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儿童免疫性疾病 免疫（免疫（immunity）1901年至今年至今 历届历届诺贝尔生理学诺贝尔生理学/医学奖，医学奖，12 项为免疫学研究成果项为免疫学研究成果1908 Mechnikov & P.Ehrlich 免疫力相关研究1913 C.R Richet 抗原过敏反应1919 J. Bordet 免疫方面系列研究1930 K. Landsteiner 人类血型（红细胞抗原）1960 F.M Burnet & P.B Medawar 获得性免疫耐受性1972 G. Edelman & RR Porter 抗体化学结构及机能1980 B. Benacerraf，J. Dausset & GD Suell 细胞表面调节免疫反应的遗传机制1984 NK Jerne，GJF Khler & C. Milstein 免疫抑制机理及单克隆抗体开发1987 Susumu Tonegawa 发现抗体多样性产生的遗传学原理 1990 JE. Murray & E. D Thomas 人类器官和细胞移植1996 PC. Doherty & RM. Zinkernagel 细胞介导的免疫防御特性 2008 F. Barr-Sinoussi & L. Montagnier 发现人类免疫缺陷病毒 免疫学基础知识免疫学基础知识免疫免疫 本质本质:识别识别自己，排斥异己自己，排斥异己 功能功能异常异常病原微生物及毒素侵袭衰老损伤死亡细胞，稳定内环境识别和清除自身突变细胞和外源性异质细胞反复感染免疫缺陷病变态反应恶性肿瘤自身免疫性疾病中枢免疫器官（免疫细胞成熟分化）外周免疫器官（成熟T/B细胞定居和免疫应答部位） 器官器官 造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、 粒细胞、红细胞、肥大细胞和血小板等。细胞细胞细胞膜分子：BCR、TCR、主要组织相容性分子、 共刺激分子可溶性分子：免疫球蛋白、补体、细胞因子 趋化因子分子分子nK细胞在骨髓内发育成熟，数量较少。K细胞能与带有抗体的靶细胞相结合，使该靶细胞失活。nNK细胞在骨髓内发育成熟，数量最少，NK细胞不需抗体协助，也不需抗原刺激，即能杀伤某些肿瘤细胞和受病毒感染的细胞。n抗原呈递细胞：巨噬细胞、树突状细胞、郎格汉斯细胞、微皱褶细胞。抗原呈递细胞是免疫系统的前哨细胞，能捕获、加工、处理抗原，并将抗原呈递给淋巴细胞。主要包括巨噬细胞、郎格汉斯细胞、微皱褶细胞、滤泡树突细胞、交错突细胞等。在诱发机体特异性免疫应答中起关键作用。 非特异性免疫反应-系统防御功能 屏障防御机制： 物理（解剖）屏障 皮肤-黏膜屏障、血-脑屏障、血-胎盘屏障、淋巴结过滤作用 生化屏障溶菌酶、乳铁蛋白、胃酸 细胞吞噬系统： 单核/巨噬细胞 中性粒细胞吞噬作用 嗜酸性粒细胞吞噬作用 补体系统和其他免疫分子：甘露聚糖结合凝集素等特异性免疫反应 特异性细胞免疫：T细胞介导、特异性免疫反应 抵御细胞内病原体感染 免疫监视 特异性体液免疫：B细胞-浆细胞-抗体 抵御细胞外的细菌和病毒感染免疫反应结果 病原体被清除 炎症损伤： IL-6、IL-1、TNF等诱导内皮细胞、成纤维细胞、 嗜碱性细胞分泌细胞因子，造成炎症损伤小儿免疫系统特征小儿免疫系统特征n 出生时免疫器官和免疫细胞均已相当成熟n免疫功能低下中性粒细胞中性粒细胞出生12h72h高渐下降逐渐升至成人水平储藏库空虚严重新生儿败血症易发生中性粒细胞减少;中性粒细胞功能暂时性低下易发化脓性感染; 趋化、粘附分子表达不足未成熟儿、剖宫产者为著; 未成熟儿FcR表达下降，生后2周才达成人水平单单核核/巨噬细胞巨噬细胞 发育完善，缺乏辅助因子。 其趋化、粘附、吞噬、氧化杀菌、产生G-CSF、 IL-8、IL-6、IFN-、IL-12和抗原提呈能力较差 新生儿期接触抗原/过敏源类型、剂量不同直接影响单 核/巨噬细胞，特别是DC的免疫调节功能，将影响日后 免疫状态。T淋巴细胞淋巴细胞 成熟T细胞：占外周血淋巴细胞80% “五五/六六交叉” T细胞表型及功能： 脐血T细胞97%为CD45RA+，CD45RO+T细胞极少 新生儿T细胞表达CD25和CD40配体弱 辅助B细胞合成和转换Ig、促进吞噬细胞和CTL能力差 TH亚群：TH2较TH1占优势，利于避免母子免疫排斥 NK： NK的表面标记CD56于出生时几乎不表达，整个新生儿期亦很低，NK 活性于生后1-5个月时达成人水平。ADCC ： ADCC功能仅为成人的50%，于1岁时达成人水平。细胞因子细胞因子 ：新生儿期很低，后逐渐达成人水平新生儿期很低，后逐渐达成人水平出生出生6M1Y5MTNF、GM-CSF 50%IFN-、IL-10、IL-4 10-20%CD56几乎不表达几乎不表达1MIFN-达成人水平达成人水平175dADCC功能达成人水平功能达成人水平NK活性达成人水平活性达成人水平 ADCC功能功能50%B淋巴细胞： 胎儿、新生儿期 有产生IgM的B细胞，无产生IgG、gA的B细胞 2岁 分泌IgG的B细胞达成人水平 5岁 分泌IgA的B细胞达成人水平 但由于TH细胞功能不足，B细胞不能产生多糖疫苗和荚膜多糖细菌抗体 Ig： IgG 唯一能通过胎盘的Ig，母体至胎儿属主动转运 妊娠后期大量IgG通过胎盘， 故胎龄32周IgG0.4g/dL，足月儿高于母体5-10% 新生儿合成IgG 慢，生后3-5月降至最低，8-10岁达成人水平 IgG亚类： IgG 2(细菌多糖抗体)2岁内上升慢，故易患荚膜细菌感染 IgM 胎儿期能产生，生后更快，3岁6岁达成人水平 脐血IgM增高，提示宫内感染 IgA 发育最迟，青春后期/成人期才达成人水平 分泌型IgA 新生儿期测不出，2月唾液可测到，2-4岁达成人水平Ig： g/L141210 8 6 4 21.81.41.21.00.80.6IgGIgMIgA4 8 12(月月) 2 4 8 10 12 16(岁岁)g/L1210 8 6 4 2总总IgG来自来自母亲母亲来自来自新生儿新生儿0 1 2 3 4 5 6 7 8 9(月月)左图：IgG、IgM和IgA个体发育. 由于母体IgG能通过胎盘，使出生时婴儿血清IgG水平甚高，随母体IgG消失，于生后 3-5个月降至最低点，婴儿自身的IgG逐渐产生，大约于8-10岁时达成人水平。 IgM和IgA出生时几乎为零， IgM发育最快，于6-8岁时达成人水平； IgA于11-12岁时 接近成人浓度。右图：出生后9个月内婴儿血清IgG动态变化。补体及其他免疫分子： 补体：不能从母体传输至胎儿 经典途径新生儿为母亲的50-60%，3-6月达成人水平 旁路途径更落后，B因子为成人35-60%，备解素为35-70% 其他免疫分子： 血浆纤连蛋白：新生儿仅为成人水平1/3-1/2，未成熟儿更低 甘露糖结合凝集素(MBL)：未成熟儿低，至10-20周达足月儿水平小儿免疫反应特征小儿免疫反应特征非特异性免疫：-未完善，渐成熟 屏障防御机制： 皮肤薄，肠壁通透性高，胃酸少，淋巴结功能不成熟 细胞吞噬系统 ： 分娩缺氧-各种细胞吞噬功能暂时性低下 缺乏补体、调理素、趋化因子等 补体系统和其他免疫分子 ： 各补体成分均低，生后6-12月补体浓度/活性接近成人特异性免疫：-未完善，渐成熟特异性细胞免疫： 胎儿不成熟，故胎内病毒不能清除，长期携带甚或致畸 新生儿T细胞发育完善，皮肤迟发型超敏反应形成 卡介苗接种数周后结核菌素试验阳性 早产儿1月龄时，小于胎龄儿1岁以后赶上足月儿 CD4+/ TH细胞多，以TH2为主，CD4+/CD8+达3-4 TH2相对亢进，细胞因子占相对优势 2岁后各成分比值及水平才接近成人特异性体液免疫 ： B细胞胚胎早期已成熟，但由于缺乏抗原及T细胞等辅助 刺激，新生儿B细胞产生抗体能力差，生后逐步完善原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病免疫缺陷病(ID)： 由免疫系统先天性发育障碍或后天损伤而致的一组综合征。 临床表现：抗感染功能低下，反复发生严重感染； 自身免疫病、过敏症、恶性肿瘤等。原发性免疫缺陷病(PID) 由遗传因素或先天性免疫系统发育不良造成的免疫功能障碍。 PID迄今共有约200种，其中150余种已明确致病基因。继发性免疫缺陷病/获得性免疫缺陷病(SID) 由后天因素(如感染、营养、疾病、药物等)引起的免疫功能障碍。 PID分类1.联合免疫缺陷病2.以抗体缺陷为主的免疫缺陷3.其他明确定义的免疫缺陷病4.免疫调节失衡性疾病5.吞噬细胞数量和（或）功能缺陷6.固有免疫缺陷7.自身炎症性反应性疾病8.补体缺陷补体补体缺陷缺陷抗体缺陷吞噬细胞缺陷T细胞缺陷T、B细胞联合缺陷以抗体缺陷为主的免疫缺陷 X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton 病）联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（T-B+SCID,T-B-SCID）伴其他典型表现的免疫缺陷病 湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS) 胸腺发育不全(DiGeorge综合征)吞噬功能缺陷 慢性肉芽肿病(CGD)普通变异型免疫缺陷病（CVID） 特点：病因不明，遗传方式不定，Ig缺如 表现：年长儿或青年人反复感染（呼吸道、胃肠道等） 脾、淋巴结肿大 淋巴系统及胃肠道恶性肿瘤及自身免疫病发生率高 诊断：IgG、IgA低下，IgM正常/降低 依赖于排除其他PID 发病机理： T细胞功能异常可能是致病关键 CD4+/CD8+异常、IL-2、IL-5、IFN-活性下降 B细胞数量可能减少X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton 病） 病因： Btk(Bruton酪氨酸激酶)基因(Xq21.3-22)突变 前B细胞不能发育为成熟B细胞-抗体缺陷 临床特点：，412个月开始出现感染，反复、严重细菌感染， 口服脊灰活疫苗可引起瘫痪 易发生过敏性和自身免疫性疾病 扁桃体小/缺如，淋巴结和脾不能触及(缺乏生发中心) 病理生理：外周血缺乏B细胞和Ig 成熟 B 细胞（CD19、CD20）缺如 血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低 缺乏抗体应答，不能产生特异性抗体 湿疹血小板减少伴免疫缺陷 （WAS） 病因：X-连锁隐性遗传(Xp11.22) WASP基因突变 发病率：1/10万1/20万 临床表现：婴儿期发病 湿疹 反复感染 血小板减少 淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高 检查所见： 血小板小，表面唾液糖蛋白、CD43、gpld不稳定 T细胞、血小板细胞骨架异常，肌动蛋白成束障碍 免疫功能进行性降低 B细胞数量增多，T细胞数量明显减少 IgM下降, IgA和IgE升高，IgG正常/降低 缺乏皮肤迟发性超敏反应 慢性肉芽肿病(CGD) 流行病学：AR(p22phox，p67phox，p47phox)/XL(qp91phox) 发病率1/25万 病因；吞噬细胞还原型辅酶II (DAPDH)氧化酶基因突变 不能产生超氧根、单态氧和H2O2，不能杀灭吞噬的病原体 临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染 并在反复感染部位形成慢性感染性肉芽肿 检查：硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验-还原率1%严重联合免疫缺陷病（严重联合免疫缺陷病（SCID） T细胞缺陷、B细胞正常（T-B+SCID） XL 病因IL-2、4、7、9、15共有受体链基因突变 生后不久即发生严重感染，常于12岁内死亡 T细胞、B细胞均缺陷（T-B-SCID） AR RAG-1/2缺陷 RAG-1/2基因突变，婴儿发病，T、B均明显下降 腺苷脱氢酶(ADA)缺陷 ADA基因突变使ADA毒性中间产物累积，抑制T、B分化 少数早年感染，极少数轻症年长儿或成年发病 网状发育不良 淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍 淋巴细胞、中性粒细胞和血小板严重减少 常死于婴儿期反复感染 特点反复、严重、持久 部位呼吸道、胃肠道、皮肤、全身 病原体多重、机会感染多 抗体缺陷G+菌化脓性感染 T细胞缺陷病毒、真菌、结核和沙门菌属等细胞内病原体感染 补体成分缺陷奈瑟菌属 中性粒细胞功能缺陷金葡球菌 时间 T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病, 抗体缺陷为主，因存母体抗体，612月后发病 治疗- 抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效 自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、 系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、 I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等肿瘤 淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺陷（PFC）湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WASP)X-连锁无丙种球蛋白血症（btk）X-连锁 淋巴增生性疾病 (XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.322.221.1 2111.411.311.211.2 12 13 21 22 23 24 25 26 27 28pq严重联合免疫缺陷病（IL-2RG）继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病 生后因其他疾病或某些理化因素所致的免疫功能障碍特点 常特异性免疫功能和非特异性免疫功能同时受累 以中性粒细胞功能障碍为突出 多为暂时性，原发疾病好转后免疫功能可恢复正常病因 儿童恶性肿瘤的放化疗 长期使用免疫抑制剂 感染 营养不良-全球最重要原因营养紊乱蛋白质-热能营养不良，铁缺乏，锌缺乏，维A缺乏，肥胖症免疫抑制剂放射线，抗体，糖皮质激素，环孢菌素，细胞毒性药物，抗惊厥药物遗传性疾病染色体异常，染色体不稳定综合征，酶缺陷，血红蛋白病，张力性肌萎缩症，先天性无脾症，骨骼发育不良肿瘤和血液病组织细胞增生症，类肉瘤病，淋巴系统肿瘤，白血病，霍杰金病，淋巴组织增生性疾病，再生障碍性贫血新生儿感染细菌感染，霉菌感染，病毒感染，寄生虫感染其他糖尿病，蛋白质丢失性肠病，肾病综合征，尿毒症，外和手术和外伤免疫缺陷病的诊断与治疗免疫缺陷病的诊断与治疗是否存在是否存在免疫缺陷免疫缺陷免疫缺陷免疫缺陷原发原发/继发继发免疫缺陷免疫缺陷部位程度部位程度诊断依据：诊断依据： 病史、体格检查、辅助检查病史、体格检查、辅助检查病史采集： 感染病史-反复、持续感染提示ID 发病：早-严重 部位：重要脏器感染提示ID存在 病原种类：体液免疫/吞噬/补体缺陷-细菌，化脓菌为主 细胞免疫-病毒、真菌、原虫等 时间：抗体为主的免疫缺陷常6月后发病 预防接种史疫苗病等 家族史-感染、免疫缺陷、恶性肿瘤家族史 缺陷类别检查项目抗体缺陷免疫球蛋白定量、同族凝集素、嗜异凝集素、特异性抗体反应、B细胞计数、B细胞Ig亚型细胞免疫缺陷淋巴细胞计数、迟发型超敏试验、胸腺X线片、T细胞亚群、细胞因子测定补体缺陷溶血性补体（CH50）总量；补体C3、C4活性水平吞噬细胞缺陷白细胞计数和分类、四唑氮蓝(NBP)试验、趋化、粘附和聚集性分析细胞吞噬和杀菌能力治疗原则： 保护性隔离病人，减少接触感染源； 免疫缺陷的病人禁止接种活疫苗，以防严重疫苗感染； 一般不作扁桃体和淋巴结切除术，禁忌脾切除， 慎用免疫抑制类药物； 使用抗生素以清除细菌、真菌感染； 依据免疫缺陷类型给予替代疗法或免疫重建。 T细胞缺陷患儿不宜输注新鲜血制品， 以防发生移植物抗宿主反应(GVHR) 必须输注时，应先用射线处理，且严格筛查HBV和HIV移植物抗宿主反应（graft versus-host reaction，GVHR） 移植物中免疫细胞识别宿主同种异型组织相容性抗原，增殖 分化为效应细胞，对宿主组织器官发动攻击的反应。 GVHR的发生与移植物中含大量免疫细胞和受体免疫功能低下有关，临床上常见于造血干细胞移植、胸腺移植、小肠移植等。GVHR发生条件：供受者之间HLA型别不相配合移植物中含一定量成熟淋巴细胞，尤其是成熟T细胞宿主的免疫功能状态低下卡氏肺囊虫性肺炎(PCP) 是细胞免疫缺陷患儿和HIV感染重要的并发症 预防PCP指征： 1岁内CD4+细胞数1500/ul 任何年龄组CD4+细胞占总淋巴细胞25% 替代治疗： IVIG最常见 Ig2.5g/L，输注IVIG0.3-0.5g/kg.月 高效价免疫血清球蛋白(SIG) 用于严重感染及预防 特异性免疫血清 血浆 白细胞-用于吞噬细胞缺陷伴严重感染 细胞因子-胸腺素、转移因子、IFN- 免疫重建： 胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植 骨髓移植 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 无关配型移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎儿肝脏移植 基因治疗(尚处于探索阶段) 干细胞移植谢谢 谢谢！