灭菌制剂与无菌制剂的区别ppt课件.ppt

第十章 灭菌制剂与无菌制剂教学内容 第一节第一节 概述概述 第二节第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论术和理论 第三节第三节 注射剂注射剂 第四节第四节 输液输液 第五节第五节 注射用无菌粉末注射用无菌粉末 第六节第六节 眼用制剂眼用制剂第一节 概述 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义和类一、灭菌制剂与无菌制剂的定义和类型型1.1.灭菌制剂：灭菌制剂：指采用某一物理、化学方法杀灭指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物的一类药物制剂。或除去所有活的微生物的一类药物制剂。 2.2.无菌制剂：无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物的一类药物制剂。备的不含任何活的微生物的一类药物制剂。 3 3、灭菌制剂和无菌制剂的分类、灭菌制剂和无菌制剂的分类注射用制剂：注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；注射剂、输液、注射粉针等； 眼用制剂：眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；剂等； 植入型制剂：植入型制剂：植入片等；植入片等； 局部用外用制剂：局部用外用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。软膏剂、气雾剂等。 手术用制剂：手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。止血海绵剂和骨蜡等。二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求二、灭菌制剂与无菌制剂的质量要求n无菌无菌n无热原无热原 静脉注射、脊椎腔注射、一次用量超过静脉注射、脊椎腔注射、一次用量超过5ml5ml的注射剂的注射剂n可见异物和不溶性微粒，应符合药典规定。可见异物和不溶性微粒，应符合药典规定。n安全性安全性 非水溶剂和附加剂，须经动物实验证非水溶剂和附加剂，须经动物实验证实无刺激性和毒性实无刺激性和毒性n渗透压渗透压 等渗和等张等渗和等张npH pH 与血液和组织相近与血液和组织相近n稳定性稳定性 物理、化学和生物稳定性物理、化学和生物稳定性n降压物质降压物质 须符合规定须符合规定第二节第二节 灭菌制剂与无菌制剂灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论的相关技术和理论一、水处理技术一、水处理技术n概述概述 制药用水包括：饮用水、纯化水、注射制药用水包括：饮用水、纯化水、注射用水及注射用水用水及注射用水n各种水的来源和质量要求各种水的来源和质量要求1.1.原水原水 不能直接用于制药不能直接用于制药2.2.饮用水饮用水 用于药材的漂洗、制药用具的粗洗用于药材的漂洗、制药用具的粗洗3.3.纯化水纯化水 用作配制普通制剂的溶剂或试验用水、用作配制普通制剂的溶剂或试验用水、灭菌或非灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭灭菌或非灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭菌制剂用器具的精洗。菌制剂用器具的精洗。4.4.注射用水注射用水 又称重蒸馏水又称重蒸馏水 5.5.灭菌注射用水灭菌注射用水 无菌无菌 五热原。可直接用于临床。五热原。可直接用于临床。三、原水处理技术三、原水处理技术n初滤和精滤初滤和精滤石英砂滤、活性炭滤器及细石英砂滤、活性炭滤器及细过滤器而成的过滤器。过滤器而成的过滤器。n电渗析法电渗析法常用于原水处理。常用于原水处理。1.除去带电荷的某些离子或杂质，除去带电荷的某些离子或杂质，对不带电荷的对不带电荷的物质除去能力差物质除去能力差。2.常用于离子交换前的水处理。常用于离子交换前的水处理。依据：依据：在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过当原水含盐量高达当原水含盐量高达3000mg/L3000mg/L时，不宜采用离子交换法制时，不宜采用离子交换法制备纯化水，但备纯化水，但电渗析法电渗析法仍适用。它不用酸碱处理，较离子仍适用。它不用酸碱处理，较离子交换法经济。交换法经济。电渗析法常电渗析法常用于原水预处理，供离子交换法用于原水预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。使用，以减轻离子交换树脂的负担。阴阴极极阳阳离离子子膜膜淡水区淡水区阴阴离离子子膜膜阳阳极极浓水区浓水区浓水区浓水区 反渗透法反渗透法什么是反渗透？什么是反渗透？反渗透的结果是使水从浓溶液中分离出来反渗透的结果是使水从浓溶液中分离出来有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于300300的化合物几乎全部除尽，故可除去热原。的化合物几乎全部除尽，故可除去热原。 除去有机物微粒、胶体物质和微生物的原理，一除去有机物微粒、胶体物质和微生物的原理，一般认为是机械过筛作用。般认为是机械过筛作用。 耗能低、水质好、设备使用语保养方便耗能低、水质好、设备使用语保养方便离子交换法：离子交换法：利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、利用阳、阴离子树脂可以除去绝大部分阳、阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。阴离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。 优点：优点：水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成本低。本低。 对热原、细菌也有一定的去除作用。对热原、细菌也有一定的去除作用。 缺点：缺点：除热原效果不可靠，树脂需定期更换或再生。除热原效果不可靠，树脂需定期更换或再生。离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。阳离子交换树脂：阳离子交换树脂：氢型：氢型：RSO3-H+钠型（稳定）钠型（稳定）Na+ 阴离子交换树脂：阴离子交换树脂：氢氧型：氢氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（稳定）：氯型（稳定）：Cl-阳阳床床脱气塔（脱气塔（CO2）阴床阴床混合床混合床 大型离子设备图大型离子设备图1.1.蒸馏法蒸馏法 制备注射有水制备注射有水最经典的方法。最经典的方法。（1 1）蒸馏水器）蒸馏水器种类：种类：塔式和亭式蒸塔式和亭式蒸馏水器、多效蒸馏水馏水器、多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器。器和气压式蒸馏水器。构成：构成：蒸发锅（塔）、蒸发锅（塔）、隔沫装置和冷凝器隔沫装置和冷凝器缺点：耗能高，缺点：耗能高，效率低。效率低。基本被淘汰。基本被淘汰。四、注射用水的制备技术四、注射用水的制备技术 多效蒸馏水机多效蒸馏水机特点：特点：耗能低、耗能低、产量高、产量高、质量优。质量优。气压式蒸馏水器气压式蒸馏水器它是以输入部分外界它是以输入部分外界能量而将低温热能转能量而将低温热能转化为高温热能的原理化为高温热能的原理来生产蒸馏水。来生产蒸馏水。2. 2. 反渗透法反渗透法(reverse osmosis)(reverse osmosis) 一般情况下，一级反渗透装置能除去一价离子一般情况下，一级反渗透装置能除去一价离子90-95%90-95%，二价离子，二价离子98-99%98-99%，同时能除去微生物和，同时能除去微生物和病毒，但除去氯离子的能力达不到药典要求；二病毒，但除去氯离子的能力达不到药典要求；二级反渗透装置能彻底除去氯离子。级反渗透装置能彻底除去氯离子。 3、综合法制备注射用水、综合法制备注射用水自来水自来水 砂滤过器砂滤过器 活性碳过滤器活性碳过滤器 细滤过器细滤过器 电渗析装置（或反渗透装置）电渗析装置（或反渗透装置） 阳离子阳离子树脂床树脂床 脱气塔脱气塔 阴离子阴离子树脂床树脂床 混合树脂床混合树脂床 蒸馏水机蒸馏水机 热贮水器热贮水器80C注射用水注射用水 4.4.注射用水的收集保存注射用水的收集保存n20092009年年GMPGMP规定采用规定采用 7070保温循环。保温循环。n注射用水的贮藏和输送系统的清洁：注射用水的贮藏和输送系统的清洁：8080以以上的注射用水在系统中循环上的注射用水在系统中循环0.5h0.5h以上，并同以上，并同时开启各用水点及排放阀门时开启各用水点及排放阀门3 3次以上，每次次以上，每次15s15s，一周一次。，一周一次。5.5.注射用水的检查注射用水的检查二、液体的过滤技术二、液体的过滤技术（一）（一）过滤过滤是利用过滤介质截留液体中混悬的固体颗粒是利用过滤介质截留液体中混悬的固体颗粒而达到固液分离的操作。而达到固液分离的操作。（二）过滤机制与影响因素（二）过滤机制与影响因素1.1.过滤机制过滤机制 介质过滤和滤饼过滤介质过滤和滤饼过滤n介质过滤介质过滤 过滤作用：过滤作用：依靠截介质的拦截作用依靠截介质的拦截作用 过滤方式：过滤方式：表面过滤表面过滤颗粒被截留在介质表面上颗粒被截留在介质表面上 深层过滤深层过滤颗粒被截留在介质孔道内颗粒被截留在介质孔道内n滤饼过滤滤饼过滤 过滤时，固体粒子聚集在过滤介过滤时，固体粒子聚集在过滤介质表面形成滤饼。质表面形成滤饼。滤饼：起拦截作用滤饼：起拦截作用过滤介质：支撑滤饼的作用过滤介质：支撑滤饼的作用目标物：目标物： 滤饼层或滤液滤饼层或滤液2.2.影响过滤的因素影响过滤的因素过滤速度：单位时间通过单位面积的滤液量。过滤速度：单位时间通过单位面积的滤液量。V=PV=Pr4t/8 r4t/8 L L影响滤速（影响滤速（v vV/tV/t）的因素：）的因素：PP，vv；rr，vv； ，vv；LL，vv增加滤速的方法：介质上方增加滤速的方法：介质上方加压或介质下方减加压或介质下方减压；升温；预滤；使杂质颗粒变粗等。压；升温；预滤；使杂质颗粒变粗等。（三）过滤器和过滤装置（三）过滤器和过滤装置n根据所施加的外加力分为根据所施加的外加力分为重力过滤器、真空重力过滤器、真空过滤器、压力过滤器过滤器、压力过滤器n根据操作方式分为根据操作方式分为间歇和连续过滤器间歇和连续过滤器n根据过滤介质分为根据过滤介质分为砂滤棒、垂熔玻璃、微孔砂滤棒、垂熔玻璃、微孔滤膜、板框过滤器等。滤膜、板框过滤器等。砂滤棒砂滤棒( (硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒硅藻土滤棒和多孔素瓷滤棒) ) 特点：适于低粘度药液；价廉易得，但易特点：适于低粘度药液；价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的脱炭。生产中的脱炭。垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器( (垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒垂熔玻璃漏斗、滤器和滤棒) ) 使用完毕用水抽洗，并以使用完毕用水抽洗，并以1%-2%1%-2%硝酸钠硫酸液浸泡处理。硝酸钠硫酸液浸泡处理。 微孔滤膜过滤器微孔滤膜过滤器理化性质：理化性质：热稳定性和化学性能稳定。热稳定性和化学性能稳定。膜材质：膜材质：醋酸纤维滤膜、硝酸纤维滤膜、聚酰胺醋酸纤维滤膜、硝酸纤维滤膜、聚酰胺 滤膜、聚四氟乙烯滤膜等滤膜、聚四氟乙烯滤膜等用途：用途：注射剂精滤和除菌过滤注射剂精滤和除菌过滤 优点：优点：孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，不易泄漏；滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。滤速快；滤膜无介质的迁移；无交叉污染。 缺点：缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。规格规格：孔径孔径 0.22 0.45 0.8m0.22 0.45 0.8m应用：应用：一般注射液的过滤：一般注射液的过滤：0.650.8m0.650.8m 除菌过滤除菌过滤 0.22m0.22m其他过滤器如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙其他过滤器如超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧管过滤器等。烯烧管过滤器等。 在注射液生产中，一般采用在注射液生产中，一般采用二级过滤二级过滤： 预滤预滤( (砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框式压滤砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框式压滤机或预滤膜机或预滤膜)精滤精滤( (滤膜滤膜) )。板框式压滤机(多用于注射剂预滤)面积大，截留量多，可用于面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼粘性大、滤饼可压缩的可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含各种物料的过滤，特别适用于含少少量微粒量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。（四）常见的过滤方式（四）常见的过滤方式1.1.高位静压过滤高位静压过滤 适用于生产量不大、缺乏加适用于生产量不大、缺乏加压或减压设备的情况。压或减压设备的情况。 压力稳定压力稳定 滤速慢滤速慢2.2.减压过滤减压过滤 过滤介质下部减压的操作，称过滤介质下部减压的操作，称抽滤抽滤3.3.加压过滤加压过滤 压力稳定、滤速快、质量好、压力稳定、滤速快、质量好、产量高，多用于药厂大量生产。产量高，多用于药厂大量生产。1.热原热原q热原热原（pyrogenspyrogens）：注射后能引起人体特殊致热反应的物：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，是微生物产生的一种内毒素。质，是微生物产生的一种内毒素。q产生来源：产生来源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、霉菌、病毒。霉菌、病毒。q 组 成 ：组 成 ： 热 原热 原 = = 内 毒 素 （内 毒 素 （ e n d o t o x i ne n d o t o x i n ） = = 脂 多 糖脂 多 糖(lipopolysaccharide) (lipopolysaccharide) 、磷脂、蛋白质磷脂、蛋白质q 致热反应：致热反应：产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至反应，有时体温可升至4040，严重者出现昏迷、虚脱，甚，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。至有生命危险。三、热原的去除技术三、热原的去除技术2. 热原的性质n(1) (1) 耐热性耐热性 601h601h无影响，无影响，100100不降解，不降解，180318034h4h、20060min20060min、25030-45min25030-45min或或6501min6501min可使热原彻底破可使热原彻底破坏坏。在通常注射剂的热压灭菌中不易被破坏。在通常注射剂的热压灭菌中不易被破坏。n(2) (2) 滤过性滤过性 体积体积1 15nm5nm之间，一般滤器均不可通过，但活之间，一般滤器均不可通过，但活性炭可以吸附热原。性炭可以吸附热原。n(3) (3) 吸附性吸附性 多孔性活性炭可吸附热原多孔性活性炭可吸附热原n(4)(4)水溶性水溶性 磷脂结构上连接有多糖，热原可溶。磷脂结构上连接有多糖，热原可溶。n(5)(5)不挥发性不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水。雾滴带入蒸馏水。n（6 6）其它）其它 能被强酸强碱、强氧化剂、某些表面活性剂、能被强酸强碱、强氧化剂、某些表面活性剂、超声波破坏。超声波破坏。3.3.热原的主要污染途径热原的主要污染途径(1)(1)注射用水注射用水：是热原污染的主要来源：是热原污染的主要来源( (蒸馏器结构不合理，蒸馏器结构不合理，操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。操作不当，注射用水贮藏时间过长都会污染热原。) )； (2)(2)原辅料原辅料, ,如葡萄糖因贮存年久包装损坏致污染热原。如葡萄糖因贮存年久包装损坏致污染热原。 (3)(3)由于由于室内卫生条件室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原；加污染细菌的机会，而可能产生热原； (4)(4)从从容器、用具、管道和装置容器、用具、管道和装置等带入，因此在生产中对这等带入，因此在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用。些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用。(5)(5)有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应。这往往是有时输液本身不含热原，但仍发现热原反应。这往往是由于由于输液器具输液器具( (如输液吊瓶、胶皮管等如输液吊瓶、胶皮管等) )污染所致。污染所致。4. 热原的去除方法热原的去除方法1.1.高温法：根据热原的热不稳定性。对于注射用的高温法：根据热原的热不稳定性。对于注射用的针筒针筒或其他或其他玻璃器皿玻璃器皿，在洗涤干燥后，于，在洗涤干燥后，于250250加热加热3030分钟以上，可以分钟以上，可以破坏热原破坏热原2.2.酸碱法：酸碱法：玻璃容器玻璃容器、用具用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏氧化钠处理，可将热原破坏3.3.吸附法：常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸吸附法：常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，故在注射剂中使用较广。常附作用，同时有助滤脱色作用，故在注射剂中使用较广。常用量用量0.1%0.1%0.5%;0.5%;还可用活性炭与白陶土合用除去热原还可用活性炭与白陶土合用除去热原4.4.蒸馏法蒸馏法 利用热原的不挥发性。利用热原的不挥发性。5.5.离子交换法：离子交换法：可靠性不强。可靠性不强。国内有用国内有用#301#301弱碱性弱碱性阴离子交换树脂阴离子交换树脂10%10%与与#122#122弱酸性阳离子交换树弱酸性阳离子交换树脂脂8%8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原. .6.6.凝胶过滤法：国内有用凝胶过滤法：国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶二乙氨基乙基葡聚糖凝胶( (分子筛分子筛) )制备无热原去离子水制备无热原去离子水7.7.反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原. . 我国该我国该技术还不成熟，只能用于原水处理。技术还不成熟，只能用于原水处理。8.8.超滤法；超滤法；3.03.015nm15nm超滤膜。超滤膜。 9.9.其他方法如其他方法如二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温度和时间，以及微波等。温度和时间，以及微波等。四、渗透压调节技术四、渗透压调节技术 1.1.等渗与等张的概念等渗与等张的概念 (1)(1)等渗溶液等渗溶液(isoosmotic solution)(isoosmotic solution)：系指与系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。注入机体内的液体注入机体内的液体一般要求等渗一般要求等渗，否则易产生刺激性或溶，否则易产生刺激性或溶血等。血等。 低渗溶液低渗溶液红细胞破裂，溶血现象红细胞破裂，溶血现象 高渗溶液高渗溶液红细胞萎缩红细胞萎缩肌内注射可耐受肌内注射可耐受0.50.53 3个等渗度的溶液，静脉输液要求等个等渗度的溶液，静脉输液要求等渗，脊髓腔内注射必须调节至等渗。渗，脊髓腔内注射必须调节至等渗。 (2)(2)等张溶液等张溶液(isotonic solution)(isotonic solution)：系指渗透系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。念。在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血。发生溶血。等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行为了安全用药，亦应进行溶血试验溶血试验，必要时加入氯，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。 2.2.渗透压的调节方法渗透压的调节方法常用的渗透压调节方法：常用的渗透压调节方法：冰点降低数据法和氯化钠等渗当冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。量法。(1)(1)冰点降低数据法冰点降低数据法 一般情况下，血浆冰点值为一般情况下，血浆冰点值为-0.52-0.52，根据物理化学原理，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到任何溶液的冰点降到-0.52-0.52，即与血浆等渗。，即与血浆等渗。 W=(0.52-a)/b W=(0.52-a)/b 式中，式中，W W为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量；为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的百分含量； a a为药物溶液的冰点下降度数；为药物溶液的冰点下降度数； b b为用以调节的等渗剂为用以调节的等渗剂1%1%溶液的冰点下降度数。溶液的冰点下降度数。例例1 1 配制配制2%2%的盐酸普鲁卡因溶液的盐酸普鲁卡因溶液100ml100ml，用氯化钠调节等渗，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。求所需氯化钠的加入量。 查表可知，查表可知，2%2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a=0.12a=0.122=0.242=0.24；1%1%氯化钠溶液的冰点下降度数氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58b=0.58，代入上式得：，代入上式得： W=(0.52-0.24)/0.58=0.48% W=(0.52-0.24)/0.58=0.48% 即配制即配制2%2%的盐酸普鲁卡因溶液的盐酸普鲁卡因溶液100ml100ml，需加入氯化钠，需加入氯化钠0.48g0.48g调节等渗。调节等渗。例例3下列处方欲制成等渗溶液需加多少下列处方欲制成等渗溶液需加多少NaCl?n氯霉素氯霉素20gnNaCl适量适量n注射用水注射用水加至加至1000mln(已知：已知：1%（g/ml）氯霉素水溶液的冰点）氯霉素水溶液的冰点下降值为下降值为0.06)n例例4配制配制2盐酸普鲁卡因溶液盐酸普鲁卡因溶液500ml,用氯化用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。（已（已知知1普鲁卡因溶液的冰点下降度为普鲁卡因溶液的冰点下降度为0.12）n例例5配制含配制含2盐酸普鲁卡因和盐酸普鲁卡因和1利多卡因利多卡因溶液溶液500ml,用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。的加入量。（已知（已知1普鲁卡因溶液的冰点下普鲁卡因溶液的冰点下降度为降度为0.12，1利多卡因溶液的冰点下降利多卡因溶液的冰点下降度为度为0.15） (2)(2)氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法 系指与系指与1g1g药物呈等渗的氯化钠质量。药物呈等渗的氯化钠质量。 例例 配制配制2%2%的盐酸麻黄碱溶液的盐酸麻黄碱溶液200ml200ml，欲使其等渗，求需加，欲使其等渗，求需加入的氯化钠或葡萄糖的量。入的氯化钠或葡萄糖的量。 查表可知，查表可知，1g1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量0.280.28；无水葡；无水葡萄糖的氯化钠等渗当量萄糖的氯化钠等渗当量0.180.18，则：，则： 氯化钠的量氯化钠的量= =（0.9-0.280.9-0.282 2）200/100=0.68g 200/100=0.68g 葡萄糖的量葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g, =0.68/0.18=3.78g, 或或=(5%/0.9%)=(5%/0.9%)0.68=3.78g 0.68=3.78g 即配制即配制2%2%的的盐酸麻黄碱溶液的的盐酸麻黄碱溶液200ml200ml，需加入氯化钠，需加入氯化钠0.68g0.68g或无水葡萄糖或无水葡萄糖3.78g3.78g调节等渗。调节等渗。n例例1已知已知1普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当普鲁卡因溶液的氯化钠等渗当量为量为0.18，配制，配制2普鲁卡因溶液普鲁卡因溶液500ml,需需加入多少克氯化钠？加入多少克氯化钠？（1g盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）血浆渗透压）w=(0.9 2*0.18)*500/100=(0.9 0.36)*5 基本概念：基本概念： 灭菌与无菌制剂：灭菌与无菌制剂：主要是指直接注入体内或直主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。 灭菌灭菌( (sterilization)sterilization)：应用物理或化学等方法应用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。孢的手段。 无菌无菌( (sterility)sterility)：指在任一指定的物体、介质指在任一指定的物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。或环境中，不得存在任何活的微生物。五、灭菌与无菌技术五、灭菌与无菌技术无菌操作法无菌操作法( (aseptic technique)aseptic technique)：指在整个操作指在整个操作过程中利用或控制一定的条件，使产品避免被微生过程中利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。物污染的一种操作方法或技术。 防腐防腐( (antisepsis)antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。对微生物的生长与繁殖具有抑制作用的物质称长与繁殖具有抑制作用的物质称防腐剂或抑菌剂防腐剂或抑菌剂。 消毒消毒( (disinfection)disinfection)：用物理或化学方法杀灭或用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去病原微生物的手段。对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质除去作用的物质消毒剂消毒剂。1.1. 热力灭菌法热力灭菌法 包括干热和湿热灭菌法。包括干热和湿热灭菌法。 1 1）、干热灭菌法（熟悉）、干热灭菌法（熟悉） 火焰灭菌法：火焰灭菌法：指用指用火焰直接灼烧火焰直接灼烧灭菌的方法。灭菌的方法。 适用范围：适用范围：此法灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰此法灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质材质( (如金属、玻璃及瓷器等如金属、玻璃及瓷器等) )的物品与用具，的物品与用具，不适合不适合于药物的灭菌于药物的灭菌。（一）物理灭菌法（一）物理灭菌法干热空气灭菌法：干热空气灭菌法：指用指用高温干热空气高温干热空气灭菌的方法。灭菌的方法。(1)(1)干热灭菌条件：干热灭菌条件：一般规定为一般规定为160-170160-170，2-42-4h h；1 170-70-180180，1 1h h以上或以上或250250灭菌灭菌45min45min（从灭菌物品全达（从灭菌物品全达到特定温度后开始计时）。到特定温度后开始计时）。(2)(2)适用范围：适用范围：耐高温的玻璃和金属制品以及不允许耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿湿气气穿透的油脂类穿透的油脂类( (如油性软膏基质、注射用油等如油性软膏基质、注射用油等) )和和耐高温的粉末化学药品等的灭菌。耐高温的粉末化学药品等的灭菌。( (3)3)缺点：缺点：在干燥状态下，热穿透力弱，温度不易均匀，在干燥状态下，热穿透力弱，温度不易均匀，由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。品。 2 2）、湿热灭菌法）、湿热灭菌法定义：定义：指用在高温高湿环境中灭菌的方法。如，指用在高温高湿环境中灭菌的方法。如，利用利用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。进行灭菌的方法。优点：优点：由于由于蒸气比热大，穿透力强，蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白容易使蛋白变性，同时还有灭菌效率高，操作简便等优点，变性，同时还有灭菌效率高，操作简便等优点，湿热灭菌法是应用最广泛的一种灭菌方法。湿热灭菌法是应用最广泛的一种灭菌方法。类别：类别：包括包括热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法和低温间歇灭菌灭菌法和低温间歇灭菌等方法，根据药品性质进等方法，根据药品性质进行选用合适的方法。行选用合适的方法。（1 1）热压灭菌法）热压灭菌法（掌握）（掌握） 定义：定义：指用指用高压饱和水蒸汽高压饱和水蒸汽加热杀灭微生物的方法。加热杀灭微生物的方法。本本法一般公认为法一般公认为最可靠最可靠的湿热灭菌法。的湿热灭菌法。 灭菌条件：灭菌条件：热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下时间如下: : 1) 111) 1166，1.71.7atm(67kPaatm(67kPa，7.1kg/cm7.1kg/cm2 2) )，4 40min0min； 2) 121 2) 121，2.0atm(97kPa2.0atm(97kPa，11kg/cm11kg/cm2 2) )，3 30min0min； 3) 126 3) 126，2.4atm(139kPa2.4atm(139kPa，14.1kg/cm14.1kg/cm2 2) )，15min15min。 适用范围：适用范围：耐耐高温和耐高压蒸气高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃的所有药物制剂、玻璃和金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。和金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等。（2 2）流通蒸气灭菌法）流通蒸气灭菌法 定义：定义：指在常压下，采用指在常压下，采用100100流通蒸气加热杀灭微生流通蒸气加热杀灭微生物的方法。物的方法。 灭菌条件：灭菌条件：常压下（常压下（1.0 atm1.0 atm），）， 100 100流通蒸气，时流通蒸气，时间间30-6030-60minmin。 适用范围适用范围：用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。：用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。 缺点：缺点：不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌不能保证杀灭所有的芽孢，如破伤风等厌气性菌的芽孢，是的芽孢，是非可靠非可靠的灭菌法。一般作为不耐热无菌产品的的灭菌法。一般作为不耐热无菌产品的辅助灭菌手段。辅助灭菌手段。 制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。目前我国药厂生产注射剂，特别是目前我国药厂生产注射剂，特别是1-21-2mlml注射剂及不耐高热注射剂及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。的品种，可考虑采用这种灭菌法。（3 3）煮沸灭菌法）煮沸灭菌法定义：定义：指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。指将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。灭菌条件：灭菌条件：沸水，时间沸水，时间30-6030-60minmin。适用范围：适用范围：常用于安瓿、注射器、注射针头等器常用于安瓿、注射器、注射针头等器皿的消毒皿的消毒。 缺点：缺点：此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂，如此法灭菌效果差，必要时加入抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚等。三氯叔丁醇、甲酚等。（4 4）低温间歇灭菌法）低温间歇灭菌法定义：定义：指将待灭菌物置指将待灭菌物置60-8060-80的水或流通蒸汽中加热的水或流通蒸汽中加热60min60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置2424h h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。适用范围：适用范围：适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。适合于不耐高温、热敏感物料和制剂。 缺点：缺点：费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以费时、工效低、灭菌效果低。加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。增加灭菌效力。应用本法灭菌的制剂或药品，除本身具有抑菌能力者外，应用本法灭菌的制剂或药品，除本身具有抑菌能力者外，须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。5 5）影响湿热灭菌的因素）影响湿热灭菌的因素1)1)微生物的种类和数量：微生物的种类和数量： 芽孢繁殖体衰老体芽孢繁殖体衰老体每个容器的细菌数，控制在每个容器的细菌数，控制在1010个以内为宜；最初菌数愈个以内为宜；最初菌数愈少，达到灭菌时间愈短。少，达到灭菌时间愈短。 整个生产过程应尽可能避免微生物污染，尽可能缩短生整个生产过程应尽可能避免微生物污染，尽可能缩短生产过程，并力求在灌封后立即菌。产过程，并力求在灌封后立即菌。 2)2)蒸气性质：蒸气性质：蒸气有饱和、湿饱和、过热三种。蒸气有饱和、湿饱和、过热三种。3)3)灭菌时间与温度：灭菌时间与温度：灭菌温度增高，化学反应速度增加；灭菌时间愈长，灭菌温度增高，化学反应速度增加；灭菌时间愈长，起反应的药物愈多。因此，起反应的药物愈多。因此，灭菌需要考虑杀死细菌和灭菌需要考虑杀死细菌和保证药物有效性两个方面。保证药物有效性两个方面。在能达到灭菌的前提下，在能达到灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。 4)4)介质介质pHpH：药液药液pHpH对细菌的活性也有影响：一般微生物在对细菌的活性也有影响：一般微生物在中性中性液液中耐热性最大，在中耐热性最大，在碱性碱性溶液中次之，酸性不利于微生溶液中次之，酸性不利于微生物的发育。所以，一般在生物碱盐类的注射液，因物的发育。所以，一般在生物碱盐类的注射液，因pH pH 较低，用较低，用流通蒸气灭菌流通蒸气灭菌即可。即可。定义：定义：指采用过滤法除去微生物的方法。即指采用过滤法除去微生物的方法。即药药物溶液通过无菌的物溶液通过无菌的除菌过滤器除菌过滤器，除去活的或死，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液。属于的微生物而得到不含微生物的滤液。属于机械机械除菌方法。除菌方法。 滤膜的材质分亲水性和疏水性两种，根据过滤滤膜的材质分亲水性和疏水性两种，根据过滤物品的性质及过滤目的来选材质。物品的性质及过滤目的来选材质。适用范围：适用范围：适于对热不稳定的药物溶液、气体、适于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。水等物品的灭菌。2 2、过滤除菌、过滤除菌定义：定义：采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。采用辐射、微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法。 （1 1）紫外线灭菌法）紫外线灭菌法定义：定义：采用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方采用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。属于表面灭菌。法。属于表面灭菌。 灭菌条件：灭菌条件：一般用于灭菌的紫外线波长是一般用于灭菌的紫外线波长是200-300200-300nmnm，灭菌力最灭菌力最强强的是波长为的是波长为254254nmnm的紫外线。的紫外线。 适用范围：适用范围：紫外线进行直线传播，其强度与距离平方成紫外线进行直线传播，其强度与距离平方成比例地减弱，并可被不同的表面反射。适合于照射物比例地减弱，并可被不同的表面反射。适合于照射物表表面面灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌；不适合于药液的灭菌、无菌室空气及蒸馏水的灭菌；不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。灭菌及固体物料深部的灭菌。3 3、射线灭菌法、射线灭菌法 普通玻璃可吸收紫外线，因此普通玻璃可吸收紫外线，因此安瓿中药物不能用安瓿中药物不能用此法灭菌此法灭菌。 紫外线对人体如照射过久，能产生紫外线对人体如照射过久，能产生结合膜炎结合膜炎及及皮皮肤烧灼肤烧灼等现象。一般均在操作前开启紫外线灯约等现象。一般均在操作前开启紫外线灯约半小时至一小时，然后进行操作。半小时至一小时，然后进行操作。（2 2）微波灭菌法）微波灭菌法定义：定义：系采用微波系采用微波( (频率为频率为300300MHz-300kMHz)MHz-300kMHz)照射产生照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。的热能杀灭微生物和芽孢的方法。 适用范围：适用范围：适合于液体和固体物料，对固体物料具有适合于液体和固体物料，对固体物料具有干燥作用。干燥作用。 特点：特点：微波能穿透到介质和物料的微波能穿透到介质和物料的深部深部，表里加热一，表里加热一致，且具有低温、常压、高效、快速致，且具有低温、常压、高效、快速(2-3(2-3min)min)、低能低能耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长耗、无污染、易操作、易维护，产品保质期长( (可延长可延长1/31/3以上以上) )等。等。（3 3）辐射灭菌法）辐射灭菌法 定义：定义：系采用放射性同位素系采用放射性同位素 ( (6060CoCo和和137137Cs)Cs)放射放射的的 射线杀灭微生物和芽孢的方法。射线杀灭微生物和芽孢的方法。 适用范围：适用范围：适合于适合于热敏热敏物料和制剂，常用于维物料和制剂，常用于维生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药生素、抗生素、激素、生物制品、中药材和中药制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材制剂、医疗器械、药用包装材料及药用高分子材料等物质的灭菌。料等物质的灭菌。 特点：特点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率不升高