喹诺酮类抗菌药ppt课件.ppt
synthetic antibacterial drugs第二节第二节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药喹诺酮类药物的作用机制 抑制细菌DNA的螺旋酶和拓扑异构酶 -DNA螺旋酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用 -拓扑异构酶在细菌细胞壁分裂过程中对染色体的分裂起关键作用喹诺酮类药物的作用机制染色体长度为1300m大小为2m*1m细胞壁RNA核心DNA Gysase螺旋酶喹诺酮类药物高度卷紧RNA核心喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋酶(gyrase)，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。DNA是以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体内，如果不卷紧，则其长度远远超过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中，也无法进行正常的DNA复制、转录、转运与重组。DNA螺旋酶的作用就是使DNA保持高度卷紧状态。喹诺酮类药物药效团示意图X8NR6R7R1O-OOR5与 DNA结合部位与酶的结合部位与酶的结合部位自动组装区概概 述述l 喹诺酮类抗菌药含有喹诺酮类抗菌药含有4-4-喹诺酮喹诺酮母核、人工合成。母核、人工合成。l 优点：优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性交叉抗药性 等。等。l 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类氟喹诺酮类）。发展概况与分代发展概况与分代 各代喹诺酮类药物的主要特性各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势发展趋势 分代分代 药动学药动学 安全性安全性 抗菌活性抗菌活性 抗菌谱抗菌谱 应用应用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 ( (G G- -, ,铜绿铜绿, ,部分部分G G+ +) )第第3 3代代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 ( (G G- -,G,G+ +, ,支支, ,衣衣, ,军军, ,分枝分枝, ,部分厌氧菌部分厌氧菌) )第第4 4代代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 ( (G G- -,G,G+ +, ,支支, ,衣衣, ,军军, ,分枝分枝, ,厌氧菌厌氧菌) )喹诺酮类药物分类化学结构 萘啶酸类 噌啉羧酸类 吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸类 R1NNNR7OCOOHR1NNR7OCOOHR6NCOOHR1OR2R3NNCOOHOOO喹诺酮类药物分类抗菌活性 抗G-（1962-1969年）：萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸 -抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短 抗G+（1970-1977年）：西诺沙星、吡哌酸 -对肠道、尿路感染有效 -副作用少，在体内稳定喹诺酮类药物分类抗菌活性 抗G+G-，对支原体，衣原体，军团菌及分支杆菌有作用（1978年以后）：诺氟沙星、环丙沙星氟代喹诺酮类化合物 -可治疗包括上呼吸道在内的各系统感染 -药代动力学参数及吸收、分布状况均佳XNROCOOH1 12 23 34 45 56 67 78 8构构效效关系关系l基本结构基本结构:4-喹诺酮喹诺酮 二氢吡啶酮必须，且与芳环或芳杂环成环二氢吡啶酮必须，且与芳环或芳杂环成环l3位位COOH和和4位位C=O为活性为活性必需必需l在在C6、N1、C7、C8引入不同的基团引入不同的基团 改变抗菌谱改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性毒性形成形成各具特点的喹诺酮类药物。各具特点的喹诺酮类药物。lC6引入氟引入氟抗菌活性抗菌活性5-100倍倍,与与gyrase的亲和的亲和性性2-17倍，如全部氟喹诺酮类。倍，如全部氟喹诺酮类。lN1引入环丙基引入环丙基抗菌活性抗菌活性，对衣原体、支原，对衣原体、支原体作用体作用,如环丙沙星如环丙沙星 等。等。lC7引入哌嗪环引入哌嗪环抗铜绿、金葡抗铜绿、金葡,如诺氟如诺氟,环丙环丙XNOCOOH12345678ABl C7引入甲基哌嗪环引入甲基哌嗪环口服口服F,穿透力穿透力,如氧氟、左氧如氧氟、左氧氟。氟。l C7引入甲基哌嗪环，引入甲基哌嗪环，C8引入氟引入氟 脂溶性、口服脂溶性、口服F、t1/2、抗菌谱及抗菌活性、抗菌谱及抗菌活性，如洛美，如洛美-、氟罗、氟罗-。l C8引入氯或氟引入氯或氟抗菌活性、光敏反应抗菌活性、光敏反应,如洛美沙星如洛美沙星l 甲氧基取代甲氧基取代C8的氟或氯的氟或氯光敏反应光敏反应,如莫西沙星。如莫西沙星。XNOCOOH12345678AB可以引入氨基，但活性有所影响6位取代基对活性影响很重要，FClCN=NH2=H，F可比H大30倍以引入哌嗪基活性最好，其次为二甲氨基、甲基及卤素，可增大抗菌谱可以被供电子基及吸电子基取代，尚无规律可循，发现以F取代为最佳，也可与N形成环状取代基，如吗啉环1位由烃基,环烃基取代增加活性，其中以乙基、氟乙基环丙基取代最佳基本母核，它必须与芳环或杂环骈合氧及羧基对活性是不可缺少的NHNNOOOHF12345678代表药物（代表药物（-xacin）1. 吡哌酸2. 诺氟沙星3. 左氧氟沙星4. 盐酸环丙沙星吡哌酸（Pipemidic Acid） 命名：8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1-哌嗪基）吡啶并2，3-d嘧啶-6-羧酸三水合物 （8-Ethyl-5,8-dihydro-5-oxo-2-(1-piperazinyl) pyrido 2,3-d pyrimidine-6-carboxylic acid)NNNCOOHONHN1358.3H2O理化性质： 两性化合物 -可溶于酸性和碱性溶液，在中性溶液中溶解度较少 对光不稳定，遇光渐变成污黄色NNNCOOHONHN.3H2O发 现NClHNN 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸 -具有抗菌活性 1962年，第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸 氯喹-抗疟药l1974年，吡哌酸同期，吡咯酸，西诺沙星NOClCOOHNNOCOOH临床作用： 用于敏感性革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染NNNCOOHONHN.3H2O 哌嗪基的引入，使整个分子的碱性和水溶性增加，从而使抗菌性增加 -哌嗪基可与DNA螺旋酶B亚基间相互作用，增加此药与DNA螺旋酶间的亲和力NNNCOOHONHNNNNCOOHON吡咯酸吡哌酸诺氟沙星 Norfloxacin 氟哌酸NHNNOOOHF结构和化学名 1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）NHNNOOOHF13467酸碱性 在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶 pKa (HA) pKa (HB+)NHNNOOOHF代谢 代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物 哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性降低 - 哌嗪基团使其具有较好的组织渗透性 代谢物结构差别较大 Norfloxacin约30%以原药由尿排出 NHNNOOOHF13467临床应用 治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病 NHNNOOOHF毒副作用 与化学结构相关 1、与金属离子络合 （Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+） 2、光毒性 3、药物相互反应（与P450） -茶碱、非类固醇药、抗炎药 4、其它 中枢毒性（与GABA受体结合） 胃肠道反应和心脏毒性NHNNOOOHF盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin HydrochlorideNOFCOOHNHN.HCl .H2O命名化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline-carboxylic acid hydrochloride monohydrate别名：环丙氟哌酸NOFCOOHNHN.HCl .H2O12367作用 临床应用广泛，与诺氟沙星类似 但对大肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等最低抑菌浓度低，优于同类药物及氨基糖苷类抗生素和头孢菌素 此外，对耐-内酰胺类及耐庆大霉素类的病原菌也显效进一步的结构改造1 保持对G-的抑制活性 抗G- 的活性比环丙沙星大24 倍NOCOOHFNFNH2HN司 帕 沙 星NOCOOHFNFCH3HN妥 美 沙 星
