惊厥性脑损伤-热性惊厥脑损伤的研究进展.docx

惊厥性脑损伤 热性惊厥脑损伤的研究进展惊厥性脑损伤 热性惊厥脑损伤的研究进展 热性惊厥是小儿惊厥最常见的形式，据报道在美国儿童热性惊厥发病率为2%5%，我国资料显示14岁以下小儿热性惊厥发生率为44%。热性惊厥尚无完全统一的定义，国际抗癫痫组织曾将热性惊厥定义为发生于出生后一个月的小儿，由发热性疾病引起，除外中枢神经系统感染性疾病、新生儿期发生过的惊厥、既往有不明原因抽搐史及不符合此标准的其他急性症状性抽搐。我国目前对热性惊厥的定义是初次发作在3个月至45岁之间，在上呼吸道感染或其他感染性疾病的初期，当体温在38以上时突然出现的惊厥，排除颅内感染或其他导致惊厥的器质性或代谢性异常，既往无热惊厥史。热性惊厥在临床上分为单纯性热性惊厥和复杂性热性惊厥两大类，大多数热性惊厥是单纯性，占70%75%，9%35%是复杂性1。热性惊厥的基础和临床研究较多，非神经系统疾病引起的热性惊厥对大脑有无损伤是临床医师和家长最关心的问题，近年来在热性惊厥致惊厥性脑损伤的发病机制、诊断、治疗等方面研究有一些新的认识，现就相关文献报道总结如下。 1 热性惊厥脑损伤的发病机制 热性惊厥与年龄、感染、发热程度、遗传等因素有关。体温增加引起呼吸频率明显加快，大脑pH值升高，大脑组织碱中毒引起神经元兴奋性增强和癫痫样活动，导致惊厥发生2。热性惊厥引起脑损伤的机制较复杂，目前对其发病机制的认识有以下几方面 3。 11 低氧血症和高碳酸血症 惊厥可有严重换气不足及呼吸暂停，导致机体缺氧和二氧化碳潴留。临床上发现热性惊厥患儿出现脸色、口唇紫绀，亦表明缺氧的存在。缺氧时乳酸堆积、高碳酸血症及惊厥时动脉血压的适应性上升均可使脑血流量显著性增加，导致出血性脑损伤。低氧血症进一步发展，引起心血管系统衰竭，脑血流量下降，导致缺血缺氧性脑损伤。 12 能量和代谢异常 发热时患儿食欲下降、机体代谢率增加，惊厥时机体消耗加大，热性惊厥可能导致解偶联蛋白表达增多，使线粒体ATP生成减少，影响了线粒体能量储备的功能，大脑能量供给缺乏，导致脑损伤。 13 神经介质介导 在热性惊厥时，许多神经介质参与惊厥性脑损伤的发病过程。白细胞介素1(IL-1)是重要的的神经免疫介质，在惊厥出现早期即被诱导而表达，IL-1可能通过增加细胞外兴奋性氨基酸(EAA)、抑制-氨基丁酸(GABA)受体的功能、促进肾上腺皮质激素释放激素的释放等机制引起脑损伤。兴奋性氨基酸是脑内与神经元损伤脆弱性最有紧密联系的神经介质，主要有谷氨酸、门冬氨酸及甘氨酸，热性惊厥时缺血缺氧、低血糖可触发高浓度谷氨酸积聚在脑内细胞外液中，N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)型通道开放，NMDA型谷氨酸受体促进大量Ca2+进入细胞内，由于Ca2+大量内流，通过调钙蛋白(CaM)激活一氧化氮合酶(NOS)，引起NO合成增加，源于神经元型一氧化氮合酶(nNOS)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)过度表达所形成的NO有神经毒性作用，大量的NO反过来又加重脑神经元损伤；-氨基丁酸(GABA)是主要抑制性神经介质，GABA主要通过离子型受体GABAAR、GABACR及代谢型受体GABABR发挥作用，GABABR通过增加神经元的钾离子传导及减少钙离子内流而避免神经元损伤。另外GABABR还可通过对气体信号分子CO、H2 S的调节发挥作用，在反复热性惊厥过程中GABABR可上调一氧化碳/血红素氧合酶(CO/HO-1)系统和硫化氢/胱硫醚-B-合成酶(H2 S/CBS)系统的表达，CO/HO-1、H2 S/CBS在热性惊厥中发挥重要的保护作用4，5。反复惊厥后GABABR表达降低，细胞核内即刻-早期基因家族中的c-Fos基因和Fos蛋白表达增高，海马CA1区c-Fos蛋白过度表达，促使CA3区异常苔藓纤维发芽，导致近期及远期海马结构病变；锌离子是一种新的调节神经兴奋毒性损伤的离子介质，通过特定的自稳态机制实现大脑兴奋-抑制平衡和认知功能的调节作用，发育中长程或反复惊厥造成海马通路Zn2+的自稳态破坏，Zn2+在细胞内和突触间发生异常转移，并有再生性发芽等病理损伤现象6。 惊厥性脑损伤发病机制的研究已深入到了分子水平，IL-1，EAA，GABA，NO、CO、H2 S等气体信号分子和锌离子是参与惊厥性脑损伤发病过程的重要介质，惊厥发生时大脑氧和能量的缺乏使兴奋性神经介质被诱导表达而抑制性神经介质被抑制，大脑兴奋-抑制平衡的自稳态被破坏，神经元正常突触成分向病理性扩展，出现神经元变性、坏死、丢失和再生性发芽等病理损伤。 2 热性惊厥脑损伤的诊断 热性惊厥脑损伤应根据热性惊厥史，神经系统症状或体征、神经精神行为改变、智力低下、癫痫发作等临床表现，结合实验室和器械检查、免疫组化及组织病理检查综合分析诊断，并排除其他原因引起的大脑的器质性或代谢性损伤。 21 实验室检查 神经系统相关蛋白质标志物在脑组织特异性高，脑组织遭受损伤后迅速释放入脑脊液和血液，与脑损伤具有一定时间关系。目前常用于判断脑损伤的标志物有神经元特异性希醇化酶(NSE)、S-100B蛋白、髓鞘碱性蛋白(MBP)和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)。神经元特异性希醇化酶特异存在于神经少突胶质细胞和神经内分泌细胞中，正常体液中含量甚微，脑损伤时神经细胞崩解，血脑屏障破坏，该酶进入脑脊液和血液中致其含量升高，临床通过检测血或脑脊液中NSE浓度反映脑损伤。多数研究认为热性惊厥可引起血清NSE增高，惊厥发作次数越多，持续时间越长，惊厥程度越重，NSE水平越高，NSE释放的量与神经元损伤程度呈正相关7-9；S-100B蛋白高浓度特异性地分布在中枢神经系统的神经胶质细胞、星形细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞、大胶质细胞等部位，当神经系统损伤时，S-100B蛋白进入细胞间质或从胞液中渗出进入脑脊液，再经受损的血脑屏障进入血液循环，因此，脑脊液和血清中S-100B蛋白增高是中枢神经系统损伤比较特异和灵敏的生化指标，李光乾等10研究表明热性惊厥24 h内血清和脑脊液中S-100B蛋白明显增高且与NSE增高有明显相关性。髓鞘碱性蛋白(MBP)存在于少突神经胶质细胞和雪旺细胞中，是神经系统特异性蛋白质，血液和脑脊液中MBP含量变化是判断有无髓鞘脱失及脱失程度的特异性指标。热性惊厥24 h内血清和脑脊液中MBP无明显增高，提示热性惊厥时神经胶质细胞及髓鞘损伤可能不明显，也可能是MBP水平的变化一般在脑神经损伤后72 h才有轻度升高10。胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是仅存在于星形胶质细胞中的单体中间丝蛋白，是细胞骨架主要组成部分，对神经胶质细胞具有高度特异性，有报道认为儿童惊厥发作24 h内脑脊液中GFAP明显增高11。 综上所述，NSE、GFAP、S-100B蛋白是判断惊厥性脑损伤较为明确的灵敏指标，可通过脑脊液和血液检测。血液检测由于标本采集操作方便、技术难度不大、患儿和家属易于接受，更适于临床应用。虽也有研究认为热性惊厥患儿血清NSE与对照组差异无统计学意义12，这可能与所研究对象的机体状况及惊厥程度不同有关，也与热性惊厥并不是都会引起脑损伤的认知相一致。 22 脑电图检查 热性惊厥初次发作后一d内检查脑电图，88%出现分布于各导联的慢波明显增多，一般认为这种脑电图改变对预后的评价没有意义。如果脑电图出现棘波、尖波、棘慢波、高幅慢波，呈对称性、同步性或局限性等改变，提示热性惊厥复发及以后转为癫痫的危险性增大13。有研究认为有以下情况者脑电图异常率高，转归为癫痫的危险性增加:初次发作在 3岁以后；每次发作持续时间大于20 min，反复惊厥发作者；低热惊厥者；围生期异常；有热性惊厥家族史者(尤其是癫痫家族史者)14。因此，对于高危患儿，脑电图出现棘波、尖波、棘慢波、高幅慢波，呈对称性、同步性或局限性等改变，或脑电图异常持续存在，提示脑损伤。 23 头颅CT或MRI的改变 林广裕等15对410例临床诊断为热性惊厥的患儿进行头颅CT检查，表明单纯性热性惊厥组与复杂性热性惊厥组患儿头颅CT异常率分别为3589%及4776%，而对照组仅1412%，差异有统计学意义，认为相当一部分热性惊厥患儿存在脑形态学异常。Dube 等16研究认为持续性热性惊厥可引起大脑MRI加权T2信号改变，尽管这些改变并不意味着脑细胞死亡，但可提示日后发展为癫痫的细胞病理状态，可作为预测癫痫发生的因素。CT或MRI检查在单纯性热性惊厥患儿中是不必要的，没有神经学上异常的复杂性热性惊厥的患儿不太可能出现如颅内占位、出血、脑积水、脑水肿等需要紧急外科或内科处理的有意义颅内成像改变，如有头围异常、发育迟缓、持续固定的局灶性体征的反复复杂性热性惊厥患儿应考虑行非急诊CT或MRI检查 17。 24 热性惊厥后大脑组织病理改变 动物实验研究发现热性惊厥大鼠海马CA1区神经元平均数密度均显著降低，出现了以神经元变性坏死，线粒体肿胀空泡样变，粗面内质网脱颗粒和高尔基体扩张囊泡化为特征的病理变化，这些改变可能是反复热性惊厥导致学习记忆能力损害的神经细胞学机制18，19。由于热性惊厥几乎没有死亡风险，因此人类热性惊厥后大脑组织病理改变报道很少，但动物实验结果提示医生，对热性惊厥的患儿应采取积极措施，避免发生惊厥性脑损伤。 3 惊厥性脑损伤的治疗 大多数研究认为热性惊厥，尤其是复杂性热性惊厥会引起脑损伤，动物实验表明反复热性惊厥会导致大鼠举止、行为、智力、空间学习和记忆能力的损害。人类研究表明热性惊厥可导致发育中脑破坏性损害20，持续性惊厥与海马趾硬化有关，复杂性热性惊厥会增加颞叶癫痫的易感性17。虽然当前临床和实验资料表明，单纯热性惊厥不会导致长期脑损伤，然而新的化验所见提示甚至良性热性惊厥也会引起神经行为长期、微妙的改变，例如突触功能改变21，对引起这些改变的发生机制认识的提高是在急性持续性抽搐发作的初期或部分容易发展为癫痫的高危患者应用保护性治疗的基础，对我们在临床上救治热性惊厥的同时削弱和阻止脑损伤的发生，保护患儿大脑具有重要的意义。周戬平等研究22认为1,6-二磷酸果糖对大鼠热性惊厥性脑损伤具有保护作用，它可使大鼠惊厥潜伏期延长、惊厥持续时间缩短、惊厥严重程度下降、海马CA1区神经元变性坏死减轻，同时防止神经突触间隙异常增宽。单英等研究23认为早期应用纳洛酮可明显减少高热惊厥脑损伤后神经细胞凋亡，从而有效地保护神经细胞。应用低剂量纳洛酮对反复热性惊厥的幼年大鼠进行干预治疗，虽然不能完全阻止惊厥的发生，但是可以保护脑细胞，明显减轻热性惊厥脑损伤24。 综合文献资料，大多数实验研究发现热性惊厥会导致提示脑损伤的神经系统相关蛋白标志物、脑电图、MRI、免疫组化和组织病理改变，但临床研究却认为热性惊厥大多数预后是良好的，这可能是因为大多数热性惊厥引起的脑损伤是暂时的、可通过大脑自身的可塑性变化而得到纠正，因而未引起临床可察觉的脑损伤，但确实也有部分患儿出现长期脑损伤的临床表现。由于脑损伤常常在惊厥后较长的时间才出现临床表现，而当临床表现出现时大脑已发生不可逆的改变，因此，对热性惊厥，尤其是复杂性热性惊厥及具有高危因素的热性惊厥患儿，给予必要的辅助检查，寻找脑损伤的证据，早期进行保护性治疗是非常必要的。制定合理的调查表对热性惊厥患儿进行大规模长期追踪观察也许能清楚地揭示热性惊厥与脑损伤的关系。 5