放射性核素治疗基础ppt课件.ppt
“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。Radionuclide treatment Department of nuclear medicine ,The second affiliated hospital of Chongqing medical University MD Gengbiao YUAN“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。一一 放射性核素治疗基础放射性核素治疗基础1 放射性核素治疗基础放射性核素治疗基础 放射性核素治疗放射性核素治疗(RNT)是以核素衰变过程中发出的射线治疗疾是以核素衰变过程中发出的射线治疗疾病，主要包括放射性核素靶向治疗（如放射免疫治疗、受体介导放病，主要包括放射性核素靶向治疗（如放射免疫治疗、受体介导放射性核素治疗等）、放射性核素介入治疗（放射性胶体腔内治疗、射性核素治疗等）、放射性核素介入治疗（放射性胶体腔内治疗、放射性粒子植入治疗等）和放射性核素敷贴治疗。利用载体或介入放射性粒子植入治疗等）和放射性核素敷贴治疗。利用载体或介入措施将用于治疗的放射性药物或放射性制品靶向运送到病变组织或措施将用于治疗的放射性药物或放射性制品靶向运送到病变组织或细胞，或病变组织与细胞能主动摄取放射性药物，使放射性核素在细胞，或病变组织与细胞能主动摄取放射性药物，使放射性核素在病变部位大量浓聚，照射剂量主要集中于病灶内，发挥最大的治疗病变部位大量浓聚，照射剂量主要集中于病灶内，发挥最大的治疗作用而对周围正常组织的损伤尽可能减小作用而对周围正常组织的损伤尽可能减小. 放射性与物质的相互作放射性与物质的相互作用导致的生物分子的电离作用和激发作用以及由此而产生的自由基用导致的生物分子的电离作用和激发作用以及由此而产生的自由基导致的继发作用导致的继发作用. nuclide protein“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。2 治疗放射性核素的选择治疗放射性核素的选择 a粒子粒子: a粒子发射体粒子发射体,50-90m,LET100-200keVm-1 射线射线: 射线发射体射线发射体,1mm 电子俘获或内转换发射俄歇电子或内转换电子电子俘获或内转换发射俄歇电子或内转换电子:10 nm3 选择或评价治疗用放射性核素的主要指标选择或评价治疗用放射性核素的主要指标 LET（linear energy transfer，传能线密度），传能线密度） 相对生物效应相对生物效应 (RBE) 半衰期（半衰期（T1/2） 作用容积（作用容积（volume of interaction） 肿瘤大小与核素的选择肿瘤大小与核素的选择“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。LET: 最常用和最重要的指标。其定义是指直接电离粒子最常用和最重要的指标。其定义是指直接电离粒子在其单位长度径迹上消耗的平均能量，常用单位为在其单位长度径迹上消耗的平均能量，常用单位为keV.m-1keV.m-1。LETLET取决于取决于2 2个因素：粒子所载能量的高低和个因素：粒子所载能量的高低和粒子在组织内射程的长短。高粒子在组织内射程的长短。高LETLET，射线的电离能力强，射线的电离能力强，能有效杀伤病变细胞；低能有效杀伤病变细胞；低LETLET，则射线的电离能力弱，不，则射线的电离能力弱，不能有效杀伤病变细胞。能有效杀伤病变细胞。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。射线射线/粒子粒子LET（keVm-1）平均射程平均射程种类种类反应堆反应堆/加速器加速器/发生器发生器射线射线很低很低理论上理论上/99mTc粒子粒子1028-276mm32P,89Sr,90Y,131I,153Sm,165Dy,166Ho,177Lu,186Re(同时发射同时发射电子电子)/67Cu,186Re/90Y,112Ag,160Ho,188Re(同时同时发射发射电子电子)a粒子粒子100-20060m/211At(同时发射俄歇电子同时发射俄歇电子)/212Bi(同时同时发射俄歇电子发射俄歇电子),213Bi俄歇电子俄歇电子10-251-10nm125I,139Cd/103Pb，111In，/粒子和俄歇电子都是高粒子和俄歇电子都是高LET射线，分别为射线，分别为100200 keV.m-1和和1025keV.m-1，而，而粒子是低粒子是低LET射线（射线（1 keV.m-1）。如使用）。如使用射线，射线，仅需仅需12个个粒子穿过细胞核，就可致死细胞，如用粒子穿过细胞核，就可致死细胞，如用射线，则需射线，则需20003000个个粒子穿过细胞核才能致死细胞。粒子穿过细胞核才能致死细胞。 “雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。相对生物效应相对生物效应（relative biological effectiveness,RBE） 常用低常用低LET X射线或射线或射线外照射为参照，测定放射性核素射线外照射为参照，测定放射性核素的生物效应，使不同核素或射线之间有可比性。的生物效应，使不同核素或射线之间有可比性。RBE主要决定于主要决定于LET、肿瘤细胞生长状态和病灶大小等。、肿瘤细胞生长状态和病灶大小等。半衰期（半衰期（T1/2 physical、biological、effective half life） 放射性药物在体内的有效放射性药物在体内的有效T1/2必须足够长，使病灶能浓聚足必须足够长，使病灶能浓聚足够的放射性药物，也使尽可能多的放射性核素在特定靶部位衰变。够的放射性药物，也使尽可能多的放射性核素在特定靶部位衰变。核素的核素的T1/2直接影响放射性药物的有效直接影响放射性药物的有效T1/2，故，故T1/2过短的核素过短的核素不适用于内照射治疗。不适用于内照射治疗。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。作用容积（作用容积（volume of interaction） LET仅是由粒子携带能量和组织内射程来描述射线的作用仅是由粒子携带能量和组织内射程来描述射线的作用特性。实际情况是核素衰变可向特性。实际情况是核素衰变可向4空间的任一角度发送射线，空间的任一角度发送射线，射线粒子所携带的能量是释放在以最大射程为半径的球形空间射线粒子所携带的能量是释放在以最大射程为半径的球形空间内（作用容积）。所以用作用容积为指标对射线的作用进行评内（作用容积）。所以用作用容积为指标对射线的作用进行评价，或进行几种射线间的比较，这样更能反映真实情况，更能价，或进行几种射线间的比较，这样更能反映真实情况，更能准确描述射线杀伤病变细胞的几率。作用容积越小，射线杀伤准确描述射线杀伤病变细胞的几率。作用容积越小，射线杀伤病变细胞的效率越高。病变细胞的效率越高。射线的作用容积比射线的作用容积比射线小，假设射线小，假设149Tb（铽（铽 Terbium）发射的）发射的射线的作用容积为射线的作用容积为1，则，则131I和和153Sm发射的发射的射线的作用容积分别为射线的作用容积分别为7100和和12300。 “雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。肿瘤大小与核素的选择肿瘤大小与核素的选择 目前临床上用于治疗的主要是发射目前临床上用于治疗的主要是发射射线的放射性核素，对射线的放射性核素，对22种发射种发射射射线的核素进行研究发现，由于线的核素进行研究发现，由于粒子的能量和射程不同，要获最佳疗效，应粒子的能量和射程不同，要获最佳疗效，应根据肿瘤的大小选择不同的核素。例如小于根据肿瘤的大小选择不同的核素。例如小于1mm的病灶可选的病灶可选199Au或或33P等等，数厘米的病灶可选，数厘米的病灶可选90Y或或188Re等。可将转移瘤的发展分为等。可将转移瘤的发展分为4期，不同时期，不同时期选择不同的核素，以达最佳疗效。期选择不同的核素，以达最佳疗效。肿瘤分期肿瘤分期周期或生长状态周期或生长状态治疗应答或方式治疗应答或方式 大小大小射线或粒子射线或粒子转移中瘤细胞转移中瘤细胞G0化疗放疗均不敏感化疗放疗均不敏感a粒子、俄歇电子，短射粒子、俄歇电子，短射程程血管生成前病血管生成前病灶灶不断生长不断生长化疗放疗不敏感化疗放疗不敏感1-2mma粒子、俄歇电子，短射粒子、俄歇电子，短射程程亚临床病灶亚临床病灶无症状无症状手术、化疗、外疗手术、化疗、外疗3-5mma粒子、粒子、粒子粒子临床病灶临床病灶有症状，可能有部分坏有症状，可能有部分坏死，存在乏氧细胞死，存在乏氧细胞手术、化疗、外疗手术、化疗、外疗粒子，孤息治疗粒子，孤息治疗 LET和射程需与肿瘤大小和发展阶段相匹配：要取得良好的治疗效果，必须根据肿瘤大小和发展阶段选择适当能量和射程的放射和射程需与肿瘤大小和发展阶段相匹配：要取得良好的治疗效果，必须根据肿瘤大小和发展阶段选择适当能量和射程的放射性核素性核素 高高LET核素治疗是现在的研究热点和发展方向，但实际应用中，对生物靶向性的要求高，否则有可能使组织受核素治疗是现在的研究热点和发展方向，但实际应用中，对生物靶向性的要求高，否则有可能使组织受到不应有的高电离辐射的严重损伤。到不应有的高电离辐射的严重损伤。“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。几种放射性核素的优缺点：几种放射性核素的优缺点：、a粒子的质量是粒子的8000多倍，其携带的巨大能量在仅几个细胞的短距离内全部释放，可形成强大的杀伤力。仅需67个进入细胞的发射a射线的原子，或25个附着在细胞表面的发射a射线的原子，就可以杀死细胞，仅需要12个a粒子直接作用于细胞核就可以杀死细胞。a粒子的高粒子的高LET导导致杀伤细胞的不可修复性，适合于各个细胞周期的肿瘤，特别是针对肿瘤致杀伤细胞的不可修复性，适合于各个细胞周期的肿瘤，特别是针对肿瘤乏氧细胞和对射线不敏感的问题，使用乏氧细胞和对射线不敏感的问题，使用a射线核素都可获得解决。射线核素都可获得解决。、粒子肿瘤动物模式实验说明，粒子核素附着在细胞表面，杀死肿瘤细胞的量是a粒子的1200倍以上；进入细胞只需要12个a粒子的原子就可以杀死细胞，而粒子的原子需要400个，才能杀死细胞。、LET与相对生物效应呈线性相关，a，而射程则相反， a4分为高危组分为高危组MACIS方法：预后评分方法：预后评分=31(年龄年龄4o岁岁)或或008年龄年龄(年龄年龄4o岁岁) +003肿瘤大小肿瘤大小(最大径最大径)， +1(若切除不完全若切除不完全)， +1(若局部侵犯若局部侵犯)， +3(若远处转移若远处转移)。低于低于6分为低危组：分为低危组：PTC 20年死亡率年死亡率8分：分：PTC 20年死亡率达年死亡率达76。 “雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。4、甲状腺癌的诊断和鉴别诊断、甲状腺癌的诊断和鉴别诊断l 病史、症状、体征、辅检病史、症状、体征、辅检l 炎症、腺瘤、结节性甲状腺肿炎症、腺瘤、结节性甲状腺肿“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。5、甲状腺癌的治疗、甲状腺癌的治疗手术治疗手术治疗DTC具有多灶性具有多灶性,38%87%对侧有镜下病灶对侧有镜下病灶局部或全叶切除局部或全叶切除,复发率复发率20%40%应行甲状腺全切或次全切应行甲状腺全切或次全切清扫气管周围和颈部淋巴结清扫气管周围和颈部淋巴结必要时清扫上纵隔淋巴结必要时清扫上纵隔淋巴结“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。131I治疗治疗术后术后131I去除残余甲状腺组织的目的去除残余甲状腺组织的目的 降低局部复发和死亡率降低局部复发和死亡率 放射性碘全身扫描放射性碘全身扫描 甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白(Tg)测定的方法对疾病进行监控。测定的方法对疾病进行监控。131I去除残余甲状腺组织的选择范围去除残余甲状腺组织的选择范围 期、期、 期期(AJCCUICC分期分期)患者患者 小于小于45岁的所有岁的所有II期患者、大于期患者、大于45岁的部分岁的部分II期患者期患者 个别个别I期患者期患者 多发病灶、有淋巴结转移、甲状腺外或血管浸润、或组织学上恶性度较高者多发病灶、有淋巴结转移、甲状腺外或血管浸润、或组织学上恶性度较高者131I去除残余甲状腺组织的受限范围去除残余甲状腺组织的受限范围 死亡风险很低的甲状腺乳头状癌死亡风险很低的甲状腺乳头状癌“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。禁忌证禁忌证 妊娠和哺乳期妇女妊娠和哺乳期妇女 术后伤口未愈合术后伤口未愈合 WBC3.0X109/L 肝、肾功严重障碍肝、肾功严重障碍“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。左旋甲状腺素钠替代治疗左旋甲状腺素钠替代治疗 降低疾病复发的危险降低疾病复发的危险 左旋甲状腺素钠作用左旋甲状腺素钠作用 TSH抑制在抑制在01 mUL以下可改善高危甲状腺癌患以下可改善高危甲状腺癌患 者的预后者的预后 低危患者的益处尚未证实低危患者的益处尚未证实 左旋甲状腺素钠使用剂量左旋甲状腺素钠使用剂量 超生理剂量的超生理剂量的LT4 高危甲状腺癌患，高危甲状腺癌患，TSH水平抑制在水平抑制在01 mUL以下以下 低危患者保持在稍低于正常低限水平低危患者保持在稍低于正常低限水平(0105 mUL) 每每46W随访调整剂量随访调整剂量,达到目标后达到目标后34次次/年，终身年，终身 随访随访“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。疗效评价 完全去除的标准完全去除的标准 颈部甲状腺床摄碘率颈部甲状腺床摄碘率1% 残留甲状腺显影残留甲状腺显影 发现转移灶发现转移灶“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。随访 36月后复查月后复查 第一次复查未发现转移灶，一年后复查第一次复查未发现转移灶，一年后复查 以后可根据情况延长复查的时间以后可根据情况延长复查的时间“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。131I治疗治疗DTC转移灶转移灶 适应证：适应证： DTC复发灶或转移灶不能切除复发灶或转移灶不能切除 病灶浓聚病灶浓聚131I WBC3.0X109/L 禁忌证：禁忌证： 病灶不摄取病灶不摄取131I、病灶可切除、病灶可切除 与与131I去除治疗相同去除治疗相同“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。 复发或颈部淋巴结转移复发或颈部淋巴结转移3.75.55GBq 肺转移肺转移5.556.48GBq 弥漫性肺转移，应减少剂量，给药弥漫性肺转移，应减少剂量，给药48小时后体内滞小时后体内滞留留2.96GBq 骨转移骨转移7.4GBq131I治疗治疗DTC转移灶的剂量转移灶的剂量“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。 单纯手术，复发率单纯手术，复发率32% 手术手术+甲状腺激素，复发率甲状腺激素，复发率11% 手术手术+131I+甲状腺激素，复发率甲状腺激素，复发率2.7% 单纯手术死亡率是手术单纯手术死亡率是手术+131I的的3.85.2倍倍治疗效果治疗效果“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。副反应和并发症 颈前区局部反应，主要发生于去除患者口服强的松，颈前区局部反应，主要发生于去除患者口服强的松，严重者静滴地塞米松严重者静滴地塞米松 全身反应，对症处理全身反应，对症处理 放射性肺炎或肺纤维化，控制放射性肺炎或肺纤维化，控制131I剂量剂量 WBC和血小板一过性降低和血小板一过性降低 部分患者发生唾液腺功能障碍部分患者发生唾液腺功能障碍 白血病和肿瘤发病率无升高白血病和肿瘤发病率无升高“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。显像应用显像应用18F-FDG显像显像 分化程度低的分化程度低的DTC病灶，病灶，131I显像阴性，显像阴性，18F-FDG显像阳性显像阳性 分化程度高的分化程度高的DTC病灶，病灶，131I显像阳性，显像阳性，18F-FDG显像阴性显像阴性“雪亮工程是以区（县）、乡（镇）、村（社区）三级综治中心为指挥平台、以综治信息化为支撑、以网格化管理为基础、以公共安全视频监控联网应用为重点的“群众性治安防控工程”。BSw2)NLm7z%WJZ$ehxleJ1XAygnP0RxS9cttP$x04d*Yyr8fiTnwPMZYbr2N$ebmgw&v-1+pC0eFFKhVUJOTJY&x+4h46#zEf$6eO2Lz)WFX7(*Y*hfl*GWVwk!T&TL2ow&7DWwvsoNF2Pd+TJAYuXvV+yEOdIMEJvuwSC8Rgw#4ZuFTbKMpkFV1vpk2(#-gllNepD2*vKRcK%4HIIK&J7YWtK&+ZFh9zdv*lKWtERueYiHePM*Gm9-s&BYsVBKi8WTiCjyjY#VR)vA%KV68%gSYuV(NS5h#KMBfx!57&kHZOeVSy*o9)UDbKre&LqueDd*AV#WIkV$AvP9OfwO(nCW7mO%aAX88Cpw5(5czLRZYUCSH0tfA3#BUE0 x4f0BXXwMY+l+%4xMiUZ%3L(wPmQY-G81QPtcOc9aRz*Ja+S)exE0gMW5%Uq7y1lZetNxk99XN(ZK7E#Q*Eo14Nb2x!r#WfjeXrcqevqVHCj5RR*$lo!3zY6ny(R$-$e3UJagNvYXzwGD22P45fB5whbf+N6owE41VfX&vG1LseS9FJ$iklcdfG#4MmCAiLlhdWf)zcO7%NBbd2b02T4XJ1CSew2BwrG0UoaJjzR0nj5h9eHZE9VnnPD1$SIu%SofP+S6FKUQ-)r#PstnTP4mHDO0PcgA(ZwImg861XCfp8Zs-QXLSveX3FYRJNKIjL*-3UiC+rf)IOVCzhceUq25SKlg1gr3Qs$XlHjZ&0My(VmzU#0NxF)$E5wGlQMx(am*$L0Zo*(9W5CP9#QvsvXiL!yQZgrTLUiMQGPOHVIoLI(TWoolsHevr$q#$EakfEL7TfzYRL37w-iYi4Y7upufjn7)pQDjix+NyJhsX)Gs)1V6GScNrLuOv%OsiQ2(Ox#Pot11b$aaEd-2Adnd6ztVX8tgd2#cQXyMUBD5WH%lKapW5VijiN0K5Qv-($q&o)Zwk%y%VtjYWdkb($WHGzjg73Q&x-UaGx2oQdhubwtT%$hzJY6ssHjU%rD&LO*M-LrPmaRBA-%Yo(fO(B(WK+v)QSA5D(HL93ut+j*ri*Qi%opSKZrwjT#cFgYE2PHm(E)pX*XNtiINETCYsV9XhJub9#23qwPURbFCIpbxvEj0j8GeXdVL0Q6+uOT%VOkXNLIZ8u8OwZQjBrt#AaK0C0ONFQPfRUESOyD0Lo*Xo2v8JAc!(Z%JHqyyC67ygcFEV59r*rxp(5fAluehFV+A3Un3uO&k7H3fHG*2VcAkL%3T!pF1n8oEneOu!LkmlVq%EAmx-17o#*GxX*acjUvPk&9&slyJWCVEYc57KnGUtdMwJI)s1RP4hXqtBg8OEgjgL8ammhskp#64Enb34Cgvl-6CfP8Jy!Q2kN&5DLZxOBC$(Jns(oUMwCpqwQyhF2cCMm(cs6VY4tax-13xqGsmSL(Zk7nKNz*wLax)G7$R5+zx!O6a3*w4h8E8pW3H2$R9GSxv7D8YXQriRB7t*e#B&ik$EWnxcgN&2Lvx4GsAPR(-8W3jC+8xG2p6W5tq&2#Y4telNnUdOxnl1n-+eUAkl6+U1DNmO0bq#0vdpHz-w*+aByMDD8QNOnaN*jkjSb2QSD-7XsmyE0asM4Qt!ZRKITX(fCR6JZc$jRONg$fR2K9uDbN$cc+!8D-12PnWf5N(qYWbImrRMItvcQ%9Yj!)sNXj-EAoJ&TQ8lPWvIS2lD58FjvS%p*GB55r06RWNsd*&Qye(RlS6N8EWGnyzX%eplN6uqMRs5hAQ0kRbKfN-g1O*BerULOaC1-c4TW+S$HrToIcDm+b7nuMA9qAk#1uvKse0miGEIn)ziEzEX99K8GQyN#IwE!vOstqYr&HEgpGcfaWnKiFeZH$184&lPczO4u6(py4SBV4OaiISfZ3i&+5o6T$yv6dDW3l)w01B0k3owgaHsxZ22chawU0dSbZjHq2c7q+CaGUDO+Q%3SaHv4nTfo!%UKg$qd%rdS$vZOC%q-NKmq(y(ZnjPGghc%-A5I#XTUjIF#kbUU1GOm)hLPnq&solW+MpM9IXSgX04DziDDWXI*buPWVhUOZMP)XVp&)&hrPHoy%nU05zXzADMOlSx)SbTY)!q0OU8fLab7xMcu#)a#&UR4f%ZT)dAWc)74!A7Ppojph9t%iIsrqFDZ1HcjvfgB-Xth%YCs%-kShbqHjy+gWknxqX&ml1$s(12uPlZm8Iwg(Kp4$ssde!%#9E548VDo$Y2bywCaTXT4axx$c1i6Eh#kMN(Xk9j+xXysGai4inbdcSpvwY4DSppkRlhub2qXX15fD-K&TI6YZF#w3%!VVlTLtxkmAQssdJYMTvnNkfb1EAtpehQjtM#LM8o1N%ge49!UgPSNynEU0CzAx&MOJT5gZyLEJ(X15C(!zjM%mb32JZ)NZU!Byy3i13L!Xn0iaKdVaMX4WCWVx5sq33ONTadMP+LN1a0AbZE!chozNey-auhs7$8zs5XHACu(UP0tz#UC-(OhA7%+5I5$Aq*YBba*qou1UC1%9eD-UKDpQp+RHNBKI+nb3DeFhVAg1Wy41Hy3i(U%w+Tb&D*)zzI%chM2HSpM!a*7*thY8gDIAbQbp2nwGu56y6NO$LLu&(Dodc)KukwbhKwU4c(TfM%-z#qLjOU$xCNvqzOa$B4NKi2VLGBnl8qsV#WcBtq)OdrSVMdY)fi)Ezmr$gQ$k4Gf+Rx77*1WUaBrbKA#-*O5DSwdV(vZ*VSss3BiP8!ZLtEFHDc5u#8t%r3g8oPl6sSB5%ZZqYPvyiiI$Y7Nqly*&lY+K%OXIV!#8Y$C2YsbEuqnI0Ti*8$3jX6c4rYQfJ(0+M3L5YAJR2hWoS-r8pJhvK(9EmRSY+cMB4(R-f0%+gPIm1(aJaYYaK9)th)Z3gIVL)jc9RFltL09MD!4LkDe*si3C&r1zHk)qo)K4btistN9JGtQxph4a3Zu2+Lq5fbSD6AUMFAc+D8$Z)7miDRhzzrp9&k9JoVEceiTlxKGh4)t88%!)%zPp4+qVbQ3L9vHiYMZN-)9L2hYaqN0FxEUfR&e5K8VvGLYJnb8i8&)MA*bn-Oqxj-tDuHJr+7a%JrWog47N$Hcf)xB9NHHhsW&dvC9MuzIviY9na$IyH0S9qtAYC2Vi#ubsSZOy(sZT60iD*NVb7vU#a4c1bl%FTLlKfImpZuiu(D9&ZLHrJUmKhCAwnQlh0rD*!nFKBrAKB5OwdwWV)!qnI0EJtqBkM)i0SA4xKsm7nBi4Aa*kPH0MejpjmhzO9whG!JJk5wXNx!&ONO+f0MeQ-+Uxwt7PwZ2K(q97Hi3Z-4N8C2lCX4h$GMlDzDje%*Im1ldRxEYfl5zD)bvl7sGhFp1xMK*pTk6*ob2wZtg!FIdtU)z*WPbPB6$8)b74VM+Eob%CUMbOrWwQrvAmFm%c+#G*1%QtmAPeNMJ0hU5FTBRCPEqZ8cI(2ZjFwiUyLjq(gqXx3xZ93jhYWgaG3eJ$D1Th$bzpm5y!vs4Cj!y16*0guFi0q$aMuOwGNEwu!)-pW)YM3gKOwIR5r4&9ZDJfp-euG8CYLFnCJ6oX1pkhU3X4kGLtD&-$nTvGU6(Xar)bBiQPZvBZ!$nfWu$UiZ9ZDF741*osI5EDO3V-GzSYTAnL-PojCHu88HnC%VOseRghm0K6jJ!WfJXOHW0KTdVSX$&hi97!br+4mYjEDKNzaY$7-T!3T&yYwThmvw!Bn6dlW(SzJay!w*EPBZc7YY(6Xbli$Se5VKDFdf943VEHfLF!h5VDdt+3VEltTD0EKPf$dOxZ9s010lDXtm)&XM&1tD!YG023E8qmjeN7vpTIfsME+EbqQM9ePbv&rBdYH2ZQF(szSTrhThhjFMn!3na5TCAa+IErJHZx&$-Wcr*dMMMWPK%5OnBIKx+d31$MJKZ8pe3#ezdQFc-5C05$)UdCpEwdW7dxwRZpUQTe+46C85k1eu$aWKowC9W8ZKpM45huj9UXmpkXuyuPU6tj$JJ)0V5QicyaMJQB*sFKcRL2!BVB)5KRR7bNAab8D16cjpc$T53g%AVZY)z-+5TKenJ*z01nut#H(kGFXcdsqKM8$&uUTog-s8Li7WXIHi0mJ7v1MYF2Hq9hBXwo3abKck&+LID9NvY&$vBbhRdbdXKcyZJ$0u1Xz$vMOaGzkvsGz)nV)uBLsSkm)i&1-jmGADoRURua-DQCoVEE2Uj*gHzqXLk()smq%mcX8UB996Eqg*FHAwJQZ7Py*Xy0BE41iNG8O1oo#-Cek9o2uWHkk4vTwVo&YO%Nz+vLTWiC8u&wg)OKYlk#!O9wmhK#oB#OPgL07uQ!7UN$tL*wQoYNUoNHhpO2Ubu$8d%WCHG2(%RFXzWQjMWOzu6vKvlKCYc0$oQggiT2LrRu+-(w2iUKl!kD3h1B#zflkQdfqchwcjZ3xtR!i6YBw#i2X$f8Jip011gS&zFP!B60ST08X83uLvGF7AP-g3-E5zHMZuT&-$&EwGM-mio8ayklY4DMPKQ(v&139ZSsarinECQqbz#4weq(vj!QiFnspUXLOIZi%5fNkFn+mTWGAf#hGeWVRjQDe9TGy-y3L2&Ll2Wwf2&yhTYayEk$jODuPx9k2ioR$ig70MPSse%IU%8ZYuXBF+V&P2G!%zjdhMsuoHL)CsNBQ$3U3Ua1Nu8giyCUOTiXJRy39cu8HshOoOnLYuVCWK*xkefJwyuPOqok2L5d#d-ryjAm6koPJjdmzKOVmoRIr(XdzcO+xO32qfBTewDudsHpdMqK%djdVf6OTsiQkqv%jE8+dSNW7uo#qUqDSy9cwk4oX!$m#tcBMaAl6uYDef*PcX$zNFc3QTQcJUJONKJ&2(1nBCVS!Gp!MrMABFJd3ElbV2A#IWyTCzKvQfi8B+vfjuuVqHLwBV4hQ8*Rs)$J#cmHr527(+j!JQq+3-hk(1zrPMWlaT$jsw1IYhcKMcQYC2YDtNlUOG1BUw8-Q9%ArVNgrRQW4wt-jg0r23UONdqW-lijM8CI$liTs!Q9YKi
