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临床试验设计临床试验设计“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。临床试验的概念临床试验的概念n临床试验可定义为在临床试验可定义为在人为人为的条件控制下，以特的条件控制下，以特定的定的患病人群患病人群和和(或或)健康人群健康人群为受试对象，以发为受试对象，以发现和证实现和证实干预措施干预措施对特定疾病的对特定疾病的治疗或预防治疗或预防、诊断诊断的的有效性和安全性有效性和安全性以及为证实其有效性和以及为证实其有效性和安全性相关的安全性相关的药物吸收、分布、代谢和排泄药物吸收、分布、代谢和排泄的的研究。研究。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n新药新药的的安全性、有效性安全性、有效性必须通过必须通过临床试验临床试验加以证实加以证实n临床试验在新药的开发、研究和审批中所占有的特殊临床试验在新药的开发、研究和审批中所占有的特殊地位。地位。n如何使临床试验获得如何使临床试验获得科学科学、可靠的结论可靠的结论，同时又最大，同时又最大限度地限度地保护受试者保护受试者，这是临床试验所必需解决的，这是临床试验所必需解决的命题命题。n临床试验必须遵循一定的临床试验必须遵循一定的原则、程序和方法原则、程序和方法。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。临床试验设计临床试验设计n临床试验前的必要准备；临床试验前的必要准备；n临床试验设计；临床试验设计；n临床试验方案；临床试验方案；n临床试验病例报告表；临床试验病例报告表；n临床试验数据管理；临床试验数据管理；n临床试验统计分析临床试验统计分析；n临床试验总结报告临床试验总结报告；n结果报告；结果报告；n案例辨析；案例辨析；n电脑试验；电脑试验；“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。目的要求目的要求n了解与临床试验设计有关的法规、指导原则和伦理学要求；了解与临床试验设计有关的法规、指导原则和伦理学要求；n了解临床试验方案的主要内容；了解临床试验方案的主要内容；n了解临床试验总结报告中的主要内容；了解临床试验总结报告中的主要内容；n熟悉临床试验设计的分期；熟悉临床试验设计的分期；n掌握临床试验设计的特点、基本类型和原则；掌握临床试验设计的特点、基本类型和原则；n熟悉临床试验数据管理的基本程序；熟悉临床试验数据管理的基本程序；n掌握临床试验中的统计分析要求；掌握临床试验中的统计分析要求；n了解统计内容的报告与中英文表达。了解统计内容的报告与中英文表达。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。一、临床试验前的必要准备一、临床试验前的必要准备n临床试验必须符合法规要求；临床试验必须符合法规要求；n临床试验需要符合相关指导原则要求；临床试验需要符合相关指导原则要求；n临床试验必须符合道德规范；临床试验必须符合道德规范；n需要作哪些临床试验；需要作哪些临床试验；n在哪里进行临床试验。在哪里进行临床试验。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。1.临床试验必须符合法规要求临床试验必须符合法规要求 药品监督管理部门的批准药品监督管理部门的批准 新药临床研究批件新药临床研究批件“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。2. 临床试验需要符合相关指导原则要求临床试验需要符合相关指导原则要求n药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范(Good Clinical Practice, GCP)是国内临床试验的重要指导原则。是国内临床试验的重要指导原则。n人用药品注册技术国际协调会议人用药品注册技术国际协调会议(The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use,ICH).“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n赫尔辛基宣言（世界医学协会，赫尔辛基宣言（世界医学协会，1964）n伦理委员会伦理委员会n知情同意书知情同意书3. 临床试验必须符合道德规范；临床试验必须符合道德规范；“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。4. 需要作哪些临床试验需要作哪些临床试验I I期临床试验：期临床试验：期临床试验：期临床试验：期临床试验：期临床试验：期临床试验：期临床试验：临床药理学、人体安全性评价临床药理学、人体安全性评价有效性、安全性有效性、安全性有效性、安全性有效性、安全性疗效、不良反应疗效、不良反应“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。药物药物I期临床试验期临床试验n任务：对新药进行初步的任务：对新药进行初步的临床药理学临床药理学及人体安全性评价试及人体安全性评价试验，包括验，包括人体耐受性试验人体耐受性试验和和人体药物代谢动力学测定人体药物代谢动力学测定。n目的：为新药目的：为新药期临床研究期临床研究确定合适的确定合适的剂量剂量，为，为用药间隔用药间隔和和疗程方案疗程方案提供依据。提供依据。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。药物药物期临床试验期临床试验n任务：为任务：为III期临床试验期临床试验研究设计研究设计和和给药剂量给药剂量方案的确定提方案的确定提供依据供依据n目的：初步评价药物对目标适应症患者的目的：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全治疗作用和安全性性。n研究设计：可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包研究设计：可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括括随机盲法对照随机盲法对照临床试验。临床试验。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。药物药物III期临床试验期临床试验n任务：任务：为药物注册申请获得批准提供充分的依据为药物注册申请获得批准提供充分的依据n目的：目的：进一步验证药物对目标适应症患者的进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安治疗作用和安全性全性，评价，评价利益与风险利益与风险关系关系。n研究设计：研究设计：具有足够样本量的具有足够样本量的随机盲法对照试验随机盲法对照试验。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。药物药物IV期临床试验期临床试验n申请人自主进行的应用研究阶段申请人自主进行的应用研究阶段n目的：目的：考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等给药剂量等。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。5. 在哪里进行临床试验在哪里进行临床试验n国家药品临床试验机构：具有药物临床试验资格国家药品临床试验机构：具有药物临床试验资格的机构的机构n数量不等的具有资格的专业，详细信息可以从国数量不等的具有资格的专业，详细信息可以从国家食品药品监督管理局获得。家食品药品监督管理局获得。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。二、临床试验设计二、临床试验设计n临床试验设计的基本类型临床试验设计的基本类型n临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则n多中心临床试验多中心临床试验n盲法和双盲临床试验的操作步骤盲法和双盲临床试验的操作步骤“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。2.1 临床试验设计的基本类型：临床试验设计的基本类型：n随机平行对照设计随机平行对照设计n交叉设计交叉设计n析因设计析因设计n成组序贯设计成组序贯设计“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。1） 随机平行对照设计：随机平行对照设计：n受试者随机地分配到试验的各组，同时进行临床试验；受试者随机地分配到试验的各组，同时进行临床试验；n多个对照组多个对照组n多个剂量组多个剂量组n优点：贯彻随机化的原则，有效地避免非处理因素对观测结果优点：贯彻随机化的原则，有效地避免非处理因素对观测结果的影响，增强试验组和对照组的均衡可比性，控制或降低试验的影响，增强试验组和对照组的均衡可比性，控制或降低试验误差和偏性，更重要的是满足统计学假设检验的要求。误差和偏性，更重要的是满足统计学假设检验的要求。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。2） 交叉设计（交叉设计（cross-over design）：）：n每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接每个受试者随机地在两个或多个不同试验阶段分别接受指定的处理（试验药或对照药）受指定的处理（试验药或对照药）处理处理B处理处理A处理处理A处理处理B准备准备阶段阶段第一第一阶段阶段洗脱洗脱期期第二第二阶段阶段n优点：可以控制个体间的差异，减少受试人数。优点：可以控制个体间的差异，减少受试人数。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。3） 析因设计（析因设计（factorial design）：）：n通过试验用药品剂量的不同组合，对两个或多个试验用通过试验用药品剂量的不同组合，对两个或多个试验用药品同时进行评价。药品同时进行评价。处理因素处理因素A处理因素处理因素Bb1b2a1a1 b1a1 b2a2a2 b1a2 b2n优点：不仅可检验每个试验用药品优点：不仅可检验每个试验用药品各剂量的差异各剂量的差异，而且可以检，而且可以检验各试验用药品间是否存在验各试验用药品间是否存在交互作用交互作用。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。4） 成组序贯设计（成组序贯设计（group sequential design）。）。n把整个试验分成若干个连贯的分析阶段，每个分析阶段受试人把整个试验分成若干个连贯的分析阶段，每个分析阶段受试人数相等，且试验组与对照组的受试人数比例与总样本中的比例数相等，且试验组与对照组的受试人数比例与总样本中的比例相同。每完成一个分析阶段，即对主要变量（包括有效性和安相同。每完成一个分析阶段，即对主要变量（包括有效性和安全性）进行分析，一旦可以作出结论（差异有统计学意义）即全性）进行分析，一旦可以作出结论（差异有统计学意义）即停止试验，否则继续进行。如果到最后一个分析阶段差异仍无停止试验，否则继续进行。如果到最后一个分析阶段差异仍无统计学意义，则结束试验。统计学意义，则结束试验。n优点：当处理间确实存在差异时，可较早地得到结论，从而缩短试验优点：当处理间确实存在差异时，可较早地得到结论，从而缩短试验周期，既符合伦理要求，也降低试验成本。周期，既符合伦理要求，也降低试验成本。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n检验水准的调整。检验水准的调整。n试验设计中需写明检验水准的调整方法试验设计中需写明检验水准的调整方法。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n2.2 临床试验设计的基本原则：临床试验设计的基本原则：n对照对照n随机随机n重复重复n均衡均衡n盲法盲法“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。1） 对照：对照：n试验组接受新药治疗，对照组接受对照药物的治疗；试验组接受新药治疗，对照组接受对照药物的治疗；n试验组和对照组来自相同的受试者总体；试验组和对照组来自相同的受试者总体；n在试验进行中除了试验药物不相同外，其他条件均保持均衡。在试验进行中除了试验药物不相同外，其他条件均保持均衡。n目的：目的：设立对照组的主要目的是判断受试者治疗前后的变化是设立对照组的主要目的是判断受试者治疗前后的变化是由试验药物，而不是其他因素引起的。由试验药物，而不是其他因素引起的。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。2） 随机：随机：n参加临床试验的每一个受试者都有相同的机会进入试验组参加临床试验的每一个受试者都有相同的机会进入试验组或对照组。或对照组。n目的：避免试验组和对照组之间的系统差异，使得各种影目的：避免试验组和对照组之间的系统差异，使得各种影响因素在两组中分布趋于相似。响因素在两组中分布趋于相似。n多中心临床试验采用多中心临床试验采用整体（分层）随机方案整体（分层）随机方案。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。3） 重复：重复：n临床试验中各组的受试者应达到一定的数量，以尽量减少临临床试验中各组的受试者应达到一定的数量，以尽量减少临床试验的偏倚；床试验的偏倚；n我国我国药品注册管理办法药品注册管理办法要求要求期临床试验治疗组不得少期临床试验治疗组不得少于于100例；要求例；要求期临床试验治疗组不得少于期临床试验治疗组不得少于300例，对照组例，对照组不得少于不得少于100例。例。n样本含量确定的原则：取统计学计算所得样本量与样本含量确定的原则：取统计学计算所得样本量与药品注药品注册管理办法册管理办法规定的样本量的规定的样本量的最大值最大值。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。4）均衡：）均衡：n试验组与对照组之间除了所用的药物不同外，其他任试验组与对照组之间除了所用的药物不同外，其他任何可能影响观测结果的因素在组与组间均衡一致；何可能影响观测结果的因素在组与组间均衡一致；n完全随机分组的结果并不能确保两组受试对象在某些完全随机分组的结果并不能确保两组受试对象在某些重要非试验因素方面均衡一致；重要非试验因素方面均衡一致；“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。5） 盲法盲法n优点：能够克服可能来自受试对象和研究者的主观因素所优点：能够克服可能来自受试对象和研究者的主观因素所导致的偏倚；导致的偏倚；n单盲法单盲法(single-blind)：在实施一个试验方案时，给予不同：在实施一个试验方案时，给予不同组别受试者的不同药物，只有研究者知道，受试者不知道；组别受试者的不同药物，只有研究者知道，受试者不知道；n双盲法双盲法(double-blind)：在实施一个试验方案时，给予不：在实施一个试验方案时，给予不同组别受试者的不同药物，只有研究者和受试者都不知道；同组别受试者的不同药物，只有研究者和受试者都不知道；n开放试验（开放试验（open-label）：不设盲）：不设盲“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。2.3 多中心临床试验：多中心临床试验：n由一个或几个主要研究者总负责，多个研究单位合作，按由一个或几个主要研究者总负责，多个研究单位合作，按同一临床研究方案同时进行的临床试验；同一临床研究方案同时进行的临床试验；n优点优点:可以在较短的时间内搜集所需的病例可以在较短的时间内搜集所需的病例;病例范围、临床病例范围、临床条件广，结果具代表性条件广，结果具代表性n实施：实施：n统一组织领导统一组织领导n统一试验方案统一试验方案n统一人员培训统一人员培训n统一监控措施统一监控措施“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。2.4 盲法和双盲临床试验的操作步骤盲法和双盲临床试验的操作步骤n如条件许可，均应采用盲法试验，双盲不行，则单盲如条件许可，均应采用盲法试验，双盲不行，则单盲n采用单盲或非盲均应制订控制偏倚的措施采用单盲或非盲均应制订控制偏倚的措施n盲法常和安慰剂同时采用盲法常和安慰剂同时采用n盲法应自始至终地贯彻于整个试验之中：随机数的产生、编盲法应自始至终地贯彻于整个试验之中：随机数的产生、编制盲底制盲底、试验药品的编码、受试对象入组用药、研究者记录试验药品的编码、受试对象入组用药、研究者记录试验结果和做出评价、监察员试验结果和做出评价、监察员(monitor)进行检查、数据管理进行检查、数据管理直至统计分析直至统计分析n盲底泄露，试验视作无效！盲底泄露，试验视作无效！“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n双盲临床试验通常按照以下步骤操作：双盲临床试验通常按照以下步骤操作：n处理编码的产生处理编码的产生n药品准备药品准备n标签与药盒准备：标签与药盒准备：n应急信件的准备；应急信件的准备；n按处理编码对药物进行包装和编号；按处理编码对药物进行包装和编号；n处理编码和药品分装的编盲记录；处理编码和药品分装的编盲记录；n包装后药盒的分发；包装后药盒的分发；n盲底的保存；盲底的保存；n应急信件与紧急揭盲；应急信件与紧急揭盲；n盲态审核与揭盲规定。盲态审核与揭盲规定。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。1）处理编码的产生）处理编码的产生n用随机化方法写出受试者所接受处理的随机安排。用随机化方法写出受试者所接受处理的随机安排。n两级盲底两级盲底 病人顺序病人顺序 组别组别 1 A 2 B 3 B 4 B 5 A 6 A “雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。2）药品准备：）药品准备：n提供相应的药检报告：提供相应的药检报告：n外观、形状、大小和颜色等安慰剂是否与试验药外观、形状、大小和颜色等安慰剂是否与试验药一样，两者的真伪、崩解度、重量等的差异性，一样，两者的真伪、崩解度、重量等的差异性，是否符合质量标准。是否符合质量标准。n按受试者访视时间封装药品，多加按受试者访视时间封装药品，多加23天的附加天的附加量量“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。3）标签与药盒准备：）标签与药盒准备：n标签：标签：药物的临床研究用药、规格、用法、试验批准药物的临床研究用药、规格、用法、试验批准文号、生产厂家、药品编号文号、生产厂家、药品编号n药盒：药盒：n大药盒（每人一个）大药盒（每人一个）n小药盒（每次一个）小药盒（每次一个）n均有标签均有标签“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。4）应急信件的准备）应急信件的准备n信封：信封：药物的临床试验的应急信件、药品编号和遇紧药物的临床试验的应急信件、药品编号和遇紧急情况揭盲的规定。急情况揭盲的规定。n拆阅：注明拆阅者、拆阅日期、原因等，并在病例报告表拆阅：注明拆阅者、拆阅日期、原因等，并在病例报告表中记录。中记录。n信纸：信纸： 药物的临床研究、药品编号及分组；该药盒所药物的临床研究、药品编号及分组；该药盒所放置的具体药物名称、处理方法及应立即汇报的单位和地放置的具体药物名称、处理方法及应立即汇报的单位和地址。址。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。5）按处理编码对药物进行包装和编号）按处理编码对药物进行包装和编号n由与本次临床试验无关人员，根据已经形成由与本次临床试验无关人员，根据已经形成的处理编码将药物分装入每个受试者所使用的处理编码将药物分装入每个受试者所使用的药盒中，并写上相应的处理编码（大小药的药盒中，并写上相应的处理编码（大小药盒均需写明，必要时小药盒上需写明第几次盒均需写明，必要时小药盒上需写明第几次发放）。发放）。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。6）处理编码和药品分装的编盲记录）处理编码和药品分装的编盲记录n申办者药品的准备申办者药品的准备n药品的包装、用法、储存要求、药品发放办法、随药品的包装、用法、储存要求、药品发放办法、随机处理编码的产生、对试验药与安慰剂的检验报告机处理编码的产生、对试验药与安慰剂的检验报告以及按每个受试者包装的药盒、应急信件、盲底的以及按每个受试者包装的药盒、应急信件、盲底的保存、揭盲的规定和各个临床试验中心分配药盒的保存、揭盲的规定和各个临床试验中心分配药盒的编号等。编号等。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。7）包装后药盒的分发）包装后药盒的分发n将分装好的试验用药盒按随机分层的中心编号，将分装好的试验用药盒按随机分层的中心编号，与相应药品的应急信件一起送往各个临床试验中与相应药品的应急信件一起送往各个临床试验中心。心。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。8）盲底的保存）盲底的保存n全部处理编码所形成的盲底连同随机数的初值、分段全部处理编码所形成的盲底连同随机数的初值、分段的长度等参数，一式两份密封后分别交本次临床研究的长度等参数，一式两份密封后分别交本次临床研究主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办单位妥主要研究单位的国家药品临床研究基地和申办单位妥善保存。善保存。n试验期间盲底不得拆阅。试验期间盲底不得拆阅。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。9)应急信件与紧急揭盲应急信件与紧急揭盲 n在发生紧急情况时，由研究人员按试验方案规定的程序拆在发生紧急情况时，由研究人员按试验方案规定的程序拆阅。一旦拆阅，该病例中止试验阅。一旦拆阅，该病例中止试验 - 脱落脱落(drop out)，中止原因记录在中止原因记录在CRF中。中。n 所有应急信件在试验结束后随所有应急信件在试验结束后随CRF一起收回，以便试验结一起收回，以便试验结束后盲态审核。束后盲态审核。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。10)盲态审核与揭盲规定盲态审核与揭盲规定(unblinding) n试验结束后，方案规定的入组病例的试验结束后，方案规定的入组病例的CRFCRF全部输入计算机，并全部输入计算机，并经过监察员、数据管理员、统计学专业人员审核检查。数据经过监察员、数据管理员、统计学专业人员审核检查。数据文件经过盲态审核文件经过盲态审核( (blind review)blind review)，并认定可靠无误后将被并认定可靠无误后将被锁定锁定( (lock)lock)。n盲态审核：盲态审核：研究者、申办者、监察员、数据管理员和生物统研究者、申办者、监察员、数据管理员和生物统计专业人员对知情同意书、盲态保持情况和紧急揭盲情况计专业人员对知情同意书、盲态保持情况和紧急揭盲情况等等作出审核。作出审核。n第一次揭盲：只列出每个病例所属的处理组别第一次揭盲：只列出每个病例所属的处理组别( (如如A A组或组或B B组组) )，进行统计分析。进行统计分析。n第二次揭盲：统计分析结束后，标明第二次揭盲：统计分析结束后，标明A A、B B中哪一组为试验组。中哪一组为试验组。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。三、临床试验方案三、临床试验方案n指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据。计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据。n首页首页、方案摘要、研究背景资料、方案摘要、研究背景资料、试验目的、试验设计、受试试验目的、试验设计、受试者的选择和退出、治疗方案者的选择和退出、治疗方案、临床试验步骤、不良事件的观察、临床试验步骤、不良事件的观察、观察指标观察指标、数据管理、期中分析、统计分析、试验的质量控制、数据管理、期中分析、统计分析、试验的质量控制和保证、伦理学要求、资料保存、参考文献、主要研究者签名和保证、伦理学要求、资料保存、参考文献、主要研究者签名和日期。和日期。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。1.首页：首页：n应包含应包含题目，申办单位题目，申办单位等信息等信息n例：例：A脂胶囊与洛伐他汀胶囊对照治疗高脂血症有效脂胶囊与洛伐他汀胶囊对照治疗高脂血症有效性和安全性评价的随机双盲多中心平行对照期临床性和安全性评价的随机双盲多中心平行对照期临床试验研究试验研究“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。2.试验目的试验目的初步评价初步评价“A脂脂”的有效性和安全性，评价的有效性和安全性，评价“A脂脂”10mg/次和次和20mg/次用量的临床有效性和安全性差异次用量的临床有效性和安全性差异“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。3.试验设计试验设计n总体设计：采用随机、双盲、多中心、平行对照临床试验设计方总体设计：采用随机、双盲、多中心、平行对照临床试验设计方法；法；n对照设计：采用对照设计：采用1：1：1平行对照设计方法；平行对照设计方法；n样本含量：样本含量：n随机分组：采用分层分段随机化方法；随机分组：采用分层分段随机化方法；n设盲方法：依据随机编码表；设盲方法：依据随机编码表；n揭盲规定：揭盲规定：“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。4. 受试者的选择和退出受试者的选择和退出n诊断标准诊断标准:n入选标准入选标准:n排出标准排出标准:n受试者退出试验的条件及步骤受试者退出试验的条件及步骤:n中止试验的条件中止试验的条件:n剔除病例标准剔除病例标准:“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。5. 治疗方案治疗方案n试验药物；试验药物；n治疗方法：治疗方法：n疗程：疗程：n合并用药：合并用药：“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。6. 观察指标观察指标n疗效性指标：主要疗效指标、次要疗效指标疗效性指标：主要疗效指标、次要疗效指标n安全性指标：不良事件、血尿粪常规、心电图、肝功安全性指标：不良事件、血尿粪常规、心电图、肝功能、肾功能能、肾功能“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n表格文件，用以记录每一名受试对象在试验过程中的数据表格文件，用以记录每一名受试对象在试验过程中的数据n一式三份，用不同颜色标示，使用无碳复写纸复写一式三份，用不同颜色标示，使用无碳复写纸复写n设计原则：设计原则：n必须全部体现临床试验方案中要求观测的内容；必须全部体现临床试验方案中要求观测的内容；n应当尽量使用选择题方式；应当尽量使用选择题方式；n每一页都必须有研究者的签字和日期；每一页都必须有研究者的签字和日期；n同一观测指标在不同时点的观测值不能在同一页中填写同一观测指标在不同时点的观测值不能在同一页中填写n不能出现患者姓名、地址等相关信息；不能出现患者姓名、地址等相关信息；n不能出现受试者化验单等原始资料。不能出现受试者化验单等原始资料。四、临床试验病例报告表四、临床试验病例报告表(case report form, CRF)“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n数据管理软件：数据管理软件：Clintrial、Oricale Clinical等，国内等，国内EpiDatan数据管理基本程序：数据管理基本程序：监察试验的进行是监察试验的进行是否遵循试验方案否遵循试验方案临床试验数据管理员再次再次核查核查双份双份录入录入归档归档保存保存盲态盲态审核审核数据数据锁定锁定五、临床试验数据管理五、临床试验数据管理“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。n统计检验类型：统计检验类型：n统计数据集：统计数据集：n统计分析计划和报告统计分析计划和报告六、临床试验统计分析六、临床试验统计分析“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。1. 统计检验类型：统计检验类型：n差异性检验：两药间的差别是否有统计学意义差异性检验：两药间的差别是否有统计学意义n非劣性检验：新药的临床疗效是否不差于有效参比药非劣性检验：新药的临床疗效是否不差于有效参比药n等效性检验：新药的临床疗效是否与有效参比药等效。等效性检验：新药的临床疗效是否与有效参比药等效。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。2. 统计数据集：统计数据集：n意向性分析数据集意向性分析数据集n符合方案数据集符合方案数据集n安全性数据集安全性数据集“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。（1）意向性分析数据集）意向性分析数据集(intention-to-treat, ITT)：n 对经随机化分组的、以合理的方法剔除最少病例（严重对经随机化分组的、以合理的方法剔除最少病例（严重违反纳入标准、纳入后未曾用药、或无任何可评价记录）违反纳入标准、纳入后未曾用药、或无任何可评价记录）之后的全部病例。之后的全部病例。n对于未能观察到全部疗效的病例资料对于未能观察到全部疗效的病例资料：把最后一次观察到把最后一次观察到(脱落时脱落时)的结果作为其疗效。的结果作为其疗效。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。（2）符合方案数据集）符合方案数据集 (per protocol set, PPS) ：n所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服用违禁药、完所有符合试验方案、依从性好、试验期间未服用违禁药、完成成CRF规定填写内容的病例或如服用试验用药数量在该病例规定填写内容的病例或如服用试验用药数量在该病例需要服用量的需要服用量的80%-120者者。（3）安全集安全集 (safty set, SS) ：n所有经随机化分组，只要服用过所有经随机化分组，只要服用过1次研究药物并进行了至少次研究药物并进行了至少1次安全性评估的患者，构成本研究的安全性数据集。次安全性评估的患者，构成本研究的安全性数据集。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频