难治性肾病综合征的诊断和治疗-小儿难治性肾病综合征.docx

难治性肾病综合征的诊断和治疗:小儿难治性肾病综合征难治性肾病综合征的诊断和治疗:小儿难治性肾病综合征 肾病综合征(NS)是一组常见的临床症候群，由弥漫的肾小球病变所导致，它的原发病可为全身系统性病变，也可寻找不到任何病因，称之为原发性NS。本文就原发性难治性NS的诊断和治疗简述如下。 难治性肾病综合征的诊断 所谓难治性NS是指足量激素治疗>12周病情仍未缓解或激素依赖、或先有疗效而后又复发的NS，该病症经久不愈可诱发严重感染、急性肾功能衰竭、血栓栓塞综合征等严重的并发症，最终发展成为终末期肾病(ESRD)，给患者带来巨大的身心负担和经济负担，甚至危及生命。 难治性NS有两方面的涵义，一方面是部分合并明显血尿和(或)高血压和(或)贫血及肾功能减退的非典型NS患者，他们对激素抵抗，病理上多为重症IgA肾病(IgAN)、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)、膜性肾病(MN)和膜增生性肾炎(MPGN)等；另一方面是部分本来对激素敏感的NS患者，病理上多为微小病变(MCD)、IgM肾病(IgMN)和轻度IgAN等，但由于合并感染、高凝血症和血栓栓塞形成或由于种种原因导致常规激素治疗无效。 难治性肾病综合征的治疗 对于存在合并症的难治性NS，只要祛除导致NS的种种因素，然后运用常规的治疗方案，还能使不少患者肾病缓解，取得满意的临床疗效。而对于真正的难治性NS运用常规的激素诱导治疗很难奏效，多需采取二线、三线的降蛋白尿免疫抑制药物或特殊的治疗方法，才能取得疗效。 激素是临床治疗NS患者最常使用，也是最有效的药物。然而难治性NS患者已对常规的激素治疗无反应，因而常需联合运用细胞毒药物增加巩固疗效，或改用其他免疫抑制药物治疗才能达到较好的疗效。 激素冲击疗法 运用大剂量激素冲击治疗，能迅速、完全地抑制一些酶的活性，并使激素特异性受体达到饱和，在短时间内发挥激素抗炎的最大效应；另一方面大剂量激素的免疫抑制及利尿效应也较常规剂量更为明显。因而它可用来治疗对常规激素无效的难治性NS，可使部分患者肾病得以缓解。目前，临床运用较多的是意大利学者Ponticelli治疗特发性膜性肾病的治疗方案，即第1、3、5个月月初运用甲基强的松龙0.51.0 g静脉冲击疗法，连续治疗3天，然后以小剂量激素0.4 mg/(kg日)维持27天，而第2、4、6个月则停用激素，改服苯丁酸氮芥0.2 mg/(kg日)，整个疗程为6个月。国内南京军区南京总医院、上海瑞金医院已有运用该疗法治疗难治性NS取得较好疗效的报道。 细胞毒药物 环磷酰胺(CTX) CTX是临床最常使用的烷化剂类细胞毒药物，该药能增加激素治疗NS的缓解率，这种缓解率与药物使用时间的长短呈正相关，并使部分常规激素治疗无效的难治性NS得到缓解或好转。成人使用剂量为12 mg/(kg日)，儿童剂量为24 mg/(kg日) 或75 mg/(m2日)，维持治疗812周，或总剂量8 g。近年来，也有报道激素合并CTX 0.50.75 g/(m2次)静脉疗法来治疗反复发作的NS，同样总剂量8 g，取得与口服CTX相似的疗效，但不良反应相对较小。 霉酚酸酯(MMF) MMF药理作用与硫唑嘌呤相似，但具有高度的选择性，因而对骨髓抑制及肝细胞损伤等不良反应少。近年来，已有许多临床试验运用该药治疗特殊类型的狼疮性肾炎及系统性血管炎取得明显疗效。然而，MMF费用昂贵，仍有并发严重感染的危险，它用于治疗难治性NS有待于进一步对照、前瞻性研究。MMF诱导剂量为12 g/日，维持治疗3个月后减量至0.5 g/日。 雷公藤 雷公藤具有激素相似的免疫抑制及抗炎作用，但无激素的不良反应。国内已有大量的临床资料证实，单独使用雷公藤多苷治疗微小病变，使MS长期缓解。近来亦有报道使用双倍剂量雷公藤治疗重症IgA肾病、激素依赖、激素拮抗等难治性NS取得良好效果。儿童雷公藤治疗剂量为1 mg/(kg日)，维持>3个月，成人为12 mg/(kg日)，维持治疗48周，以后改为1 mg/(kg日)，维持治疗1224个月。在双倍剂量使用雷公藤治疗期间，应注意肝功能和白细胞监测。 三线特异性降蛋白尿药物 环孢霉素 环孢霉素可替代激素治疗难治性NS，使NS完全缓解。然而，环孢霉素具有一定的肝肾毒副作用，与激素治疗NS一样，停药后仍有相当一部分患者NS复发，且费用昂贵，因而临床并不作为首选药物。儿童环孢霉素的起始剂量为100150 mg/(m2日)，成人5 mg/(kg日)，血药浓度保持在150200 g/ml(谷值)。如患者NS缓解，尿蛋白呈阴性，可在环孢霉素治疗612周后减撤，常以每月减量25%至最小剂量2 mg/(kg日)维持治疗。多数专家认为，为减少NS复发，环孢霉素治疗应维持>2年。 普乐可复(FK506) FK506是一种治疗作用与环孢霉素相似，但毒副作用小于环孢霉素的新型免疫抑制剂。到20世纪90年代中后期，FK506已在难治性NS患者中运用。同样该药费用昂贵，因而难以作为治疗NS的首选药物。成人起始治疗剂量为0.1 mg/(kg日)，血药浓度保持在582 ng/ml，诱导缓解疗程为12周。如患者NS缓解，尿白蛋白转阴性，FK506可减至0.08 mg/(kg日)，再持续治疗1周，6个月后减至0.05 mg/(kg日)维持治疗。 非特异性降尿蛋白治疗 除上述特殊激素、免疫抑制治疗难治性NS外，还可通过非特异性降尿蛋白治疗，减少患者的尿蛋白。有时联合这些非特异性治疗方法可能达到意想不到的临床疗效。 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB) ACEI或ARB可通过血液动力学变化和非血流动力学机制减少糖尿病肾病和慢性肾脏病患者的尿蛋白。从理论上来说，ACEI或ARB同样能减少NS患者的尿蛋白，不管这些患者是否合并高血压。在肾功能正常者常可选用组织亲和性较好的洛丁新(1020 mg/日)，而在肾功能减退者可选用双通道的蒙诺(1020 mg/日)。缬沙坦或氯沙坦等也可单独选用。 降脂治疗 由于NS常合并高血脂，它可带来以下问题：增加血浆黏度和红细胞变性，机体处于高凝状态导致肾小球血液流变学的改变；脂代谢紊乱，肾内脂肪酸结构发生改变，导致肾内缩血管活性物质释放增加，肾小球内压升高，尿蛋白增加；高胆固醇和高低密度脂蛋白血症，氧化低密度脂蛋白清除或降解减少，一方面促进单核/巨噬细胞释放炎症细胞因子，另外还可影响内皮细胞功能，导致肾小球毛细血管通透性增加，尿蛋白增多。因而，从理论上说，降脂治疗也可降低尿蛋白。 肝素或低分子肝素 肝素或低分子肝素治疗NS，一方面可降低血浆黏度和红细胞变性，改善高凝倾向和肾小球血液流变学异常；另一方面可增加肾脏GBM的阴电荷屏障，减少尿蛋白的漏出；此外，还有报道肝素有潜在的抗醛固酮作用，可缓解患者的临床症状。 普通肝素100 mg溶于5%葡萄糖液500 ml中持续静滴68小时，或使患者的凝血酶原时间(PT)延长2倍，1次/日，2周为1个疗程。 低分子肝素0.4 ml 皮下注射，12次/日，24周为1个疗程，以后根据病情还可重复使用。 特殊治疗方法 血浆置换 血浆置换疗法其原理是通过血浆置换清除机体内的自身抗体、免疫复合物、补体即炎症介质等使患者临床症状缓解。近10年来，在技术上已有很大改进。近年来，已有学者运用该疗法治疗原发性肾小球疾病。目前，临床上主要适应证为FSGS等难治性NS，认为该疗法可祛除血浆中的某些肾小球基底膜毒性因子，因而使这些患者尿蛋白减少，临床NS缓解或部分缓解。最近，已有报道运用免疫吸附法治疗FSGS和抑制肾病复发，疗效优于单纯血浆置换。 大剂量免疫球蛋白静脉疗法(IVIgG) IVIgG疗法通过Fc段竞争性阻断和封闭免疫效应细胞(包括单核巨噬细胞、T细胞及B细胞)膜上的FC片段受体，并对FC片段受体的表达进行修饰，从而抑制产生抗体的细胞增殖和抗体产生；Fab段通过独特型抗原决定簇的相互作用，调节免疫学活性，溶解循环和组织中沉积的免疫复合物；此外，该疗法还可抑制T细胞及单核巨噬细胞细胞因子的产生，调节细胞黏附分子的表达，减少炎性反应。近来，临床已经有报道运用该法治疗膜性肾病导致的难治性NS取得一定疗效。IVIgG用法：0.41.0 g/(kg日)连续静滴35天后，改为0.30.4 g/周或每月1次治疗，疗程10个月。 对症治疗利尿消肿 导致NS水肿的机制并不单一，但肯定有低血浆胶体渗透压因素参与，因此，有效利尿，静脉补充胶体液是重要措施之一。临床多静脉输注血浆代用品(如右旋糖酐或羟乙基淀粉)来增加患者血浆胶体渗透压，但应注意：选低分子制剂以兼顾扩容及渗透性利尿；应用含糖而不含钠制剂，以免氯化钠影响利尿效果；当尿量400 ml/日时应禁用此类药物，此时药物易滞留即堵塞肾小管，导致“渗透性肾病”，诱发急性肾衰竭。若无心功能障碍时，可每次静脉输注500 ml，隔日1次，输注结束立刻加用襻利尿剂，以获得最佳利尿效果。 目前，不主张输注血浆或其制品(如白蛋白)来提高胶体渗透压。因为输注的血浆或其制品均于2448小时内经肾从尿丢失，如此将加重肾小球高滤过，严重时损伤肾小球脏层上皮细胞导致“蛋白负荷肾病”，而且滤过的蛋白将被近端肾小管上皮吸收，过度重吸收会损伤肾小管，导致上皮细胞变性脱落。有人用血浆及其制品作为营养液频繁输注来提高患者血浆蛋白水平，则更是错误的做法。试验已经证明，输注血浆或白蛋白后将反馈抑制患者肝脏蛋白合成，只有弊而无利。 临床利尿效果不佳时，首先要做好基础治疗，应检查患者是否严格限制食盐摄入。利尿效果差的严重水肿患者，可辅助应用超滤脱水消肿；利尿效果差且严重腹水者，亦可考虑进行自身腹水浓缩回输。当患者利尿效果好时，亦需注意勿利尿过度、过猛，以免血液浓缩形成血栓。以患者体重每日下降0.51.0 kg为宜。 5