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2概述概述 引言引言 目的和背景目的和背景 因果关系评价的因素因果关系评价的因素 优点和局限性优点和局限性 因果关系评价的时限因果关系评价的时限 法规法规 因果关系分级因果关系分级 因果关系评价的方法因果关系评价的方法 强生公司现阶段应用强生公司现阶段应用 讨论和建议讨论和建议 结论和思考点结论和思考点 参考目录参考目录3456789法规和指南法规和指南相关的参考法规相关的参考法规ICH E2A definitionsEU Clinical Trials Directive FDA Guidance for industryVolume 9: PharmacovigilanceCVMP: Guideline on harmonising the approach to causality assessment for adverse reactions to veterinary medicinal productsCIOMS V CIOMS VI 10ICH E2A不良事件不良事件 (或不利的经历或不利的经历) “患者或临床试验受试者在药品使用过程中发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药的使用有因果关系” 因此，一个药品不良事件（AE）可能是任何不利的和非期望的信息（例如异常的实验室检查结果），症状或疾病，暂时与药品的使用相关连，无论是否被认定与此药品有关11ICH E2A 药品不良反应药品不良反应 (ADR) 在一个新药或药品新用法的批准前的临床实践中，特别是当治疗剂量没有被确定时： “所有对药品有害的和非期望的反应，无论任何剂量，都应该被认为是药品不良反应 ” 短语“对药品的反应”指在药品和不良事件之间的因果关系至少是有合理的可能性，例如：“关联性不能被排除”12ICH E2A 药品不良反应药品不良反应(续上页续上页)对于上市药品，被广泛认可的药品不良反应定义是： “药品在常规剂量下用于预防、诊断、治疗疾病或改善生机能是出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 ”13EU CTD“对于试验药品、由研究者或主办方判断为有合理可对于试验药品、由研究者或主办方判断为有合理可疑的因果关系的所有不良事件为不良反应。研究者疑的因果关系的所有不良事件为不良反应。研究者作出的因果关系评价不能被主办方降级。如果主办作出的因果关系评价不能被主办方降级。如果主办方不同意研究者的因果关系评价，那么研究者和主方不同意研究者的因果关系评价，那么研究者和主办方的意见都要被写进研究报告中办方的意见都要被写进研究报告中”14FDA :Guidance for Industry药物警戒规范和药物流行病学评价药物警戒规范和药物流行病学评价March 2005“FDA不推荐任何对于因果关系的分类方法，但是不推荐任何对于因果关系的分类方法，但是早先一直使用下面分类早先一直使用下面分类“很可能有关，可能有关或很可能有关，可能有关或不太可能不太可能”。如果没有做因果关系评价，。如果没有做因果关系评价，FDA建议建议因果关系分类应该被详细说明和充分描述以帮助理因果关系分类应该被详细说明和充分描述以帮助理解隐藏的分类逻辑性解隐藏的分类逻辑性”15VOLUME 9A“当认为合适评价时，药品和可疑反应间的因果关当认为合适评价时，药品和可疑反应间的因果关系可能性的评价可以开展。所有用于评价这些参数系可能性的评价可以开展。所有用于评价这些参数的方法都应该存档保存。评估人员应该就这些评估的方法都应该存档保存。评估人员应该就这些评估方法进行培训并对他们的培训进行验证方法进行培训并对他们的培训进行验证” 16VOLUME 9A “.如果医疗保健专业人员或上市许可者相信在不良反如果医疗保健专业人员或上市许可者相信在不良反应和药品间有可能的因果关系，则不良反应是可怀疑应和药品间有可能的因果关系，则不良反应是可怀疑的。来自医疗保健专业人员可疑的不良反应自发报告的。来自医疗保健专业人员可疑的不良反应自发报告应该被上报，即使上市许可者不同意报告者的因果关应该被上报，即使上市许可者不同意报告者的因果关系评价或者报告者没有提供因果关系评价。系评价或者报告者没有提供因果关系评价。由治疗患由治疗患者的医疗保健专业人员判断的与药品无关的不良事件者的医疗保健专业人员判断的与药品无关的不良事件不应该被报告，除非上市许可者有理由相信因果关系不应该被报告，除非上市许可者有理由相信因果关系是可能有关的是可能有关的”17VOLUME 9 (PART II)/CVMP 如果可能，因果关系评价应该在如果可能，因果关系评价应该在ABON-system里做里做出。根据此系统，可以作出四种因果关系分类出。根据此系统，可以作出四种因果关系分类: Category “A”: 很可能有关很可能有关 Category “B”: 可能有关可能有关 Category “O”: 未分类未分类 (针对没有足够信息得出结论针对没有足够信息得出结论的案例的案例) Category “N”: 不太可能有关不太可能有关18CIOMS V “一个临床评价应该是一个综合的过程，目的在于一个临床评价应该是一个综合的过程，目的在于:鉴别诊断鉴别诊断;确定相关的诊断流程被实施确定相关的诊断流程被实施; 充分考虑引起不良事件的其他原因充分考虑引起不良事件的其他原因“这个过程依赖于参照标准的医疗指导或教科书，而且这个过程依赖于参照标准的医疗指导或教科书，而且应该由应该由合格的合格的医疗保健专业人员医疗保健专业人员实施实施” 19CIOMS V “决不能决不能在一份个例报告的基础上确定药品和不良在一份个例报告的基础上确定药品和不良事件的因果关系；只有通过对收集来的有潜在信号事件的因果关系；只有通过对收集来的有潜在信号的不良事件进行的不良事件进行持续的评估持续的评估才能更好的理解才能更好的理解”20CIOMS VI“对于个例严重不良事件的因果关系评价主要用于判定规定的报告要求而不是临床分析。” “The CIOMS VI 工作组建议对于严重不良事件，研究者在药品因果关系判断上应用简单的二元判定（有关或无关） ” 521因果关系分类因果关系分类许多分类系统被提议采用，但是目前没有标准的国许多分类系统被提议采用，但是目前没有标准的国际化命名法际化命名法被广泛应用的是被广泛应用的是WHO-乌普萨拉监测中心系统乌普萨拉监测中心系统6 : 6个因果关系术语个因果关系术语其它的还包括其它的还包括: EU CPMP ABO 系统系统 7 Karch-Lasagna 分类法分类法 822WHO 分类分类 (1)可疑有关、不大可能可疑有关、不大可能/不太可能有关不太可能有关 （Doubtful/Unlikely）事件或实验室检查异常与药品使用在时间上的关系是事件或实验室检查异常与药品使用在时间上的关系是不大可能的（但不是不可能的）不大可能的（但不是不可能的）疾病或者其他药品提供了似乎合理的可能的解释疾病或者其他药品提供了似乎合理的可能的解释23WHO 分类分类(2)可能有关可能有关(Possible)事件或实验室检查异常，与药品使用在时间上事件或实验室检查异常，与药品使用在时间上有合理的关系有合理的关系也可以由疾病或其他药品解释也可以由疾病或其他药品解释可能缺少停药后的信息或信息不清楚可能缺少停药后的信息或信息不清楚24WHO 分类分类(3)很可能有关很可能有关(Probable)事件或实验室检查异常，与药品使用在时间上有事件或实验室检查异常，与药品使用在时间上有合理的关系合理的关系不太可能归因于疾病或其他药品不太可能归因于疾病或其他药品在临床上停药后有合理的相应的反应在临床上停药后有合理的相应的反应不需要进行激发试验（再次给药）不需要进行激发试验（再次给药） 25WHO 分类分类(4)非常可能有关非常可能有关/肯定有关肯定有关 (Very Likely/ Certain)事件或实验室检查异常，与药品使用在时间上有合理的关事件或实验室检查异常，与药品使用在时间上有合理的关系系不能不能由疾病或其他药品解释由疾病或其他药品解释停药反应有合理性停药反应有合理性事件有明确的药理学的或者现象学的性质一个客观的特事件有明确的药理学的或者现象学的性质一个客观的特异的医学病症或是可以识别的药理学现象异的医学病症或是可以识别的药理学现象如果必需，再给药试验结果满意如果必需，再给药试验结果满意26WHO 分类分类(5)条件的条件的/未分类的未分类的(Conditional/Unclassified)事件或实验室检查异常事件或实验室检查异常需要更多的数据进行正确评估需要更多的数据进行正确评估附加数据在检查中附加数据在检查中27WHO 分类分类(6)无法评估无法评估/未分类的未分类的(Unassessable /unclassified)报告提示为一个不良反应报告提示为一个不良反应由于信息不全或相互矛盾而不能判定由于信息不全或相互矛盾而不能判定数据不能被补充或证明属实数据不能被补充或证明属实公司应用29公司公司 vs. WHO-UMC 种类种类 世界范围世界范围安全数据库安全数据库 WHO UMC 种类种类无关无关 (Not related) 无对应种类无对应种类30公司公司 vs. WHO-UMC 种类种类世界范围世界范围安全数据库安全数据库WHO UMC 种类种类可疑的、不大可能不大可能的的(Doubtful) 不太可能的(Unlikely)事件或实验室异常事件或实验室异常与药品摄入的时间关系使关联不太可能与药品摄入的时间关系使关联不太可能（不是不可能）（不是不可能）疾病或其他药品提供合理的可能的解释疾病或其他药品提供合理的可能的解释 31公司公司 vs. WHO-UMC 种类种类 世界范围世界范围安全数据库安全数据库 WHO UMC 种类种类可疑的、不大可能不大可能的的(Doubtful) 有条件的有条件的 / 未分类的未分类的(conditional/Unclassified)事件或实验室异常事件或实验室异常需要更多的数据以便正确评价需要更多的数据以便正确评价32公司公司 vs. WHO-UMC 种类种类 世界范围世界范围安全数据库安全数据库 WHO UMC 种类种类可能的可能的 (possible） 可能的(Possible)事件或实验室异常事件或实验室异常与药品摄入的时间关系合理与药品摄入的时间关系合理也可以用并发疾病或其他药品作用解释也可以用并发疾病或其他药品作用解释 停药信息缺乏或不清楚停药信息缺乏或不清楚33公司公司 vs. WHO-UMC 种类种类 世界范围世界范围安全数据库安全数据库 WHO UMC 种类种类很可能的很可能的 (Probable) 很可能的 (Probable/likely)事件或实验室异常事件或实验室异常与药品摄入的时间关系合理与药品摄入的时间关系合理 不大可能归因于并发疾病或其他药品不大可能归因于并发疾病或其他药品对停药的临床反应合理对停药的临床反应合理不需要进行激发试验不需要进行激发试验34公司公司 vs. WHO-UMC 种类种类 世界范围世界范围安全数据库安全数据库 WHO UMC 种类种类非常可能非常可能 / 确定的确定的 (Very Likely /Certain） 确定的确定的(Certain)事件或实验室异常事件或实验室异常与药品摄入的时间关系合理与药品摄入的时间关系合理 不可能归因于并发疾病或其他药品不可能归因于并发疾病或其他药品 对停药的临床反应合理对停药的临床反应合理事件在药理学及现象学方面确定事件在药理学及现象学方面确定如必要，再激发试验满意如必要，再激发试验满意35决定指南决定指南应用应用TRENDS法通过病例的全面回顾作出最终的相关性评估法通过病例的全面回顾作出最终的相关性评估：时间关联时间关联（T Temporal relationshipemporal relationship） 事件与药物之间有事件与药物之间有时间关联吗？时间关联吗？再激发再激发（ R Rechallengeechallenge） 再次给药再次给药再激发试验中患者反应如何？再激发试验中患者反应如何？排除排除（ E Exclusionxclusion） 排除如合并用药等其他因素了吗？排除如合并用药等其他因素了吗？新发新发（ N Novelty ovelty ） 该反应以前曾报道或描述过吗？该反应以前曾报道或描述过吗？撤药反应撤药反应（ D Dechallenge echallenge ） 停药后该反应减轻了吗？停药后该反应减轻了吗？科学合理性科学合理性（ S Scientifically plausible cientifically plausible ） 事件在生物学及药理学事件在生物学及药理学方面合理吗？方面合理吗？ 补充参考37因果关系评价方法因果关系评价方法 有许多因果关系的评价方法，有许多因果关系的评价方法， 可归为下列可归为下列3组中组中9 ：A) 临床判断临床判断B) 可能性可能性 (Bayes 定理定理)C) 运算法则运算法则38(A)临床判断临床判断临床医生、制药公司和政府监管部门最常采用临床医生、制药公司和政府监管部门最常采用易于应用易于应用依赖于医学知识、临床判断和依赖于医学知识、临床判断和“常识法常识法”，但也但也可被认为是可被认为是“权威的猜测权威的猜测” 缺乏透明度并易于发生人为判断的失误缺乏透明度并易于发生人为判断的失误不一致且不可复制，不一致且不可复制， 评估者间的异议评估者间的异议39(B)可能性可能性 Bayes定理是一数学定则用来计算有条件可能性定理是一数学定则用来计算有条件可能性Bayesian统计法基于对研究中的事件赋予统计法基于对研究中的事件赋予“前概率前概率” 该信息来源于对疾病患者进行的上市前临床试验以及该信息来源于对疾病患者进行的上市前临床试验以及流行病学研究。流行病学研究。按照新信息修正该可能性使之成为按照新信息修正该可能性使之成为“后验概率后验概率” Bayesian 计算的结果是后验概率，其范围从计算的结果是后验概率，其范围从 0% = 非药物诱导的事件到非药物诱导的事件到100% = 确定为药物诱导的事件确定为药物诱导的事件40(B)可能性可能性 可重复性和透明性可重复性和透明性 复杂的统计复杂的统计 背景信息缺乏或难以获得背景信息缺乏或难以获得 上市前数据保密性且科学界不能得到上市前数据保密性且科学界不能得到 BCPNN (Bayesian Confidence Propagation Neural Network) 是一数据采是一数据采集工具，它结合了集工具，它结合了Bayesian逻辑学和神经网逻辑学和神经网络结构络结构 10。WHO 在其数据库中评价药物与不良反应关系在其数据库中评价药物与不良反应关系的方法学的方法学41(C)运算法则运算法则有许多运算法则有许多运算法则 11 : - 流程图流程图 - 判定表判定表 - 得分问卷得分问卷透明的、一致的并且可靠的透明的、一致的并且可靠的帮助归档和审计帮助归档和审计缺乏灵活性，并降低了应用临床判断的能力缺乏灵活性，并降低了应用临床判断的能力例子例子42举例举例 (I) 法国归因法法国归因法1978 第第1版版 1985 修订修订 (法语和英语版）法语和英语版） 12唯一有法律地位的归因法（因果评估法）唯一有法律地位的归因法（因果评估法） 13最广泛采用而且被误解最广泛采用而且被误解6个主要的标准个主要的标准: 3 个用于年表个用于年表(时序时序) 3 个用于症状学个用于症状学 (体征和症状体征和症状)43年表年表 (时序时序) 分析分析激发激发 很有提示的（非常可能的很有提示的（非常可能的 ）/一致的（可能的）一致的（可能的）/ 不可能的不可能的去激发去激发 提示的提示的 （很可能的）（很可能的）/ 非决定的非决定的 / 不提示的不提示的再激发再激发 阳性的阳性的 (R+) / 阴性的阴性的 (R-) / 不可评估的不可评估的 (R0)激发、去激发和再激发信息输入激发、去激发和再激发信息输入3-线路决定表后产生线路决定表后产生级别：级别： C3 = 提示的（很可能的）提示的（很可能的） C2 = 可能的可能的 C1 = 可疑的、不确定的可疑的、不确定的 C0 = 不一致的（不可能的）不一致的（不可能的） 44年代学决策表年代学决策表 激发激发 非常可能非常可能 可能的可能的 不不可能的可能的再激发再激发 R+ R0 R- R+ R0 R-去激发去激发很可能的很可能的 C3 C3 C1 C3 C2 C1 C0非决定的非决定的 C3 C2 C1 C3 C1 C1 C0不提示的不提示的 C3 C1 C1 C1 C1 C1 C045症状学症状学 (体征体征 & 症状症状) 分析分析药理学可能性药理学可能性 非常提示的非常提示的/ 一致的一致的其他的非药物的解释其他的非药物的解释无无 / 可能的可能的实验室检查实验室检查 有着对药物反应的实验室检查吗有着对药物反应的实验室检查吗 : 阳性阳性 (L+) / 阴性阴性 (L-) / 无检查无检查 (L0)将这些结果填入有将这些结果填入有3种可能症状学级别结果的种可能症状学级别结果的3-线路决定表中线路决定表中 : S3 = 非常提示的非常提示的 S2 = 可能的可能的 S1 = 可疑的、不确定的可疑的、不确定的46症状学决定表症状学决定表 体征和症状体征和症状 非常提示的非常提示的 一致的一致的 实验室检查实验室检查 L+ L0 L- L+ L0 L- 替代的解释替代的解释缺乏的缺乏的 S3 S3 S1 S3 S2 S1可能的可能的或现有的或现有的 S3 S2 S1 S3 S1 S1 47最终的归因分析最终的归因分析将以上将以上2个决定表的结果输入到第个决定表的结果输入到第3个表中得到最终的归个表中得到最终的归因因 ： 症状学症状学 S1 S2 S3 年表年表 C0 I0 I0 I0 C1 I1 I1 I2 C2 I1 I2 I3 C3 I3 I3 I410 = 10 = 可疑的可疑的、不大可能的不大可能的 1 12 = 2 = 可能的可能的11 = 11 = 可疑的、不确定的可疑的、不确定的 1 13 = 3 = 很可能的很可能的 1 14 =4 = 非常可能的非常可能的48例子例子 (II) 流程图流程图 14事件与用药有合理的相关性吗事件与用药有合理的相关性吗？有去激发吗？有去激发吗？去激发后事件缓解了吗？去激发后事件缓解了吗？有再激发吗？有再激发吗？再激发后反应重现了吗？再激发后反应重现了吗？因果关系因果关系: 非常可能非常可能的因果关系因果关系: 不可能的不可能的因果关系因果关系: 可能的可能的因果关系因果关系: 可能的可能的事件由现存状态引起的吗事件由现存状态引起的吗?因果关系因果关系: 很可能的很可能的因果关系因果关系: 可能的可能的否否否否是是是是是是否否是是是是是是否否否否否否49例子例子 (III) NARANJO药物不良反应可能性等级药物不良反应可能性等级 ( ADVERSE DRUG REACTION PROBABILITY SCALE，APS)APSAPS是由是由1010个问题组成的短问卷，该问卷系统分析药个问题组成的短问卷，该问卷系统分析药物和事件间有助于建立因果关联的不同因素物和事件间有助于建立因果关联的不同因素 1515每个问题可回答为阳性、阴性或未知每个问题可回答为阳性、阴性或未知/ /不适用，根据不适用，根据下表评分，范围从下表评分，范围从1 1 至至 +2 +2 ：50是是否否未知未知分数分数1) 对该反应有结论性的报告吗对该反应有结论性的报告吗？+1002) 可疑药物使用后发生不良事件吗可疑药物使用后发生不良事件吗?+2-103) 停药或应用该药物拮抗剂后不良反应缓解了吗？停药或应用该药物拮抗剂后不良反应缓解了吗？+1004) 再次用药后该不良反应重现了吗再次用药后该不良反应重现了吗？+2-105) 有该药物外的其他原因能引起该反应吗有该药物外的其他原因能引起该反应吗？-1+206) 6) 应用安慰剂后该反应重现了吗应用安慰剂后该反应重现了吗？-1+107) 药物在血中或其他体液中的浓度已知具有毒性吗？药物在血中或其他体液中的浓度已知具有毒性吗？+1008) 反应随剂量增加而加重，或随剂量减少而缓解吗？反应随剂量增加而加重，或随剂量减少而缓解吗？+1009) 该患者以前对同种或同类药物又过类似反应吗？该患者以前对同种或同类药物又过类似反应吗？+10010) 有客观证据证实该不良事件吗？有客观证据证实该不良事件吗？+100NARANJO 51NARANJO 总分范围从总分范围从 4 到到13 指示因果关系强度如下指示因果关系强度如下： 确定相关的确定相关的 或或 = 9= 9很可能的很可能的 5 5 8 8可能的可能的 1 1 4 4可疑的可疑的、不大可能不大可能 或或 = 0 = 052结论结论因果关系评估是复杂的决定因果关系评估是复杂的决定 19基于以前的讨论由于涉及多种因素，所以没有标基于以前的讨论由于涉及多种因素，所以没有标准的方法，也可能不会有一个国际认可的一致的准的方法，也可能不会有一个国际认可的一致的因果关系评价方法。因果关系评价方法。当前的提议是根据公司的标准因果关系定义，应当前的提议是根据公司的标准因果关系定义，应用用 TRENDS 来支持临床判断来支持临床判断 。53参考文献参考文献1 Jones JK. Determining causation from case reports. In: Strom BL (ed). Pharmacoepidemiology, 4th Edition. Wiley 2005: 557 570 2 Shakir SAW. Causality and correlation in pharmacovigilance. In: Talbot J, Waller P (ed). Stephens Detection of New Adverse Drug Reactions, 5th Edition. Wiley 2004: 329 343 3 Meyboom RHB, Hekster YA, Egberts ACG, Gribnau FWJ, Edwards IR. Causal or Casual? The role of causality assessment in pharmacovigilance. Drug Safety 1997;17(6): 374 389 4 Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approaches. Report of the CIOMS Working Group V. Council for International Organisation of Medical Sciences, Geneva, 2001. 5 Management of Safety Information from Clinical Trials. Report of CIOMS Working Group VI. Council for International Organisation of Medical Sciences, Geneva, 2005.6 World Health Organisation Uppsala Monitoring Centre system for standardised case causality assessment. Available at http:/www.who-umc.org 7 Meyboom RHB, Royer RJ. Causality classification at pharmacovigilance centres in the European Community. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 1992; 1:87-8954 8 Karch Fe, Lasagna L. Toward the operational identification of adverse drug reactions. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1977; 21 (3): 247 254 9 Clark JA, Klincewicz SL, Stang PE. Overview Spontaneous Signalling. In: Mann RD, Andrews EB (ed). Pharmacovigilance. Wiley 2002: 247 271 10 Stahl M, Lindquist M, Edwards IR, Brown EG. Introducing the triage logic as a new strategy for the detection of signals in the WHO Drug Monitoring Database. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2004; 13: 355 - 363 11 Clark JA. Algorithms. In: Mann RD, Andrews EB (ed). Pharmacovigilance. Wiley 2002: 229 246 12 Begaud B, Evreux JC, Jouglard J, Lagier G. Imputabilite des effects inattendus ou toxiques des medicaments. Actualisation de la methode utilisee en France. Therapie 1985; 40: 111-8 13 Moore N, Kreft-Jais C, Dahnani A. Spontaneous reporting France. In: Mann RD, Andrews EB (ed). Pharmacovigilance. Wiley 2002: 209 217参考文献参考文献5514 Jones JK. Adverse drug reactions in the community health setting: approaches to recognising, counselling and reporting. Family community health 1982; 5(2) 58-6715 Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, Janecek E, Domecq C, Greenblatt DJ. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clinical Pharmacology and Therapeutics 1981; 30: 239 45 16 Macedo AF, Marques FB, Ribeiro CF, Teixeira F. Causality assessment of adverse drug reactions: comparison of the results obtained from published decisional algorithms and from the evaluations of an expert panel. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2005; 14: 885-890 17 Guidelines for Preparing Core Clinical Safety Information on Drugs, Second Edition, Including New Proposals for Investigators Brochures. Report of CIOMS Working Group III/V. Council for International Organisation of Medical Sciences, Geneva, 1999. 18 Beard K, Lee A. Introduction. In: Lee A (ed). Adverse Drug Reactions, 2nd Edition. Pharmaceutical Press 2006: 1 - 22 19 Fletcher AP, Shaw S. The safety of medical products. In: Griffin JP, OGrady J (ed). Textbook of Pharmaceutical Medicine, 5th Edition. Blackwell publishing 2006:410 453参考文献参考文献56 法规参考法规参考Clinical Safety Data Management: Definitions and standards for expeditedreporting, International Conference on Harmonisation (ICH) E2A, Step 4. October1994 CVMP Guideline on harmonising the approach to causality assessment for adverse reactions to veterinary medicinal products. EMEA/CVMP/552/03-Final European Clinical Trials Directive (2001/20/EC). May 2001, Revision 2: April 2006 FDA Guidance for industry: Good pharmacovigilance practices andpharmacoepidemiological assessment. March 2005 Volume 9: Pharmacovigilance Rules for Human and Veterinary MedicinalProducts. June 200457 结束语结束语