2022年INR监测的中国专家共识 .pdf

现场即时检测 INR 水平的中国专家共识血栓形成和栓塞是导致心、脑和外周血管事件的关键环节，是致死、致残的直接原因。目前人类和临床医学正面临着血栓栓塞疾病的巨大挑战。血栓栓塞性疾病重在预防，有效的抗凝治疗能明显降低血栓栓塞性事件的发生。国外资料显示1，通过采用规范的抗凝治疗、抗凝监测以及系统的抗凝管理，血栓事件从2004 年的 4.9% 降到 2006 年的 3.6%，到 2007年已降至0%。出血事件从2004 年每月平均11.52 例次 /仟人到 2006 年每月 0.07 例次 /仟人。2008 ACCP 抗栓指南建议华法林的抗凝监测应进行抗凝系统管理或抗凝自我管理。现场即时检测 （point-of-care test, POCT ）INR 技术，只需患者一滴指血，即刻报告结果，易于操作，结果快速、准确，经过简单培训可以用于各级医院门诊、社区和家庭自测，大大简化了抗凝监测，有利于抗凝的系统管理或自我管理，提高患者抗凝治疗的依从性、有效性和安全性。多个临床研究结果证实应用POCT 血凝仪进行抗凝自我管理的优势2,3,4,5,6,7,8,9 。美国于 1997 年 FDA 批准口服抗凝药物治疗的患者可以应用POCT 血凝仪进行INR 自我监测。英国于 2005 年出台口服抗凝治疗自我管理指南，建议应用POCT 进行 INR 监测。德国有抗凝自我管理协会（ASA ）对医生和患者进行定期培训，大约有40 万患者应用POCT 血凝仪监测INR ，通过自我管理模式进行合理的抗凝治疗。我国接受抗凝治疗的人群基数很大，但应用POCT 血凝仪进行抗凝监测的人数几乎为零。在我国推广和普及POCT 血凝监测方法已势在必行。为此，由中国医师协会心内科医师分会和中国生物工程学会心律学分会共同发起，组织相关领域的专家进行反复讨论，对现场即时检测INR 水平达成如下共识。本共识仅适用于POCT 血凝仪对口服华法林的INR 抗凝监测。一、华法林抗凝治疗的适应证多个大规模有关心房颤动血栓栓塞预防的临床试验AFASAK, BAATAF, SPAF, APINAF研究 证实，华法林抗凝治疗有效，其使脑卒中的相对危险下降52%-86%，该作用不被阿司匹林和氯吡格雷所取代ACTIVE-W研究 。目前常用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素和华法林，华法林是目前唯一的一种有大量循证医学证据的口服抗凝药物。近年来虽有Xa或 IIa 因子抑制剂的开发，但尚没有证实有更好的抗凝药物可替代华法林，在新的抗凝方案得以验证之前，口服华法林在抗凝治疗中的地位不可取代。华法林抗凝治疗的主要适应证：名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 1 页，共 9 页 - - - - - - - - - 1、心房颤动： 2006 年 ACC/AHA/ESC更新房颤治疗的指南中规定，房颤患者只要具有下列情况必须抗凝治疗：一项高危因素【血栓栓塞病史，风湿性瓣膜病，人工瓣膜置换、左心房血栓）或两项中危因素（年龄75 岁，高血压、心力衰竭、左心室收缩功能受损（射血分数35%或缩短指数 25%） 、糖尿病】。2、人工心脏机械瓣膜置换术后3、深静脉血栓形成（VTE ）4、肺栓塞5、心腔内血栓形成二、我国房颤患者目前抗凝治疗现状根据我国 13 省 14 个自然人群近30000 人的抽样调查结果10，目前我国约有800 万房颤患者，房颤总患病率为0.77%，男性患病率高于女性（0.9%对 0.7%，p=0.013） ，患病率随年龄增加而升高，80 岁以上的人群高达7.5%，房颤患者中的脑卒中患病率达25%，明显高于非房颤人群。而住院房颤患者接受抗凝治疗者不到10%，门诊患者不到2%，约 50%的患者应用阿司匹林，约30%的患者无预防性抗栓治疗，除外华法林不能耐受和有禁忌证外，50%以上的房颤患者应是华法林抗凝治疗的适应证。三、抗凝监测的必要性华法林的药理作用为干扰维生素K 的环化及2、3 环氧化物生成， 进而抑制维生素K 依赖的凝血因子II、VII 、IX 和 X 的产生，促进抗凝蛋白C 和 S 的合成，因此在发挥抗凝作用的同时，不可避免地具有高出血风险。华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量 -效应关系在不同个体有很大差异，且药效受多种因素（个体差异、药物、食物、疾病状态等）的影响，治疗窗口窄，因此要达到稳定、安全、有效水平，需要不断根据凝血指标进行药物剂量调整。众多的临床研究和经验证实，华法林的出血并发症因目标INR 的不同可从4%至 40%不等，出血的发生主要与抗凝强度相关。INR 3.0 的出血风险是INR3.0 的 3.7 倍。多项房颤抗凝研究（ AFASAK 、CAFA 、SPAFI、BAATAF 、SPINAF ）结果证实INR 值2.0 时缺血性脑卒中的发生率增加，3.0时出血性脑卒中的发生率增加【11】 。研究报道人工瓣膜置换术后抗凝治疗最常见的危及生命的并发症是出血，出血发生率约为 3.1%-6.4%人年，高于血栓栓塞率1.0%-2.0%人年 12，13，其原因在于没有很好地进行抗凝监测， 导致抗凝强度过高。我国机械瓣膜置换术后的随访资料表明，与抗凝有关的出血名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 2 页，共 9 页 - - - - - - - - - 发生率明显高于血栓栓塞的发生率【14，15】 ，提示我国机械瓣膜置换术后的患者缺乏规范化监测和服务系统。三、抗凝监测指标的选择判断华法林应用是否安全有效，应监测凝血酶原时间（PT） 。1982 年 WHO 要求统一采用 INR 指标 , 即应用国际标准化比值（international normalization ratio,INR）进行治疗效果的判断。 PT 是外源性凝血系统的筛选试验，其基本原理是在检测血浆中加入过量的组织凝血活酶试剂， 使因子 II 转变为凝血酶，后者使因子I 转变为纤维蛋白，以观察血浆凝固所需要的时间。 PT 的结果受不同凝血酶试剂活性的影响，不同国家、地区和单位使用的凝血活酶的来源和促凝活性（商品试剂与WHO 试剂的敏感性比值叫做国际敏感指数，ISI）各不相同，这使 PT 检测结果存在很大差异，缺乏可比性，即同一患者的同一血标本在不同医院使用不同试剂可能得到不同的PT 值，不能同时指导患者的抗凝治疗，最终增加了抗凝治疗的并发症。如使用INR( （PT/X ）ISI)报告，则同一份血浆在不同的实验室，使用不同的仪器或凝血活酶，测得的INR 值相同，其结果具有可比性，便于规范和合理化抗栓治疗的强度，有利于确保抗栓疗效的同时，减少和避免出血合并症。四、 INR 抗凝强度的合适范围欧美国家的指南推荐口服华法林抗凝治疗的INR 目标值为2.0-3.0，不同疾病抗凝治疗的目标值略有不同。1、 房颤ACC/AHA/ESC制定的非瓣膜性房颤抗凝治疗指南（2006）中【 16】建议，非瓣膜性房颤患者， INR 控制在 1.6-3.0 之间是安全有效的。多数 75 岁以下房颤患者血栓栓塞的一级和二级预防， INR 值建议为2.5 （2.0-3.0） ； 75 岁以上出血高危患者血栓栓塞事件的一级预防，INR值在 2.0（1.6-2.5）是合理的。我国胡大一等的研究资料显示，国人华法林抗凝治疗中INR 的安全有效范围为2.0-3.0，INR 最高警戒点为3.0， 超过 3.0 时出血的发生率增加，小于 1.5 时则血栓的发生率增加。日本非瓣膜性房颤栓塞二级预防的试验结果显示，低强度抗凝组（INR 1.5-2.1 ）的严重出血发生率显著低于传统强度组（INR 2.2-3.0 ） ，而缺血性脑卒中的发生率两组间无统计学差异。2.人工心脏瓣膜置换术应当根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险进行抗凝治疗。欧洲指南建议第一代瓣膜抗凝强度为INR 3.0-4.5；第二代瓣膜：二尖瓣置换术后建议INR 3.0-3.5，而主动脉瓣置换术后为INR 2.5-3.0。2008 年 ACCP 的指南建议多数人工机械瓣膜抗凝标准为INR 名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 3 页，共 9 页 - - - - - - - - - 2.5-3.5，而对生物瓣和主动脉瓣二叶式机械瓣的低危患者为INR 2.0-3.0 【17】 。3.静脉血栓栓塞和肺栓塞对于深静脉血栓形成和肺栓塞患者急性期应用肝素与华法林重叠至少5天， INR 达 2.0 24小时后，停用肝素，继续口服华法林抗凝治疗，抗凝强度维持在INR2.0-3.0 。急性肺栓塞和深静脉血栓形成坚持抗凝至少3个月。 对反复发生深静脉血栓形成或肺栓塞的患者，如果没有出血高风险， 建议终生抗凝治疗，对于恶性肿瘤合并肺栓塞患者建议肝素或华法令抗凝治疗至原发病治愈【18】 。五、 INR 的监测方法ACCP 指南中明确规定，应用华法林治疗时必须监测INR ，并根据INR 数值调整华法林用量。我国华法林的起始剂量一般从每日3mg 开始，用药前必须测定基线INR ，用药的第一和第二天可以不测定INR ，第三天必须测定INR ，根据INR 值确定下次服用的华法林剂量。美国病理学会建议，开始应用华法林的第一周至少测INR 4 次，此后每 2-3 天测一次，直到达到目标值并稳定（连续两次在治疗范围）后，一个月内每周查一次INR ，逐渐过渡到每月测定一次INR ，ACCP 建议 INR 的检查间隔不超过4 周。如患者健康状况改变，罹患其他疾病，新服用影响华法林代谢的药物、饮食结构改变（如富含Vit K 的绿色蔬菜所占比例减少或增加）时，需重新调整华法林服用剂量和监测INR 。六、 POCT 血凝仪检验转周期（中心实验室检测从采血到得到实验结果的时间，turnaround time, TAT ）对于早期诊断、早期治疗具有重要意义。关于TAT，有人做过专门研究，TAT 包括分析前、分析中和分析后三段时间，实际上分析中的时间最少，大量时间消耗在分析前和分析后，同时样品在离开患者现场后的传送中发生差错的机会也逐渐增加，所以如果单靠分析技术的加速而流程不变， 仍难以达到短时间反馈的目的。欲满足短时间反馈的要求，不仅需要方法简单、快速、准确，同时要减少样品的转送流程，缩短报告时间。POCT 是应用便携式设备在数分钟内得到检验结果的一种检验方式，以缩短TAT 为根本和核心，目前已广泛用于医院、社区、家庭保健网络、急救系统等领域，以其实验技术仪器小型化、操作简单化、结果报告及时化的新检验模式受到社会的青睐。检验专业者认为：“在未来的5-10 年内， POCT 应该达到实验室检查的70%-80%以上，基本改变了目前检验医学的格局，当然中心实验室应该同时存在，主要进行一些复杂的试验。”POCT 是一种快速的检验方式， 可以满足人们在时间上的要求，适应现代社会发展的需要。但是， 原先在实验室进行的检验转移到床边或现场后，是否仍然能够提供高质量、可信赖的检验结果就显得名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 4 页，共 9 页 - - - - - - - - - 非常重要。美国临床实验室标准化委员会(National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS)针对这一方面问题提供了科学并有实际意义的方法，目前应用于心血管领域的 POCT 技术包括心脏标志物、凝血指标、血糖、电解质及血脂POCT 检测，原则上都遵循了 NCCLS 的建议和原则。以往， PT/INR 的检测主要在医院的中心实验室进行，虽然中心实验室可保证检测质量的可靠性，但检验前血标本运送时间长，很大程度上影响了INR 检测结果的准确性；因为等待结果时间长， 医生不能及时对患者进行处理，被动造成治疗的延误；同时因为需要患者反复到医院就诊和反复抽取静脉血，患者对此也深感不便。POCT血凝仪，只需患者一滴指血，即刻报告结果，极大缩短TAT时间。易于操作，使用方便、快捷，结果准确，是对中心实验室血凝监测方法的有利补充，尤其适用于ICU 、急诊室、手术室和门诊患者。与WHO 推荐的 INR 检测方法和中心生化仪检测方法比较，POCT血凝仪检测结果的准确性、可重复性和长期应用的可靠性已得到多个临床研究的证实【19，20，21，22， 23，24，25】 。尽管欧美国家的临床研究已经证实POCT血凝仪用于抗凝治疗及患者自我管理的有效性、便捷性和安全性，在我国相关的临床数据还需要进一步积累。七、应用 POCT 血凝仪的质量控制建议目前已形成共识，在POCT 检测 INR 时无需传统检验中的专门技术要求，但必须制定统一标准， 建立严格的质量控制体系，需要有检验专家指导，检验专业人员参与。质量控制的好坏是结果准确性的重要保证。WHO 在 1989 年即发表了建议，指出POCT 安全有效的用于临床、中心实验室和初级保健单位的基础是各部门必须相互协调，必须严格进行内部（IQC ）和外部质控 (EQC)。 IQC 由生产商提供。EQC 需在开始检测前进行。应用 POCT 血凝仪质量控制建议如下：每天要用仪器厂商提供的正常和异常血浆进行室内质控，建议每次样本检测时进行质控。每月还要用新鲜的静脉血浆在方法学相同且试剂接近的同类仪器间进行室间质控。仪器保管者和自行监测的患者要熟悉仪器的性能和存放条件。中心检验室要提供必要支持，包括人员培训和外部质控制定，必要时派专业人员提供帮助。所有的质控资料都要文件化并至少保存两年。操作者（包括医护人员、患者及家属）必须进行专业而严格的培训，建议专人操作仪器，严格按照要求操作。培训内容应包括了解仪器的技术参数和基本性能，以及熟练操作仪器等，并通过考核对其资格和能力予以确认。建议应用与血凝监测仪配套的测试条。要注意试剂条的干燥，试纸应随取随用，不要名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 5 页，共 9 页 - - - - - - - - - 长时间暴露在空气中，以防试纸受潮或污染；基于磁场变化的分析仪应避免反映卡中的铁粉被磁化，以试管作为检测载体的实验要注意管中激活剂或抗凝剂等的活性和有效期。不同POCT 血凝仪配套的试剂条存放条件有差别，具体保存方法应根据说明书。不同的 POCT系统 INR 值会出现差别。必须建立准确可靠的质量控制系统，运行前评价其安全性和可靠性。不推荐交叉采用POCT血凝仪和中心实验室血凝仪进行个体INR 监测，因二者各为独立的检验系统。应用 POCT 血凝仪在以下情况时须更注意质量控制：INR 出现不合理的过高或过低的结果。当 INR 结果超过5.0 通常准确性下降， 建议更换 POCT 血凝仪重新检测，或采用中心实验室血凝仪进行INR 检测【 26】 。在 POCT 血凝仪可检测范围内，不推荐将其结果与中心实验室血凝仪结果进行比对。如果质控结果超出目标值，建议进行第二次检测。如两次检测结果均超出范围，建议停用该仪器。八、加强血凝监测管理的益处研究显示， 对于接受口服抗凝剂治疗的患者，其服药剂量的安全范围与不良事件及并发症的发生几率有直接关系，对服药剂量进行管理，即定期监测INR 值，可使患者的服药剂量维持在安全有效的范围内，将使并发症的发生率降低76%【27】 。因此对医生进行抗凝观念的教育以及提供准确、方便、 快捷的凝血监测方法，进而加强抗凝监测是解决这一问题的关键。对许多患者来说家中INR 监测更方便，加强了自我监控。研究表明，根据自测结果进行抗凝治疗的管理比传统护理有更大的优越性，对照组 INR 维持在治疗范围的成功率62%，研究组可达79%【 28】 。九、针对我国目前的抗凝治疗现状，建议如下：1、建议大医院建立抗凝或血栓栓塞防治门诊，与社区互动， 对抗凝患者进行系统管理、主动服务和抗凝监测教育；2、 建议对农村县级医院和城区社区医务人员进行抗凝药物使用和抗凝监测方法的培训；3、建议抗凝门诊和能进行抗凝管理的县医院和社区优先选择应用POCT 血凝仪进行抗凝监测；4、建议急诊室配备POCT 血凝仪；5、出现急性出血并发症和血栓症以及需要接受有创操作的患者应用POCT 血凝仪进行名师资料总结 - - -精品资料欢迎下载 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 名师精心整理 - - - - - - - 第 6 页，共 9 页 - - - - - - - - - INR 监测；6、口服华法林患者应定期进行INR 监测，每次间隔时间1 个月，如服用剂量改变或生理状态、食物、合并用药改变要随时监测，建议应用POCT 血凝仪。抗凝治疗是一把双刃剑，低强度无效， 高强度出血危险增加。因此加强抗凝监测对于保证抗凝治疗安全有效非常重要。既往抗凝治疗并发症高和抗凝不能普及的主要原因是血凝监测方法的复杂不便，同时缺少主动的慢病管理与患者服务系统和模式。希望借助POCT 血凝监测技术在我国的推广和普及，转变医生和患者抗凝治疗的观念，提高房颤抗凝治疗的人数，促进我国抗凝治疗的规范化。参考文献：1.Jennings HR,Miller EC,Williams,Tichenor SS,Woods EA. 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