冷冻干燥机清洁验证方案.doc

Four short words sum up what has lifted most successful individuals above the crowd: a little bit more.-author-date冷冻干燥机清洁验证方案设备清洁验证方案 编号：YZ-SOP-DG-020-00 Lyo-13型真空冷冻干燥机清洁验证方案Xxxx制药有限公司目 录1. 概述21.1 设备特性描述21.2 使用本设备生产的产品22. 验证目的23. 职责23.1 验证委员会23.2 设备部23.3 质量管理部23.4 生产技术部33.5验证小组.34. 原理35. 验证内容35.1 验证的准备工作35.1.1 验证所需文件资料35.1.2 验证所需的试验条件45.2 参照检测对象的选择45.3 确定最差条件参数45.4 确定检验方法45.5 取样方法的确定45.5.1 化学验证取样45.5.2 微生物验证取样55.6 取样回收率试验55.7 确定残余物限量标准65.7.1 化学样品可接受标准65.7.2 微生物取样可接受标准65.8 取样计划65.8.1 取样点的确定65.8.2 验证次数65.9 验证实施65.10 拟订验证周期，修改设备清洁程序65.11 验证结果评定与结论76. 附件8-191.概述Lyo-13型真空冷冻干燥机是由控制系统、制冷系统、循环系统、真空系统、液压系统、气压系统六个部份组成，各系统结构分布合理，能够充分利用系统资源。其原理就是把含有大量水分物质，预先进行降温冻结成固体，然后在一定真空条件下使水蒸气直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结时的冰架中，因此干燥后体积不变、疏松多孔。1.1设备特性描述与药液直接接触部位为316L不锈钢材质，操作结束实施在位清洗与在位消毒。 1.2使用本设备生产的产品列出用本设备生产的产品的名称、规格、批量、活性成分等特性，并对加工过程进行简单描述。（附件1）2.验证目的 为确认Lyo 13型真空冷冻干燥机的清洁程序能够使设备清洁后，表面残余物不超过规定的残余物限量，防止发生污染与交叉污染，特制订本验证方案，进行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证委员会批准。3.职责3.1 验证委员会3.1.1负责验证方案的审批。3.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。3.1.3负责验证数据及结果的审核。3.1.4负责验证报告的审批。3.1.5负责发放验证证书。3.1.6负责验证周期的确认。3.2 设备部3.2.1负责组织试验所需仪器、设备的验证。3.3 质量管理部3.3.1负责拟订验证方案。3.3.2负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。3.3.3负责取样及对样品的检验。3.3.4负责仪器、仪表、量具等的校正。3.4生产技术部3.4.1负责设备的清洁。3.4.2负责根据验证试验结果，修改设备清洁程序。3.5验证小组3.5.1参与拟订验证方案。3.5.2负责验证方案实施。3.5.3负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证委员会。4.原理本验证方案选择最不利清洁条件，对Lyo 13型真空冷冻干燥机清洁程序进行验证。首先，根据活性成分的最低日治疗剂量（MTDD）等参数，取MTDD的1/1000为残留物限度。经科学计算确定各种取样条件下的残余物限量；然后，用棉签擦拭取样、最终冲洗水取样，对取得的样品进行化学检验和微生物检验，将所得的结果与可接受限量进行比较。若检测结果均低于残余物可接收限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。5.验证内容5.1验证的准备工作5.1.1验证所需文件资料进行设备清洁验证前，所有与验证有关的所有设备、仪器应进行过验证，仪表、计量器具等应校正合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求，设备、仪器等应建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品应建立相应的检验操作规程。 表1. 验证所需的文件资料及存放处资料名称是否具备存放处有无空气净化系统验证报告设备使用说明书冻干机清洁消毒程序检验仪器检定记录及鉴定证书检查人/日期： 复核人/日期：将仪器、仪表、量具清单及校正情况记录于附件2。5.1.2验证所需的试验条件列出验证所需的试验条件（附件3），包括：5.1.2.1清洁剂、消毒剂。5.1.2.2试剂、试液、对照品等。5.1.2.3仪器、器具等。5.1.2.4其它条件。5.2参照检测对象的选择本验证方案以活性成分为主要检测对象，使用本设备进行生产注射用硫酸奈替米星，在设备生产该品种结束后，进行清洁验证。参照检测对象选择与确定表见附件4。5.3确定最差条件参数根据本设备及其加工的产品的关键参数，并从中确定最差条件的参数，用来计算残余物限量。参数名称、选择原则见表2。表2. 设备清洁验证最差条件参数选择条件参数名称选择原则最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000（g）选本组产品中的最小值日服用剂量（ml或mg）选本组产品中的最大值批量（g或ml）选本组产品中的最小值棉签取样面积（cm2/棉签）25设备与产品直接接触的内表面积（cm2）取实测值冲洗液体积（ml）取实际用量确定结果见附件5。5.4确定检验方法棉签擦拭取样：样品用HPLC或灵敏度类似的方法进行检测。最终冲洗水取样：样品用紫外分光光度法进行检测，同时用冲洗用水做空白对照。微生物取样：用菌落计数法进行检测。5.5取样方法的确定5.5.1化学验证取样5.5.1.1棉签擦拭取样针对设备最难清洗的部位进行取样，主要用于评价清洁后活性成分在设备上可能的残留量。取样方法：用事先经灭菌注射用水湿润的脱脂棉签充分擦拭。在取样范围内，在向前移动的同时将其从一边移到另一边；翻转取样棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。完成后放入已经灭菌处理的具塞试管（内盛约10ml灭菌生理盐水）中振摇，对浸出液进行检查。5.5.1.2最终冲洗水取样用最终冲洗用水作为样品进行检测，评价水溶性成分的潜在残留量。5.5.2微生物验证取样微生物取样在化学取样之前进行，应与化学验证取样在不同的取样点取样。5.5.2.1棉签擦拭法取样评价最难清洗部位的微生物污染情况。将无菌棉签用灭菌生理盐水润湿，在最难清洗部位擦拭取样。取样方法同化学验证取样。5.5.2.2最终冲洗水取样评价整个设备表面微生物污染情况。用冲洗用水做空白对照，检测最终冲洗水中的微生物数量。5.6取样回收率试验用参照检测对象的对照品配制一定浓度的标准液，定量涂布于和设备材质相同或类似的材料表面上，模拟生产实际情况，用确定的取样方法进行取样、检测。计算测定结果与实际加入量的比值作为回收率。每种取样方法进行4次回收率试验，取计算结果的平均值作为取样方法的回收率。若不进行回收率试验，则取样方法的回收率一般取50% 。验证方法：1).准备一块与设备表面材质相同的200mm×200mm的不锈钢板。2).在钢板上划出100mm×100mm的区域，每隔50mm划线，形成4快50mm×50mm的方块。3).精密称取硫酸奈替米星适量,加水制成20g/ml的溶液，定量装入喷雾器。4).将约5ml溶液尽量均匀的喷在200mm×200mm的不锈钢板上。5).温和地烘干不锈钢板,按擦拭取样方法擦拭,每一个方块(25cm2)换一个棉签。完成后放入已经灭菌处理的具塞试管（内盛约10ml灭菌生理盐水）中振摇，对浸出液进行检查。6).按ZL-TMS-QA-007-00高效液相色谱法测定。5.7确定残余物限量标准5.7.1化学样品可接受标准(1)参照产品生产结束，按规定的清洁程序清洁设备，首先对设备表面进行外观检查，应无可见残留物或残留物气味。(2)棉签擦拭法取样，每一取样棉签最大允许残留量（g）计算公式为：最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000×最小批量×取样面积×取样回收率最大日服用剂量×设备内表面积(3)冲洗水取样，每ml冲洗水中的最大允许残留量（g）计算公式为：最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000×最小批量×取样回收率 最大日服用剂量×冲洗水体积5.7.2微生物取样可接受标准 棉 签 取 样 法：不得检出最终冲洗水取样：不得检处5.8取样计划5.8.1取样点的确定棉签擦拭法：应选择最难清洗的部位作为取样点。根据设备构造、设备与物料接触的表面、实际经验判断设备最难清洗的部位。溶媒冲洗法：将设备内表面用溶媒冲洗后，取冲洗液作为检测样品。最终冲洗水：设备最后一次用水冲洗后，取冲洗水作为检测样品，以冲洗用水做空白对照。清洁验证取样点确认表附件6。5.8.2验证次数检测对象所对应的产品连续生产3批，每批清洁后，均应按本验证方案进行验证。5.9验证实施经确定的验证批次生产结束，操作人员按Lyo-13型真空冷冻干燥机清洁程序进行清洁，记录清洁过程。清洁结束后，按取样计划进行取样、检测，检测结果记录于附件7。验证应连续进行3次。5.10拟订验证周期，修改设备清洁程序验证小组负责根据验证结果拟订验证周期（附件8），生产技术部根据验证结果修改设备清洁程序，报验证委员会。5.11验证结果评定与结论选择最不利条件，以活性成分硫酸奈替米星为主要检测对象，生产该品种结束后，依据清洁规程对真空冷冻干燥机进行清洗验证。设备部负责收集各项验证、试验结果记录，验证小组根据验证、试验结果进行结果评定（附件9），起草验证报告（附件10）报验证委员会。 验证委员会负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论（附件11），发放验证证书（附件12），确认设备验证周期。对验证结果的评审应包括：(1)验证试验是否有遗漏？(2)验证实施过程中对验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？(3)验证记录是否完整？(4)验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？6.附件附件1. 生产的产品特性描述设备编号HS03A040017设备名称真空冷冻干燥机设备型号Lyo-13所属部门化药冻干粉针车间存放位置灌装间产品编号产品名称规格批量活性成分关键工艺条件1注射用硫酸奈替米星生产产品描述：检查人/日期： 复核人/日期：确认验证小组/日期：附件2. 验证所需仪器、仪表、量具清单及校正情况验证方案Lyo-13型真空冷冻干燥机清洁验证方案检测对象澄明度检测，化学指标，微生物指标名 称规格型号校正结果校正证书编号校 正有效期澄明度检测仪 内毒素检测仪电热恒温水塔锅纳氏比色管具塞量筒电热恒温干燥箱洁净工作台检查人/日期： 复核人/日期：确认验证小组/日期：附件3. 验证所需试验条件验证方案Lyo-13型真空冷冻干燥机清洁验证方案检测对象澄清度，化学指标，微生物指标试验条件名称规格数量准备方法甲醇色谱级500ml75%乙醇1000ml95$mMml95%乙醇加水适量至1000ml1%NaOHAR取NaOH1克加纯化水至100ml营养琼脂培养脂按中国药典2000年版附录H方法制备 检查人/日期： 复核人/日期：确认验证小组/日期：附件4. 设备清洁规程验证检测对象选择与确定表活性成分名 称在水中的溶解度（g/100ml）最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000备注检测对象选择确定 质量管理部： 年 月 日确认验证小组/日期：附件5 .设备清洁规程验证最差条件参数确定表设备编号HS03A040017设备名称真空冷冻干燥机设备型号Lyo-13所属部门化药冻干粉针车间存放位置灌装间产品名称活性成分最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000批量日用剂量（ml/日）参数确定参数名称选择原则单位参数值最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000选最小值g批量选最小值g或ml每日服用剂量选最大值ml或g棉签取样面积固定值cm2设备内表面积取实测值cm2冲洗液的体积取实际用量ml取样回收率取实测值或约定值（50%）确认验证小组/日期：附件6. 设备清洁程序验证取样点确定表设备编号HS03A040017设备名称真空冷冻干燥机设备型号Lyo-13所属部门化药冻干粉针车间存放位置灌装间取样点编号取样点位置取样方法检验目的备注N1001搁板棉签擦拭微生物、残留物N1002搁板水冲洗法微生物、残留物N1003搁板水冲洗法微生物、残留物N2001搁板棉签擦拭微生物、残留物N2002搁板水冲洗法微生物、残留物N2003搁板水冲洗法微生物、残留物N3001搁板棉签擦拭微生物、残留物 N3002搁板水冲洗法微生物、残留物N3003搁板水冲洗法微生物、残留物检查人/日期： 复核人/日期：确认验证小组/日期： 附件7. 检测结果记录设备编号HS03A040017设备名称真空冷冻干燥机设备型号Lyo-13所属部门化药冻干粉针车间存放位置灌装间检测项目化学检测结果微生物检测结果外观检查棉签擦拭取样最终冲洗水取样棉签擦拭取样最终冲洗水取样可接受标准无可见残留物或气味 克 克不得检出不得检出取样点N1-001N1-002N1-003N2-001N2-002N2-003N3-001N3-002N3-003结果评价 检测人/日期： 复核人/日期：确认验证小组/日期：附件8.设备清洁程序验证周期设备编号HS03A040017设备名称真空冷冻干燥机设备型号Lyo-13设备位置灌装间程序编号WS-SOP-GY-015-00名称真空冷冻干燥机清洁标准操作程序使用该设备的产品描述产品名称规格批量活性成分溶解度（g/ml）最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000日用剂量定 期再验证变更控制在下列情况下，应对本检验方法进行再验证：1. 清洁程序有重要修改，可能会影响清洁效果时；2. 生产的产品有所改变，可能会影响残余物的可接受限度时；3. 生产设备有重大变化；4. 认为有必要对清洁质量进行检查时。确认验证小组 年 月 日质量管理部 年 月 日 验证委员会 年 月 日附件9.验证结果评定表 验证名称Lyo-13型真空冷冻干燥机清洁验证方案编号YZ-SOP-DG-020-00验证结果评价及建议确认 验证小组/日期：附件10.验 证 报 告 年 月 日至 年 月 日，化药冻干粉针车间验证小组根据批准的编号为“YZ-SOP-DG-020-00”的“Lyo-13型真空冷冻干燥机清洁验证方案”对Lyo-13型真空冷冻干燥机进行了清洁验证工作，达到了预期效果，兹将有关事项说明如下：1、验证方案在实施过程中未做修改；2、验证方案各项性能指标在验证中未作变动，误差在允许范围内；3、验证过程中结果符合规定要求，记录完整属实；4、验证结果符合设计要求和GMP原则要求，可以使用。以上情况，请验证委员会审批！ 化药冻干粉针车间验证小组 年 月 日 附件11.验证报告审批表 验证名称Lyo-13型真空冷冻干燥机清洁验证方案编号YZ-SOP-DG-020-00验证内容审阅会签生产技术部审核人： 日期：设备部备审核人： 日期：QA审核人： 日期：验证委员会意见： 批准人： 日期：附件12. 验证证书 清洁程序名称：Lyo-13型真空冷冻干燥机清洁标准操作程序 编 号：WS-SOP-GY-015-00 上述设备已按验证方案进行验证，各项验证结果符合标准要求，批准投入使用。 验证报告名称：Lyo-13型真空冷冻干燥机清洁验证 验证报告编号：YZ-SOP-DG-020-00 验证完成日期： 有 效 期： 验证委员会 年 月 日 备注： 1. 设备应在当前验证条件下使用，使用条件发生变更，应报验证委员会审核，必要时重新验证。 2. 设备应按批准的标准操作、维护保养程序进行操作、维护和保养。 3. 本设备再验证项目及周期作为本证书的附件。-