恶性肿瘤分子靶向治疗详解ppt课件.ppt

LOGO恶性肿瘤分子靶向治疗恶性肿瘤分子靶向治疗molecular targeting therapy of cancer本文由医学百事通高端医生网志愿者医师制作http:/ 针对可能导致细胞癌变的环节（如针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从等），从分子分子水平水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式生物治疗模式。 v是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。 狭义的定义: 肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体,将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位,把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。靶向治疗和传统细胞毒药物对比：靶向治疗和传统细胞毒药物对比： 靶向治疗 细胞毒药物1 靶向性：高度特异性 靶向性差 高度选择性 高度亲和作用2 非细胞毒性，副反应轻 细胞毒性，副反应重3 疗效/毒性比高 疗效/毒性比低4 个体化程度高 个体化治疗较难实施5 对肿瘤细胞起调 有杀伤和抑制作用 节和稳定作用分子靶向治疗药物的分类分子靶向治疗药物的分类(1)按作用机制分类： 1.信号转导途径抑制剂；信号转导途径抑制剂； 2.新生血管抑制剂；新生血管抑制剂； 3.环氧合酶抑制剂；环氧合酶抑制剂； 4.叶酸抑制剂。叶酸抑制剂。 按药物特点可分为二类：按药物特点可分为二类： 小分子化合物小分子化合物() smart drugs) 单克隆抗体单克隆抗体（Mab） 小分子化合物（小分子化合物（Smart drugs ）单克隆抗体（单克隆抗体（monoclonal antibodies）大分子单克隆抗体（大分子单克隆抗体（Mab） 19741974年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊红细胞红细胞(SRBC)(SRBC)免疫的小鼠脾细胞免疫的小鼠脾细胞(B(B淋巴细胞淋巴细胞) )在体外进行两在体外进行两种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外培养条件下生长繁殖，又能分泌抗培养条件下生长繁殖，又能分泌抗SRBCSRBC抗体。他们称这种杂抗体。他们称这种杂交细胞系为杂交瘤交细胞系为杂交瘤(Hybridoma)(Hybridoma)。该项科学成就获得了。该项科学成就获得了19841984年的诺贝尔生理或年的诺贝尔生理或医学医学奖。奖。 单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。 健康健康细胞基本不受影响。细胞基本不受影响。单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化，单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化， 从而最大限度降低由从而最大限度降低由于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答，于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答， 在提供有效治疗的同在提供有效治疗的同时减少毒副反应。时减少毒副反应。靶向治疗药物的作用机制靶向治疗药物的作用机制 及常见药物举例及常见药物举例肿瘤侵袭转移的分子机制基因调控与肿瘤转移基因调控与肿瘤转移 粘附分子与肿瘤转移粘附分子与肿瘤转移 细胞与细胞外基质的粘附细胞与细胞外基质的粘附 整合素整合素 粘附因子的种类和作用粘附因子的种类和作用 钙连接素钙连接素 免疫球蛋白粘附因免疫球蛋白粘附因子子 选择素选择素血管生成和肿瘤转移：血管生成和肿瘤转移：VEGF、EGF、和、和FGF通过促进血管生长增加通过促进血管生长增加肿瘤转移的几率肿瘤转移的几率纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移TextText肿瘤发展的机制肿瘤发展的机制v1. 肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子子-生长因子生长因子(GF)v2.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白结合的特异性蛋白-生长因子受体生长因子受体(GFR)的异常过度表达而获得自主性及失调性增的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。生的能力。v 两种过程均触发一系列细胞内信号传导两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。成及转移。（一）表皮生长因子受体（一）表皮生长因子受体（EGFR）在肿瘤发）在肿瘤发展中的作用展中的作用受体、配体结合受体活化，构象改变激发MAPK、PI3K通路生长刺激信号传至细胞核阻止凋亡激活侵袭转移 刺激血管生成 丝裂原活化蛋白激酶（丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶（激酶（phosphoinositide 3- kinase PI3K）TKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy /radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2v 抗抗EGFR单克隆抗体单克隆抗体 如如:C-225（爱必妥）（爱必妥）v 小分子小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 如如:埃罗替尼及吉非替尼埃罗替尼及吉非替尼.目前，两种EGFR拮抗剂已成功经过3期临床验证并广泛应用于临床 举例：举例： Gefitinib （Iressa，易瑞沙），易瑞沙）吉非替尼（吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙），易瑞沙）临床应用：临床应用： Textl VEGF 4 种cDNA克隆: VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 及VEGF-D。l VEGF受体有VEGFR-1（c-fms样酪氨酸激酶，flt-1）、VEGFR-2(胎儿肝激酶，flk-1/KDR)和VEGFR-3（flt-4）（二）（二）VEGF在肿瘤发展中的作用在肿瘤发展中的作用l VEGFR-1.VEGF-A、B，主要分布于肿瘤血管内皮表面， 调节肿瘤血管的生成并影响微血管的数量； 2.VEGFR-2，相应配体为VEGF-A、D，主要分布于肿瘤血管内皮表面及原发性肿瘤细胞表面，调节肿瘤血管的生成 3.VEGFR-3，相应配体为VEGF-C、D，分布于淋巴管内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。l VEGF旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖和迁移 VEGF旁分泌、自分泌方式主要与flt-1 及flk-1/KDR）结合激活酪氨酸激酶导致DNA合成和细胞分化血管内皮细胞增殖和迁移 VEGF强表达肿瘤强表达肿瘤: 乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上腺肿瘤等。上腺肿瘤等。 人类人类VEGF/VPF引物含有四个功能强大的引物含有四个功能强大的AP1位点，它是位点，它是ras基因基因信号转导途径的关键部分信号转导途径的关键部分,所以突变的所以突变的ras基因通过基因通过VEGF/VPF直接的转录控直接的转录控制而上调血管形成的活性制而上调血管形成的活性。第第1个抗血管形成的抑制剂被美国个抗血管形成的抑制剂被美国FDA批准通过批准通过bevacizumab:化疗联合一线治疗转移性结直肠化疗联合一线治疗转移性结直肠癌。癌。Bevacizumab:化疗方案联合一线治疗晚期化疗方案联合一线治疗晚期非小细胞肺癌非小细胞肺癌其它其它sorafenib 和和sunitinib，已被美国，已被美国FDA批准批准分子受体酪氨激酶抑制剂（分子受体酪氨激酶抑制剂（RTKIs）单药治疗转移性肾细胞癌证明有效单药治疗转移性肾细胞癌证明有效sorafenib单药治疗肝癌有效，单药治疗肝癌有效， 故被美国故被美国FDA批准批准用于治疗原发性肝癌。用于治疗原发性肝癌。常见靶向治疗药物常见靶向治疗药物ConceptTextText 举例：举例：AvastinAvastin是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体，特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他生长必需的营养供应 举例：举例：Endostar，恩度，恩度Diagrameeeeeeee 索拉菲尼适应症索拉菲尼适应症1、治疗复发转移的或者、治疗复发转移的或者期且由于内科疾病、外科原因无期且由于内科疾病、外科原因无法手术切除的法手术切除的中晚期肾细胞癌中晚期肾细胞癌。2、治疗无法手术或远处转移的、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌原发肝细胞癌。 索拉非尼在索拉非尼在HCC中的应用中的应用 第一个用于HCC治疗的靶向药物索拉非尼治疗肾细胞癌疗效索拉非尼治疗肾细胞癌疗效其他临床常见靶向药物举例：其他临床常见靶向药物举例：Gliveec（STI571，imatinib，格列卫），格列卫） Gliveec（STI571，imatinib，格列卫），格列卫）胃肠间质瘤胃肠间质瘤2345STI571 produced response rates of 60% PR and 20% SD 6 mos in metastatic GIST. 特特点点1西妥昔单抗（西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥），爱必妥）v作用机制：作用机制： 针对针对EGF受体的受体的IgG1单克隆抗体，两者特异单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与性结合后，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶受体结合的酪氨酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。 抑制癌细胞的增殖抑制癌细胞的增殖 诱导癌细胞的凋亡诱导癌细胞的凋亡 减少基质金属蛋白酶减少基质金属蛋白酶 抑制血管内皮生长因子的产生。抑制血管内皮生长因子的产生。 西妥昔单抗（西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥），爱必妥）v临床应用：临床应用： 单用单用西妥昔单抗西妥昔单抗 伊立替康伊立替康(irinotecan)/乐沙定乐沙定/CF+西妥昔单抗西妥昔单抗 治疗转移性直肠癌治疗转移性直肠癌 曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（HerceptinHerceptin，赫赛汀），赫赛汀） 曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（HerceptinHerceptin，赫赛汀），赫赛汀）利妥昔单抗（利妥昔单抗（ Rituximab，美罗华），美罗华）作用机制：作用机制： 利妥昔单抗（利妥昔单抗（ Rituximab，美罗华）是一种针对，美罗华）是一种针对CD20的的人人/鼠嵌合单抗，通过与鼠嵌合单抗，通过与B淋巴瘤细胞上表达的淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结抗原结合，导致合，导致B细胞溶解，从而抑制细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导细胞增殖，诱导B细胞凋细胞凋亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。利妥昔单抗（利妥昔单抗（ Rituximab，美罗华），美罗华）临床应用：临床应用：1997年年11月美国月美国FDA批准批准 CD20阳性的阳性的B细胞性细胞性NHL CLL及毛细胞性白血病及毛细胞性白血病肿瘤分子靶向诊疗的基本程序肿瘤分子靶向诊疗的基本程序（一）治疗靶点的确定（一）治疗靶点的确定v 手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材v 常规病理常规病理v 免疫组化免疫组化v 基因分型（基因分型（Southern、PCR、ELISH、FISH、CISH）v 确定组织分子病理标志确定组织分子病理标志附表附表 部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志乳腺癌 ER、PR、Her2/neu、EGFR、VEGF、BA46、CEA等 前列腺癌 PSA、PSMA等 GIST CD117、Ki67、CD34等 淋巴瘤 CD20、CD52、CD3、CD4、CD56、CD16等 肺癌 CK19(cyfra211)、CEA、EGFR、NSE、Her2/neu、VEGR等 胃肠腺癌 EGFR、Her2/neu、VEGF、 CEA、 ER、PR等附表附表 常用分子靶向治疗模式及举例常用分子靶向治疗模式及举例（联合或序贯的常用模式）（联合或序贯的常用模式） 分子靶向分子靶向+免疫治疗免疫治疗Iressa+CIK/IL-2分子靶向分子靶向+内分泌治疗内分泌治疗Herceptin+TAM 分子靶向分子靶向+中医药治疗中医药治疗Iressa + 中医辩证施治分子靶向分子靶向+放疗放疗IMC-225 + 放疗分子靶向分子靶向+化疗化疗Avastin+IFL或CPT11(单药) Avastin+Gemzar IMC-C225+IFL或CPT11(单药)、 Herceptin+Taxol或NVBCD20 McAb+CHOP常用模式举例常用模式举例（三）疗效的评价（三）疗效的评价v 化学治疗：追求肿瘤缩小和生存率的提高，以 WHO实体瘤疗效评价标准为核心的肿瘤疗效评价体系存在着明显的局限性。v靶向治疗：改善症状，提高生活质量，延长寿命。 目标可能是长期带瘤存活。v影像学评价：通过18FDG-PET-CT、CT、MRI等检查方法评价疗效。v近几年微观评价疗效：检测癌变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物、基因的改变。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，不断调整和探索更合理的疗效评价体系。靶向治疗的不良反应靶向治疗的不良反应v变态反应或者其他过敏反应。v过敏反应：静脉输注开始几分钟。尤其于首次输液时发生率较高v预防发生严重过敏反应： 给药前口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。 一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺素、 糖皮质激素、支气管扩张剂和吸氧治疗。1.分子靶向治疗存在的问题 寻找新的特异性分子靶点寻找新的特异性分子靶点 提高分子靶向药物的特异性提高分子靶向药物的特异性 靶向药物合理应用靶向药物合理应用 疗效评价标准疗效评价标准 降低治疗费用降低治疗费用2.分子靶向治疗本身的问题v病理学为主的形态学诊断病理学为主的形态学诊断v免疫学免疫学v细胞遗传学细胞遗传学v分子基因学诊断分子基因学诊断3.分子靶向治疗还有待完善 单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖 多靶点药物的开发最有效的方法是同时去除多种关键的异多靶点药物的开发最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因。常基因。 针对多基因突变开发不同的靶向药物联合应用针对多基因突变开发不同的靶向药物联合应用4. 单克隆抗体的人源化问题 在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体（之一是产生人抗鼠抗体（HAMA）反应，反应，通过基因工程技术制备嵌合体的通过基因工程技术制备嵌合体的HAMA反反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗体应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。才是单抗药物的发展目标。 分子靶向治疗要注意与新理论、新技术的结合分子靶向治疗要注意与新理论、新技术的结合 在人类在人类30000个左右的基因中有相当数量的个左右的基因中有相当数量的 基因与肿瘤的发生和防治密切相关，这些基因有基因与肿瘤的发生和防治密切相关，这些基因有 可能极大地推动新分子靶标的发现，成为肿瘤分可能极大地推动新分子靶标的发现，成为肿瘤分 子靶向治疗发展的源泉。子靶向治疗发展的源泉。 总之总之 ，尽管肿瘤分子靶向治，尽管肿瘤分子靶向治疗的前景非常乐观，但仍有待研发疗的前景非常乐观，但仍有待研发更好更有效的靶向治疗新药。更好更有效的靶向治疗新药。LOGO