对中枢神经系统中离子平衡及神经系统的正常发育有重要作用）经系统中离子平衡及神经系统的正常发育有重要作用） 毛健, 早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧。中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621病理生理病理生理 呼吸中枢不完善呼吸中枢不完善 呼吸抑制呼吸抑制肺牵张反射减弱肺牵张反射减弱机体缺氧机体缺氧PaO2刺激刺激颈动脉体化学感受器颈动脉体化学感受器反射性反射性兴奋迷走神经兴奋迷走神经心率减慢心率减慢抑制交感神经抑制交感神经脑干及神经脑干及神经反射受抑制反射受抑制肌张力低下肌张力低下皮肤苍白、青紫皮肤苍白、青紫中枢神经系统疾病中枢神经系统疾病颅内出血、缺血缺氧性脑病、抽搐、脑膜炎颅内出血、缺血缺氧性脑病、抽搐、脑膜炎感染感染全身全身/局部感染局部感染上呼吸梗阻上呼吸梗阻颈部俯曲、鼻腔堵塞、巨舌颈部俯曲、鼻腔堵塞、巨舌代谢异常代谢异常血糖不稳定、血电解质异常、代谢性酸中毒血糖不稳定、血电解质异常、代谢性酸中毒药物药物镇静麻醉剂、硫酸镁镇静麻醉剂、硫酸镁环境温度环境温度高温、气温过低高温、气温过低其他疾病其他疾病PDA、贫血、贫血、NEC、高胆红素血症、胃食管反流、高胆红素血症、胃食管反流 . Zhao J，et al. Apnea of prematurity: from cause to treatment. Eur J Pediatr. 2011;170:1097-1105 Sale SM, et al. Neonatal apnea. Best Practice & Research clinical Anaesthesiology. 2010;24:323-336可能继发或加重可能继发或加重AOPAOP的因素的因素 AOPAOP发作的特点发作的特点v 呼吸暂停是早产儿常见的症状，有人观察呼吸暂停是早产儿常见的症状，有人观察7979例胎龄例胎龄24-2824-28周的早产儿，记录生后周的早产儿，记录生后1-81-8周血氧饱和度的变化，发现生周血氧饱和度的变化，发现生后后1 1周内很少发生缺氧发作周内很少发生缺氧发作，生后，生后2-42-4周发作迅速增多达高周发作迅速增多达高峰峰，之后下降至，之后下降至6-86-8周。这一现象均可发生在自然通气和周。这一现象均可发生在自然通气和机械通气的早产儿，每天可至少发作机械通气的早产儿，每天可至少发作50-10050-100次，见图次，见图2 2。 Richard J.Martin USA 2011Richard J.Martin USA 2011 AOP对对早产儿的影响早产儿的影响v许多研究证明频繁的或持续的呼吸暂停、心动过缓许多研究证明频繁的或持续的呼吸暂停、心动过缓及机体缺氧，会影响早产儿呼吸系统及中枢神经系统及机体缺氧，会影响早产儿呼吸系统及中枢神经系统等发育。等发育。间断性缺氧发作与炎症反应间断性缺氧发作与炎症反应v 很多研究表明：出生前后炎症反应与早产儿呼吸系统及神很多研究表明：出生前后炎症反应与早产儿呼吸系统及神经系统发育相关。经系统发育相关。v 早产儿生后呼吸抑制，导致全身炎症反应；而氧气治疗或早产儿生后呼吸抑制，导致全身炎症反应；而氧气治疗或机械通气压力及容量所致肺损伤均可引起机体炎症反应。机械通气压力及容量所致肺损伤均可引起机体炎症反应。 v 近年来，从新生动物实验中，也证明生后的炎症反应可抑近年来，从新生动物实验中，也证明生后的炎症反应可抑制呼吸中枢的作用。制呼吸中枢的作用。缺氧发作，机体可引起炎症细胞因子缺氧发作，机体可引起炎症细胞因子：IL1IL1、IL6IL6在脑干中表达，进而引起呼吸中枢抑制在脑干中表达，进而引起呼吸中枢抑制；同时也可通过；同时也可通过前列腺素前列腺素介导呼吸抑制，并引起恶性循环介导呼吸抑制，并引起恶性循环，见下图，见下图3 3。发育不良或受损发育不良或受损呼吸中枢呼吸中枢间歇性的缺氧间歇性的缺氧/再再氧化作用氧化作用促炎症反应促炎症反应神经传导系统失衡神经传导系统失衡凋亡凋亡v 早产儿缺氧发作的症状，在很多情况下是症状不明显的，早产儿缺氧发作的症状，在很多情况下是症状不明显的，在纠正缺氧治疗中，可引起机体过氧化损伤。缺氧时机体在纠正缺氧治疗中，可引起机体过氧化损伤。缺氧时机体内的内的缺氧诱导因子缺氧诱导因子HIFSHIFS（Hypoxia-inducible factorsHypoxia-inducible factors），可以介导对缺氧产生反应。），可以介导对缺氧产生反应。HIF1HIF1可介导产生生理可介导产生生理反应，同时缺氧发作可使反应，同时缺氧发作可使HIF2HIF2水平下降，进而抑制抗水平下降，进而抑制抗氧化酶，导致过氧化反应发生，见图氧化酶，导致过氧化反应发生，见图4 4。间歇性的缺氧间歇性的缺氧活性氧族活性氧族促氧化信号系统促氧化信号系统病理生理改变病理生理改变超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶inflammatory response炎症反应炎症反应peroxidation 过氧化反应过氧化反应v 因此，无论是早产儿发育不成熟，还是气道损伤导致缺氧因此，无论是早产儿发育不成熟，还是气道损伤导致缺氧发作，均可引起发作，均可引起炎症反应和过氧化损伤炎症反应和过氧化损伤：进而抑制呼吸中：进而抑制呼吸中枢，同时还可导致细胞变化，如神经元凋亡及一系列的化枢，同时还可导致细胞变化，如神经元凋亡及一系列的化学反应，进而引起一些列的病理变化，学反应，进而引起一些列的病理变化，多系统损伤多系统损伤，如图，如图5 5所示。所示。间歇性缺氧发作间歇性缺氧发作急性发病急性发病ROP呼吸系统不稳定呼吸系统不稳定 睡眠障碍性呼吸睡眠障碍性呼吸生长异常及生长异常及心血管调节障碍心血管调节障碍神经发育障碍神经发育障碍AOPAOP管理：管理：保持舒适的体位保持舒适的体位：v 保持呼吸道通畅保持呼吸道通畅v 避免颈部屈曲或过伸避免颈部屈曲或过伸v 俯卧位能够稳定胸壁，减少呼吸暂停俯卧位能够稳定胸壁，减少呼吸暂停v 减少咽部刺激，吸痰动作轻柔，避免经口喂养减少咽部刺激，吸痰动作轻柔，避免经口喂养保温：保温：防止体温过低或过高防止体温过低或过高积极寻找继发原因积极寻找继发原因：贫血、感染、低血糖、代酸、缺氧贫血、感染、低血糖、代酸、缺氧血氧饱和度（血氧饱和度（SaO2）监测监测v 在在24-2724-27周的早产儿中，吸氧治疗过程存在自动调节功能周的早产儿中，吸氧治疗过程存在自动调节功能，但其与改善缺氧发作无确切相关性。，但其与改善缺氧发作无确切相关性。v 早产儿生后其早产儿生后其SaO2常常出现频繁的波动，很难设定一个预常常出现频繁的波动，很难设定一个预定的下限值。当定的下限值。当SaO2在在87%-93%87%-93%之间，自动调节明显增加之间，自动调节明显增加，低氧血症发生率最低；在低，低氧血症发生率最低；在低SaO2（80-86%80-86%）自动调节功）自动调节功能相对减少；当其能相对减少；当其80%2L/min)2L/min)等，可减少机械通气的应用，从而减少肺损伤的等，可减少机械通气的应用，从而减少肺损伤的发生。发生。v 拔管后应用拔管后应用CPAPCPAP的压力至少为的压力至少为5cmH5cmH2 2O O，可减少再次插管的，可减少再次插管的风险。风险。.早产儿支气管肺发育不良调查协作组, 早产儿支气管肺发育不良发生率及高危因素的多中心回顾调查分析。中华儿科杂志2011;49(9):655-662因素例数及比例(%) x2值非BPD(n=360)BPD(n=156) 5 min Apgar 评分41(0.3)6(3.8)478(21.7)45(28.8)10.0228281(78.1)105(67.3)产房内复苏方式1.未用氧109(30.3)36(23.1)2.鼻导管给氧194(53.9)54(34.6)3.面罩气囊加压给氧46(12.8)34(21.8)56.5244.气管插管面罩+310(2.8)31(19.9)5.4+表面活性物质1(0.3)1(0.6)CPAP35(9.7)87(55.8)127.827机械通气45(12.5)104(66.7)155.485机械通气持续时间7d6(1.7)69(44.2)158.732上机次数49(13.6)106(67.9)152.911呼吸机相关性肺炎6(1.7)40(25.6)77.04CPAP、MV是是BPD高危因素高危因素【1313年欧洲指南推荐年欧洲指南推荐】v 当其他呼吸支持（无创辅助通气）无效时，才选用机械通气（当其他呼吸支持（无创辅助通气）无效时，才选用机械通气（B B）。）。v 尽量缩短机械通气时间，并选择目标潮气量以减少尽量缩短机械通气时间，并选择目标潮气量以减少BPDBPD的发生的发生（A A）v 机械通气期间可允许轻度高碳酸血症及维持机械通气期间可允许轻度高碳酸血症及维持pHpH在在7.227.22以上（以上（B B）。）。v 应避免低碳酸血症的发生，因其可增加发生应避免低碳酸血症的发生，因其可增加发生BPDBPD和和PVLPVL的风险（的风险（B B）。）。v 短疗程、低剂量或极低剂量的地塞米松有助于应用呼吸机短疗程、低剂量或极低剂量的地塞米松有助于应用呼吸机1 1周后的撤机成功（）。周后的撤机成功（）。v咖啡因的应用：咖啡因的应用：唯一具有治疗唯一具有治疗AOP适适应症的药物应症的药物v 国外国外19901990年应用咖啡因治疗呼吸抑制所致的早产儿缺氧，年应用咖啡因治疗呼吸抑制所致的早产儿缺氧，研究发现它除了可用来治疗缺氧发作外，还可以研究发现它除了可用来治疗缺氧发作外，还可以调节调节缺氧缺氧发作所致的发作所致的炎症反应炎症反应。 1999年被美国年被美国FDA批准批准2013年被年被CFDA批准批准v 研究发现：咖啡因可以减少早产儿研究发现：咖啡因可以减少早产儿RDSRDS、ROPROP、病死率、病死率、BPDBPD及神经系统不良预后的风险；应用呼吸机时，咖啡因及神经系统不良预后的风险；应用呼吸机时，咖啡因应用越早，对患儿益处越大，因此，咖啡因为应用越早，对患儿益处越大，因此，咖啡因为早产儿呼吸早产儿呼吸支持的常规用药支持的常规用药。v 1313年欧洲年欧洲RDSRDS指南推荐咖啡因可用于呼吸暂停及有利于脱指南推荐咖啡因可用于呼吸暂停及有利于脱机成功（机成功（A A），也可用于随时需要呼吸机治疗的高危儿，），也可用于随时需要呼吸机治疗的高危儿，如对体重如对体重1250g1250g的早产儿行无创呼吸支持（的早产儿行无创呼吸支持（B B）。）。作用机制作用机制v 抑制腺抑制腺苷苷A1受体，兴奋呼吸中枢受体，兴奋呼吸中枢v 抑制抑制GABA能神经元腺苷能神经元腺苷A2受体，减少受体，减少GABA释放，兴奋释放，兴奋呼吸中枢呼吸中枢v 增加膈肌的收缩力增加膈肌的收缩力 毛健,早产儿呼吸暂停与间歇性缺氧.中国小儿急救医学，2014；21(10)：617-621 Mathew OP .Apnea of prematurity: pathogenesis and management strategies.Journal of Perinatology .2011,31:302310咖啡因氨茶碱治疗血药浓度窗治疗血药浓度窗5-25 mgL5-13 mgL出现副作用血药浓度出现副作用血药浓度50 mgL13 mgL监测血药浓度监测血药浓度不经常不经常经常经常用药频率用药频率一天一次一天一次一天一天3-4次次服药方式服药方式口服或静脉口服或静脉静脉静脉 陈超, 早产儿呼吸暂停的防治,.小儿急救医学2003;10(4):204-206 血药浓度监测比较血药浓度监测比较药理作用药理作用咖啡因咖啡因茶碱茶碱中枢和呼吸刺激中枢和呼吸刺激心脏刺激心脏刺激平滑肌松弛平滑肌松弛骨骼肌刺激骨骼肌刺激利尿利尿Aranda JV,et al.Pharmacokinetic Profile of caffeine in the premature newborn infant with apnea .The Journal of pediatrics;1979,94(4):663-668咖啡因与茶碱药理作用比较Henderson-Smart DJ ,et al, Caffeine versus theophylline for apnea in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev ,2013Meta分析证实：咖啡因治疗AOP更安全临床证实：咖啡因较茶碱副作用更少临床证实：咖啡因较茶碱副作用更少BPD发生风险下降近40%PDA手术风险下降70%CAP研究研究：咖啡因显著降低：咖啡因显著降低BPD和和PDA发生率发生率CAP研究研究：咖啡因治疗保护神经功能发育咖啡因治疗保护神经功能发育死亡或残疾风险下降20%脑瘫风险下降40%支持咖啡因支持安慰剂Davis PG, et al . Caffeine for Apnea of Prematurity Trial: Benefits May Vary in Subgroups. The journal of pediatrics,2010,56(3):382-387早期治疗组（早期治疗组（ 3天内）优势更明显天内）优势更明显无证据支持咖啡因与无证据支持咖啡因与NEC的发病的发病有关有关 Aranda JV, et al. Caffeine impact on neonatal morbidities.The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine, October 2010; 23(S3): 2023 Schmidt B, et al . Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity. The new england journal of medicine,2006 :2112-2121.枸橼酸咖啡因枸橼酸咖啡因推荐方案推荐方案 疗程：推荐至少持续用药到疗程：推荐至少持续用药到34周，未发生呼吸暂停周，未发生呼吸暂停5-7天天. 枸橼酸咖啡因说明书24小时后血药浓度：血药浓度：平均平均胎龄胎龄28周早产儿，周早产儿，咖啡因负荷剂量咖啡因负荷剂量20mg/kg， 维持剂量维持剂量5mg/kg/d治疗时的血药浓度范围治疗时的血药浓度范围：5-20mg/L 平均枸橼酸咖啡因血药浓度=14.7mg/L；SD=3.87 浓度区间：4.8-25.1 mg/L； Charles BG, et al.Caffeine Citrate Treatment for Extremely Premature Infants With Apnea: Population Pharmacokinetics, Absolute Bioavailability, and Implications for Therapeutic Drug Monitoring.Ther Drug Monit ,2008;30:709716 枸橼酸咖啡因血浆浓度波动较小，与胎龄、肾功能无关 治疗血药浓度窗与毒副作用浓度距离远咖啡因的代谢特点咖啡因的代谢特点v 早产儿肝脏的细胞色早产儿肝脏的细胞色素素P450系统尚不成熟，咖啡因的代谢系统尚不成熟，咖啡因的代谢和排泄都很慢；主要以原型经肾脏排泄和排泄都很慢；主要以原型经肾脏排泄v 部分氨茶碱在早产儿体内通过部分氨茶碱在早产儿体内通过N-去甲基化反应转化为咖啡去甲基化反应转化为咖啡因因v 不建议咖啡因与茶碱类同时使用不建议咖啡因与茶碱类同时使用枸橼酸咖啡因说明书石晶等, 极低出生体重儿氨茶碱药代动力学研究。四川大学学报2013;44(2):291-294新生儿RIFLE肾功能分级肾功能不全患儿的咖啡因应用肾功能不全患儿的咖啡因应用v在严重肾功能受损的情况下，考虑到药物可能存在蓄积，应减少咖啡因日维持剂量，其剂量调整应在严重肾功能受损的情况下，考虑到药物可能存在蓄积，应减少咖啡因日维持剂量，其剂量调整应依据血浆咖啡因测定结果依据血浆咖啡因测定结果v随着纠正胎龄的增加，咖啡因的半衰期逐渐缩短，代谢能力增强随着纠正胎龄的增加，咖啡因的半衰期逐渐缩短，代谢能力增强27. Ricci Z,et al. Neonatal rifle. Published by Oxford University Press,2013:2211-2214p：children，n:neonate Poets CF. Interventions for apnoea of prematurity: a personal view, Acta Pediatrica 2010 99:172177 陈超.早产儿呼吸系统的临床问题.中国实用儿科杂志.2000;15(12):714-716体位改变物理刺激咖啡因（如应答不充分，可使用二次负荷剂量或提高维持剂量）咖啡因+CPAP咖啡因 +机械通气如未缓解AOP持续存在 AOP持续存在AOP治疗流程治疗流程注意注意：1、在辅助通气的同时应尽早使用枸橼酸咖啡因，咖啡因用药后自主呼在辅助通气的同时应尽早使用枸橼酸咖啡因，咖啡因用药后自主呼 吸增强，应根据情况调整呼吸机模式及参数吸增强，应根据情况调整呼吸机模式及参数 2、足量咖啡因治疗应答不充分时，应考虑是否存在未处理的继发因素、足量咖啡因治疗应答不充分时，应考虑是否存在未处理的继发因素或或 小小 结结v 早产儿呼吸暂停，由于其生理特点早产儿呼吸暂停，由于其生理特点 发作频繁发作频繁；v 目前的监护很难完全监测到缺氧发作，目前的监护很难完全监测到缺氧发作， 且且缺乏临床表现缺乏临床表现；v 由于其产生的全身炎症反应，可造成机体由于其产生的全身炎症反应，可造成机体多系统的损伤多系统的损伤；v 应给予适宜的应给予适宜的血氧监测指标血氧监测指标及正确的呼吸支持方式（无创及肺及正确的呼吸支持方式（无创及肺保护策略）保护策略）v 咖啡因是早产儿呼吸支持主要用药，早期应用可减少咖啡因是早产儿呼吸支持主要用药，早期应用可减少 呼吸支持及其时间，减少其并发症的发生。呼吸支持及其时间，减少其并发症的发生。