免疫学概论.ppt

免 疫 学 概 论,免疫（Immune）的定义,是机体识别“自身”与“非己”抗原，对自身抗原形成天然免疫耐受，对“非己”抗原产生排斥作用的一种生理功能。正常情况下，这种生理功能对机体有益，可产生抗感染、抗肿瘤等维持机体生理平衡和稳定的免疫保护作用。在一定条件下，当免疫功能失调时，也会对机体产生有害的反应和结果，如引发超敏反应、自身免疫病和肿瘤等。,免 疫 的 功 能,免疫功能是免疫系统在识别和清除“非己”抗原的过程中所产生的各种生物学作用的总称。主要包括： 1.免疫防御（Immunological defence)： 是机体排斥外来抗原性异物的一种免疫保护功能。正常时可产生抗感染免疫的作用，防御功能过强会产生超敏反应，过弱则产生免疫缺陷（后两种情况均属异常反应）。,2、免疫自稳： 是机体免疫系统维持内环境相对稳定的一种生理功能。 正常时：机体可及时清除体内损伤、衰老、变性的血细胞和抗原抗体复合物，而对自身成份保持免疫耐受； 异常时：发生生理功能紊乱、自身免疫病等,3、免疫监视： 是机体免疫系统及时识别、清除体内突变、畸变和病毒干扰细胞的一种生理保护作用。 丧失：机体突变细胞失控， 有可能导致肿瘤发生；或出现病毒的持续感染。,免疫学的学科体系和分支,免疫学,免疫学的发展史,免疫学的初创期： 传统的免疫学时期： 1)人工主动和被动免疫疗法的建立； 2)细胞免疫和体液免疫学说的初步建立和统一； 3)免疫病理概念的提出； 4)经典血清学技术的建立：,近代免疫学时期： 1)细胞转移迟发行超敏反应的成功： 2)免疫耐受和自身免疫耐受学说的提出： 3)克隆选择学说的建立： 4)免疫球蛋白基本结构的阐明：,现代免疫学时期： 1)免疫系统的建立： 2)免疫应答的深入研究： 3)免疫球蛋白及其基因的研究进展： 4)白细胞分化抗原的研究： 5)细胞因子的研究： 6)免疫技术的发展：,第一章 免 疫 器 官,免疫器官、免疫细胞和免疫分子构成机体的免疫系统。该系统具有识别和排除抗原性异物、维持机体内环境稳定和生理平衡的功能，是执行体液和细胞免疫的物质基础。,免疫器官,中枢免疫器官,外周免疫器官,骨髓：,胸腺：,淋巴结：,脾：,粘膜相关淋巴组织：,所有血细胞产生和除T细胞外的所有血细胞发育成熟的场所,T细胞发育成熟的场所,过滤淋巴液，具有免疫活性的T、B细胞移居和接受抗原刺激后发生免疫应答的重要场所,最大的淋巴器官，具造血、贮血和过滤作用，也是成熟T、B细胞移居和抗原刺激后发生免疫应答的重要场所。,胸腺的结构,第二章 免 疫 细 胞,指所有参加免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体细胞。包括造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞及其它抗原呈递细胞、粒细胞、红细胞和肥大细胞等。 重点讲述内容：,免疫细胞,造血干细胞,淋巴细胞*,单核吞噬细胞*,其它免疫细胞,T细胞*,B细胞*,第三群淋巴细胞,表面标志*,功能*,表面标志*,表面标志*,T细胞亚群*,表面抗原*,表面受体*,CD4+T细胞*,CD8+T细胞*,表面抗原*,表面受体*,NK细胞*,LAK细胞*,一、造 血 干 细 胞（Hemopoietic stem cell,HSC),HSC是存在于造血组织中的一群原始造血细胞。 HSC具有自我分化和增殖的特点，是各种血细胞的共同祖先，也称多能干细胞（Pluripotent stem cell, PSC)，其表面标志为CD34+/CD38-。 分化的不对称性：部分细胞保持PSC特点不分化，部分细胞分化成表面标志为CD34+/CD38+的定向干细胞。 定向干细胞在一定环境和造血因子的作用下，增殖分化为成熟的子代细胞。,二、淋巴细胞（Lymphocyte）,淋巴细胞来源于淋巴样干细胞，是一个复杂不均一的细胞群体，分为许多形态相似而功能不同的亚群。 包括T、B和第三群淋巴细胞三种，后者又包括NK、K和LAK细胞等。 淋巴细胞在机体免疫应答中起核心作用。,（一）T 淋 巴 细 胞,T淋巴细胞是来自胚肝或骨髓的始祖T细胞，在胸腺内微环境作用下分化发育成熟的淋巴细胞，又称胸腺依赖的淋巴细胞（thymus dependent lymphocyte），简称T细胞。 讲述内容主要包括：T细胞的分化发育、表面标志和T细胞亚群,1、T细胞在胸腺内的分化和发育,主要包括早期发育、阳性选择和阴性选择三个阶段： 早期T细胞发育： 表型为TCR-、CD2-、CD3-、CD4-、CD8-的始祖T细胞（双阴性细胞），在胸腺皮质区微环境作用下，成为表型是TCR+、CD2+、CD3+、CD4-、CD8-的始祖T细胞，后者进一步增殖分化后成为TCR+、CD2+、CD3+、CD4+、CD8+的前T细胞（双阳性细胞）。,阳性选择阶段（发生在深皮质区）： 双阳性细胞表面的CD4和CD8分子与胸腺皮质上皮细胞表面的MHC-II类或MHC-I类分子发生有效结合时，该细胞就被选择而继续发育分化为具有TCR的CD4+或CD8+的单阳性细胞，而未能结合的双阳性细胞，则发生凋亡而被清除。 通过阳性选择，可使表型为TCR+、CD2+、CD3+、CD4+或TCR+、CD2+、CD3+、CD8+的单阳性细胞获得识别抗原肽MHC-II类分子或I类分子复合物的能力，这也是T细胞作用受MHC限制的原因。,阴性选择阶段（发生在皮髓交界处）： 单阳性细胞与胸腺皮髓交界处的巨噬细胞和树突状细胞表达的MHC-II类或MHC-I类分子自身抗原肽复合物发生有效结合时，该细胞就发生自身耐受而停止发育，表现为对该种自身抗原的反应性T细胞克隆清除，或虽然克隆存在但功能丧失的T细胞（T细胞克隆无能）。 通常只有那些未与巨噬细胞或树突状细胞表面自身抗原肽-MHC-I/II类分子复合物结合的单阳性细胞才能继续分化发育为具有识别非己抗原能力的T细胞，该过程叫T细胞的阴性选择过程。,2、T细胞的表面标志,淋巴细胞在光学显微镜下观察，是不能进行区分的，只能借助相应的特异性抗体或配体分子，通过鉴别细胞表面的分子来区分。 通常用抗体鉴定的细胞表面分子，简称为表面抗原；用配体分子鉴定的表面分子称为表面受体。 需要明确的是，细胞表面的分子名称，只是人们借助不通的手段鉴定后而起的名字，同一分子有时被称作表面抗原，有时又被称为表面受体，皆因鉴定的手段不同而不同。,1) T细胞的表面抗原,静息的外周T细胞只表达HLA-I类抗原，某些活 化的T细胞可同时表达HLA-I/II类抗原。这类抗原对T细胞的活化和产生免疫效应作用重要。 也叫分化群抗原（CD抗原、CD分子），是包括WBC、淋巴细胞、血管内皮细胞等多种细胞在分化发育的不同阶段，在细胞表面所表达的蛋白质分子，常借助不同的单克隆抗体来进行鉴定。 CD抗原的检测对于研究各种免疫细胞的分化和亚群的确定有重要意义。目前由国际委员会统一命名,HLA抗原,白细胞分化抗原,几种主要的CD抗原： A.CD3分子：存在于外周成熟和部分未成熟的T细胞表面，与TCR呈非共价键结合成TCR-CD3分子复合物，参与TCR的信号传递。 B.CD4和CD8分子：外周T细胞表面只表达其中的一种并籍此进行分类，它们分别是MHC-II/I类分子的受体，与之结合后可加强和稳定TCR与APC或其它靶细胞表面非己抗原MHC分子复合物的结合，并有助于激活信号的传递。,C.CD2分子：也叫E受体、LFA-2、共刺激分子受体等，存在于外周T细胞和胸腺细胞的表面，是一种黏附分子，可与APC或靶细胞表面的配体分子LFA-3(CD58)结合，可促进和加强T细胞与APC的结合和相互作用，并由此产生协同刺激信号，诱导T细胞活化。 D.CD11分子：也叫LFA-1,可同APC表面的ICAM-1分子结合，产生的共刺激信号参与T细胞的活化。 E.CD28分子：是T细胞表面的又一种重要的共刺激分子受体，配体是APC表面的B7(CD80)分子，参与T细胞活化。,2) T细胞的表面受体,是T细胞表面能特异性识别和结合抗原的结构，简称TCR。由、（95%)或、（5%)两条亚基通过非共价键结合形成异二聚体，存在于T细胞表面。其跨膜区近胞浆部分通过非共价键，再与CD3分子形成三聚体。功能上，TCR负责识别APC或靶细胞表面的抗原肽MHC分子复合物，所产生的信号由CD3分子进行传递，这是T细胞活化的第一信号。 TCR不能直接识别和结合游离的可溶性抗原，只能识别APC加工处理后表达于APC表面的与MHC分子结合的抗原分子，从而有别于B细胞对抗原的识别。,T细胞抗原识别受体：,是人类T细胞表面特有的标志，借助该受体同绵羊红细胞结合形成的玫瑰花样花环（E花环）可判定外周T细胞的数量，间接反应机体的免疫机能（正常6080%）。 主要指能非特异性刺激多克隆T、B细胞增殖分化的物质，包括PHA、Con-A、PWM、LPS、SPA等。其中能刺激T细胞增殖的丝裂原有PHA、Con-A和PWM（也可刺激B细胞增殖）等。 借助丝裂原刺激淋巴细胞增殖的特性建立的淋转实验，可间接反应T细胞的免疫机能（正常60%80%)。,E受体：,丝裂原受体：,白细胞介素（interleukins)是免疫细胞和非免疫细胞产生的一类能够介导白细胞和其它细胞间相互作用的细胞因子。 外周T细胞在活化、增殖、发育的不同阶段可表达一系列不同的白介素受体（如IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-6R等），它们同相应配体结合后可促进或诱导T细胞的活化、增殖、分化和成熟,白介素受体：,3) T细胞亚群,尽管从形态学上不能对淋巴细胞进行区分，但借助细胞的表面标志分子可以发现淋巴细胞是一个不均一的群体，其中的任何一个群体（T、B细胞）又可进一步被区分成不同的亚群。就T细胞而言可分为： 细胞表面表达CD4+分子，识别的抗原受MHC-II类分子限制，又包括TH1和TH2两类细胞。 TH1细胞：抗原激活后，可以释放IL-2、IFN-和TNF-等因子，引起炎症反应或迟发行超敏反应，又称炎性T细胞。TH2细胞：抗原激活后，释放IL-4、5、6、10等细胞因子，诱导B细胞增殖分化成能合成抗体的浆细胞，引起体液免疫反应。,CD4+T细胞：,表2 人TH1和TH2细胞的比较,细胞表面表达CD8+分子，识别的抗原受MHC-I类分子限制，又包括Tc和Ts两类细胞。 Tc细胞：抗原致敏后增殖分化形成的一类免疫效应细胞，可特异性的杀死带有致敏抗原的肿瘤或病毒感染的细胞。 Ts细胞：也叫抑制性T细胞，通过释放抑制性细胞因子（如IL-4、IL-10等）和IFN-，从而抑制体液和细胞免疫的发生和发展，对免疫应答的调节具有重要的意义。,CD8+T细胞：,表3 人类T细胞亚群及其功能,（二）、 B 淋 巴 细 胞1、B细胞在骨髓中的分化和发育,始祖B细胞,前B细胞,不成熟B细胞,成熟B细胞,来于骨髓淋巴样干细胞，无smIg表达， CD19+,无smIg表达，但胞浆中出现链，同时有MHC-II表达，CD19+、20+,膜表面出现单体IgM，开始表达CD21，CD19、20、MHC-II类分子表达量增多,表达smIgM、 smIgD、IgGFc-R、C3bR、丝裂原受体及CD19、20、21等,无免疫应答功能,smIgM同自身抗原结合可产生抑制信号，导致自身反应性B细胞处于无功能抑制状态，产生自身耐受,具有接受抗原的刺激并发生增殖分化的能力，是抗体产生的源泉细胞；其中部分可成为记忆性B细胞,2、B细胞的表面标志1) 表 面 抗 原,B细胞可高效表达HLA-I/II类抗原，其中II类抗原对B细胞的活化意义重大。 主要包括：,HLA抗原：,CD抗原：,2) 表 面 受 体,是镶嵌于B细胞膜中的免疫球蛋白分子，又称膜表面免疫球蛋白（smIg），可以同游离或与MHC抗原肽复合物中的抗原结合。与抗原结合后产生的信号，通过与之呈非共价键结合的Ig/Ig异二聚体分子进行传递，从而使B细胞活化。 也叫Fc受体，可与IgG结合的抗原结合，有利于B细胞对抗原的捕获和结合，对B细胞的活化、增殖与分化产生调节作用。 FcR可表达于多种细胞表面并发挥多种功能，如吞噬细胞表面：调理作用；NK细胞：ADCC作用,B细胞抗原受体：,IgG Fc受体：,主要包括能分别与裂解片段C3b和C3d结合的CRI(CD25)/CRII(CD21) ，前者高表达于成熟及活化的B细胞 ，作用类似于FcR;后者也是EB病毒的受体。 与T细胞的比较见下表。 同T细胞表达的受体相似 下表对T、B细胞进行了全面的比较,补体受体：,丝裂原受体：,白介素受体：,(三） 第 三 群 淋 巴 细 胞,是一类无典型T、B细胞表面标志和特征的淋巴细胞，包括自然杀伤细胞（NK）和淋巴因子激活的杀伤细胞。 1、NK细胞： 来源：骨髓 分布：外周血和淋巴组织 特征：胞浆中含丰富的嗜天青颗粒，又称大颗粒细胞 标志：CD16、CD56 功能：非特异性杀伤某些肿瘤细胞和病毒感染细胞，在早期抗病毒感染、清除突变细胞的免疫监视和免疫调节过程中发挥作用。其杀伤作用无需抗原致敏，不受MHC限制。,2、LAK细胞： 在IL-2的作用下，体外培养的淋巴细胞才能发挥强烈的杀伤功能，也叫淋巴因子激活的杀伤细胞。 作用特点：能杀伤Tc、NK不敏感的肿瘤细胞,三种杀伤细胞作用特点的比较,IL-2依赖性,抗体（IgG）依赖性,MHC限制性,作用特异性,抗原预先致敏,细胞毒作用特点,Tc细胞,NK细胞,LAK细胞,+,+,+,+,+,+,+,三 单 核 吞 噬 细 胞,包括骨髓中的前单核细胞、外周血中的单核细胞和组织内的巨噬细胞，具有重要的抗感染、抗肿瘤和免疫调节的作用。 （一）表面标志： 1、表面抗原：高表达MHC-I/II类分子 2、表面受体： 1)IgG Fc受体，包括高亲和力的FcRI、 中亲和力 的FcRII和低亲和力的FcRIII。作用：参与调理和ADCC。 2)补体受体（CRI），为C3b受体，与吞噬和免疫黏附作用有关。,扫描电镜显示，在感染早期，M伸出长长的伪足去捕获细菌,（二）生物学功能：,1、吞噬杀伤作用：直接吞噬、调理吞噬作用,M吞噬处理入侵细菌及提呈抗原的机制,2、抗原提呈作用：即外来的抗原性异物通过巨噬细胞的捕获、加工和处理后，与胞内合成的MHC-1/II类分子形成抗原肽MHC分子复合物，并被呈递到细胞膜表面，被TCR识别的作用。具有此作用的细胞叫抗原呈递细胞（antigen presenting cell,APC)。,此外，巨噬细胞表面还表达多种共刺激分子，如B7、ICAM-1、LFA-1,3等分别与T细胞上的CD28、LFA -1(CD11)、LFA-2(CD2)等相互作用，为T细胞的活化提供第二信号。,主要抗原呈递细胞的比较,APC,主要特征,分布,简称,C3bR,FcR,MHC分子,吞噬,B细胞,朗罕氏细胞,并指状细胞,树突状细胞,巨噬细胞,BC,LC,IDC,DC,M,外周血、淋巴结、脾,表皮组织某些上皮层,淋巴组织、胸腺依赖区,淋巴滤泡,全身细胞和组织,+,-,-,-,-,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,-,-,3、抗肿瘤作用：M被某些细胞因子如IFN-激活后能有效杀伤肿瘤等靶细胞，其吞噬杀菌能力也显著提高。,4、分泌生物活性介质，产生免疫应答和其它免疫效应：如IL-1,12、IFN、TNF、PGE等;以及某些补体成份和凝血因子、组织修复因子等。,