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第一章第一章 药理学总论药理学总论绪言绪言 教学基本要求掌握：掌握药物及药理学的概念，药物的两重性。 熟悉：药理学的性质与任务、新药的开发与研究。 了解：药物与药理学的发展史。 一、药理学的性质与任务 药物（药物（drug）是指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，可用以预防、诊断和治疗疾病的物质。 药理学（药理学（pharmacology）是研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的学科，包括药物效应动力学（pharmacodynamics）和药物代谢动力学（pharmacokinetics）。 药理学的学科任务是：药理学的学科任务是： （1）阐明药物的作用及作用机制，为临床合 理用药、发挥药物最佳疗效、防治不 良反应(ADR)提供理论依据； （2）研究开发新药，发现药物新用途； （3）为其他生命科学的研究探索提供重要 的科学依据和研究方法。二、药物与药理学的发展史二、药物与药理学的发展史 发展史发展史 宏观-微观-宏观 系统、器官-分子水平-系统、器官 单克隆技术、基因重组技术及基因敲除技术；生物基因靶向治疗技术；定点给药技术。三、新药开发与研究三、新药开发与研究 新药：新药： 是指未曾在中国境内上市销售的是指未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证亦属新药范围。径、增加新适应证亦属新药范围。 新药研究过程：新药研究过程： 临床前研究临床前研究 临床研究临床研究 上市后药物监测上市后药物监测 第二章 药物代谢动力学 PK 药物体内处置药物体内处置 吸收吸收 (Absorption) 分布分布 (Distribution) 代谢代谢 (Metabolism) 排泄排泄 (Excretion) 内容提要 第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 滤过滤过 简单扩散简单扩散 载体转运载体转运 第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄 第三节第三节 房室模型房室模型 第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 一级消除动力学一级消除动力学 零级消除动力学零级消除动力学 第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系 一次给药的药一次给药的药-时曲线下面积时曲线下面积 多次多次给药的稳态血浆浓度给药的稳态血浆浓度 第六节第六节 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数 半衰期半衰期 清除率清除率 表观分布容积表观分布容积 生物利生物利用度用度 第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 维持量维持量 负荷量负荷量 教学基本要求 掌握：膜两侧掌握：膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；者对药物作用的影响； 掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（K）、半衰期（）、半衰期（t1/2）、消除率（）、消除率（Cl）、稳态血）、稳态血浓浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。等的药理学意义及其表达公式。 熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉：药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。 了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药了解：药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。解药物排泄的概念和排泄的主要途径。一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式 1简单扩散简单扩散:脂溶性物质直接溶于膜的类脂脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过相而通过 2滤过滤过:水溶性小分子药物水溶性小分子药物 3载体转运载体转运 易化扩散易化扩散 主动转运主动转运 酸性药酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子分子型型) 离子障离子障（ion trapping） 分子型分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反相反pH和和pKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少 问问 题题 某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内并从尿内排出？排出？第第 二二 节药物的体内过程节药物的体内过程 1吸收吸收 (Absorption) 从给药部位进入全身循环从给药部位进入全身循环 (1) 口服给药口服给药 (Oral ingestion) 吸收部位吸收部位:主要在小肠主要在小肠 停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH5-8，对药物解离影响小，对药物解离影响小首过消除首过消除 (First pass eliminaiton) （2）舌下）舌下 （3） 呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药 (Inhalation) （4）局部给药）局部给药 （5）注射：静注，肌肉注射和皮下注射）注射：静注，肌肉注射和皮下注射 2分布分布 (Distribution) 药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位等部位 影因 脂溶度脂溶度 局部局部 pH 和药物离解度和药物离解度 毛细血管通透性毛细血管通透性 组织通透性组织通透性 转运蛋白量转运蛋白量 血流量和组织大小血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合 血脑屏障血脑屏障 ，胎盘屏障，血眼屏障胎盘屏障，血眼屏障3. 代谢（生物转化代谢（生物转化) 代谢部位：代谢部位： 主要在肝脏，主要在肝脏， 其它如胃肠、肺、皮肤、肾其它如胃肠、肺、皮肤、肾代谢步骤和方式代谢步骤和方式 Phase I氧化、还原、水解氧化、还原、水解 Phase II结合结合 细胞色素细胞色素P450单氧化酶系单氧化酶系 药物代谢酶的活性可被诱导或抑制药物代谢酶的活性可被诱导或抑制 4. 排泄（排泄（Excretion) 排泄途径：排泄途径： 肾脏肾脏 (主要主要) 肾小球滤过肾小球滤过肾小管分泌肾小管分泌肾小管重吸收：同进反出肾小管重吸收：同进反出消消 化化 道道 排排 泄泄 胆汁排泄胆汁排泄 ，肝肠循环肝肠循环 . 肺肺 .皮肤皮肤 .唾液唾液 .乳汁等乳汁等第第3节房室模型节房室模型中央室中央室.周边室周边室 第第 四四 节药物消除动力学节药物消除动力学 一级消除动力学一级消除动力学 dC/dt = - kC 1 零级消除动力学零级消除动力学 dC/dt = -k C0 混混 合合 速速 率率 动动 力力 学低浓度学低浓度 (1g): 零级零级第第 5节体内药物的药量节体内药物的药量-时间关系时间关系 一、单次给药一、单次给药 ：曲线下面积（曲线下面积（AUC） 二、多次给药二、多次给药 旨在稳态血药浓度达有效浓度范围旨在稳态血药浓度达有效浓度范围: MTCCssMEC 药物在体内积蓄和从体内消除时程药物在体内积蓄和从体内消除时程 第第 6 节药物代谢动力学重要参数节药物代谢动力学重要参数 一、消除半衰期（一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 一级消除动力学一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke 单位时间消除药量与浓度成正比单位时间消除药量与浓度成正比 半衰期不随浓度而变半衰期不随浓度而变 二、消除率（二、消除率（ Clearance，CL ） 单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内机体清除药物的速率。 单位时间内多少容积血浆中的药物被清单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能除，反映肝肾功能 CL = D/AUC 三、表观分布容积三、表观分布容积 体内药物总量和血浆药物浓度之比体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDC 临床应用意义 推测药物在体内的分布范围推测药物在体内的分布范围 计算用药剂量：计算用药剂量：Vd=D/C 四、生物利用度四、生物利用度 ：药物到达全身血循环内药物到达全身血循环内的相对量和速度的相对量和速度 绝对生物利用度：绝对生物利用度： F = (AUC血管外血管外 AUC静注静注 ) 100% 相对生物利用度：相对生物利用度： F = (AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂) 100% 第第 六六 节药物剂量的设计和优化节药物剂量的设计和优化 一、靶浓度一、靶浓度 ： 浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。终准确地维持在靶浓度水平。 根据靶浓度确定药物剂量的步骤根据靶浓度确定药物剂量的步骤 1. 选择靶浓度（选择靶浓度（TC）；）； 2. 参考正常值并根据病人体重、肝肾功能参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预估病人的等因素预估病人的Vd和和CL； 3. 根据根据TC, Vd, CLTC计算并给予负荷量或计算并给予负荷量或维持量；维持量； 4. 观察病人效应并监测血药浓度；观察病人效应并监测血药浓度； 5. 根据测得浓度修正根据测得浓度修正 Vd和和CL； 6. 重复步骤重复步骤35调整剂量以达到和维持调整剂量以达到和维持TC二、维持量二、维持量 临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。度范围。因此，要计算药物维持剂量。 给药速度给药速度 ：单位间隔时间的给药量 三、负荷量三、负荷量 第三章第三章 药物效应动力学药物效应动力学 内容提要内容提要 1. 药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。不良反应等。 2. 药物的量效关系：量反应、质反应、最药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。量、效能、效价强度、治疗指数。 3. 药物与受体：受体的概念和特性、激动药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。药、拮抗药、受体类型及调节。 第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用 一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应 药物作用药物作用 drug action 药理效应药理效应 pharmacological effect 特异性特异性 specificity 选择性选择性 selectivity 兴奋兴奋 excitation 抑制抑制 inhibition二、治疗效果 1对因治疗对因治疗 2对症治疗对症治疗 三、不良反应三、不良反应 1. 副反应副反应 (side reaction) ：治疗剂量：治疗剂量 2. 毒性反应毒性反应 (toxic reaction)：剂量过大或：剂量过大或蓄积过多蓄积过多 急性急性 慢性慢性 特殊毒性特殊毒性 致癌、致癌、致畸、致突变致畸、致突变 3. 后遗效应后遗效应 (residual effect) 4停药反应停药反应 (withdrawal reaction)：反跳：反跳, 例例: 可乐定可乐定 5. 变态反应变态反应(allergic reaction) 6. 特异质反应特异质反应(idiocyncrasy) 第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 一、量一、量-效关系效关系 量效曲线量效曲线 ，量反应量反应 ，质反应质反应 二 、量效曲线中的特定位点 最小有效量最小有效量 Dmin 最大效应最大效应 Emax 半最大效应浓度半最大效应浓度 EC50 效价强度效价强度 效能效能 （最大效应最大效应 Emax ）三、效价强度和效能的比较三、效价强度和效能的比较 A、B、C、D四种药物的效能与效价比较四种药物的效能与效价比较 四、剂量概念四、剂量概念 无效量无效量 常用治疗量常用治疗量 极量极量 中毒量中毒量 致死量致死量五、药物的安全性评价五、药物的安全性评价 半数有效量（半数有效量（ED50） 半数致死量（半数致死量（LD50） 安全范围安全范围: ED95 TD5 间距间距 治疗指数：治疗指数：TI=LD50/ED50 可靠安全系数可靠安全系数 : CSF=LD1 /ED99 第三节第三节 药物与受体药物与受体 一、受体的概念受体的概念 受体（受体（receptor） 配体（配体（ligand） 激动药（激动药（agonist）：激活受体的配体）：激活受体的配体 拮抗药（拮抗药（antagonist）：阻断受体活性的）：阻断受体活性的 配体配体 二、受体的特性受体的特性 1 特异性（特异性（specificity） 2灵敏性（灵敏性（sensitivity） 3 饱和性（饱和性（saturability） 4可逆性（可逆性（reversibility） 5多样性（多样性（multiple-variation） 三、受体与药物的相互作用三、受体与药物的相互作用 D+R DR E KD = DR /DR E/ Emax = DR/RT = D/KD+ D 三、受体与药物的相互作用三、受体与药物的相互作用 亲和力亲和力(affinity)： KD 平衡解离常数平衡解离常数 药物与受体亲和力亲和力指数：药物与受体亲和力亲和力指数： pD2 pD2 = -logKD 内在活性内在活性 E/ Emax = DR/ RT 0 1 四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类 激动药激动药 ： 0 。 完全激动药完全激动药 ： =1 部分激动药部分激动药 ： 1 拮抗药拮抗药 =0 竞争性拮抗药竞争性拮抗药.非竞争性拮抗非竞争性拮抗药拮抗参数药拮抗参数: pA2四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类 竞争性拮抗药和激动药合用：竞争性拮抗药和激动药合用： Emax不变不变 量效曲线右移量效曲线右移 非竞争性拮抗药和激动药合用：非竞争性拮抗药和激动药合用：Emax下降下降 量效曲线右移量效曲线右移 五、受体理论的演变五、受体理论的演变 占领学说占领学说 修正：内在活性，储备受体修正：内在活性，储备受体 二态模型二态模型 解释药物分类解释药物分类 新概念：反向激动药新概念：反向激动药 二态模型二态模型 Ri Ra D Ri D Ra 六、受体类型六、受体类型 1G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 2配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体 3酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体 4细胞内受体细胞内受体 5其他酶类受体其他酶类受体 七、细胞内信号转导七、细胞内信号转导 第一信使第一信使 第二信使第二信使 环磷腺苷环磷腺苷( cAMP).环磷鸟苷环磷鸟苷(cGMP) . 肌醇磷脂肌醇磷脂.肌醇磷脂代谢产物肌醇磷脂代谢产物(IP3、DAG) .钙离子钙离子 八、受体的调节八、受体的调节 受体脱敏受体脱敏 (receptor desensitization) 下调下调 (down regulation) 受体增敏受体增敏 (receptor hypersensitization) 上调上调 (up regulation 第四章 影响药物作用的因素 内容提要 药物方面的因素 Pharmaceutical Factors 机体方面的因素 Biological Factors 教学基本要求 2.1在掌握药动学和药效学基础上理解临床合理用药原则。 2.2熟悉影响药物效应的因素。 第第 一一 节药物方面的因素节药物方面的因素 1. 药物剂型药物剂型 2. 联合用药与药物相互作用联合用药与药物相互作用 （1）药代动力学性药物相互作用：）药代动力学性药物相互作用： 阿司匹林阿司匹林+香豆素类香豆素类血浆蛋白结血浆蛋白结合合 出血；出血； 药物代谢的诱导和抑制引起。药物代谢的诱导和抑制引起。 （2）药效动力学性药物相互作用：）药效动力学性药物相互作用： 生理性拮抗和协同生理性拮抗和协同 咖啡因咖啡因+催眠药催眠药兴奋或镇静作兴奋或镇静作用用 受体水平的拮抗和协同受体水平的拮抗和协同 阻滞剂阻滞剂+Adr 高血压危象高血压危象 干扰神经递质的转运干扰神经递质的转运 三环类抑制三环类抑制CA再摄取再摄取 Adr升压升压作用作用 第第 二二 节机体方面的因素节机体方面的因素 1. AGE l 小儿的药物代谢清除率较高小儿的药物代谢清除率较高 l 小儿对药物较敏感小儿对药物较敏感 l 发育阶段，易受药物影响发育阶段，易受药物影响l 老年的器官功能降低老年的器官功能降低 l 对药物敏感性增高对药物敏感性增高1. AGE 年年 龄（岁）龄（岁）肾小球滤过率肾小球滤过率心脏指数心脏指数生活能力生活能力肾血流量肾血流量最大呼吸能力最大呼吸能力功功 能能 （%） 药物反应和药物代谢酶活性有性别差异药物反应和药物代谢酶活性有性别差异 酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生酒精在女性代谢较男性慢（女性更易发生中毒反应中毒反应; 女性对特非那定（女性对特非那定（terfenadine，抗组胺药），抗组胺药）的心脏毒性更敏感的心脏毒性更敏感 雌、孕激素抑制药物代谢雌、孕激素抑制药物代谢女性对药物的女性对药物的清除能力多比男性弱，如女性利眠宁清除能力多比男性弱，如女性利眠宁T1/2为男性的为男性的2倍倍3遗传 4特异质反应 5疾病疾病:肾脏疾病肾脏疾病.肝脏疾病肝脏疾病 影响影响 PK 6心理 源于医患关系、治疗手段和医生对病人的源于医患关系、治疗手段和医生对病人的心理影响心理影响 30%以上有效率：疼痛、焦虑、心绞痛和以上有效率：疼痛、焦虑、心绞痛和心衰的控制等心衰的控制等 30%不良反应率：头晕、乏力、恶心、腹不良反应率：头晕、乏力、恶心、腹痛、腹泻、白细胞痛、腹泻、白细胞 等等安慰剂 Recipere Injectionis aquae destillatae 5mlX1amp Signare 1amp im statim7久用久用 耐受性：机体对药物反应性耐受性：机体对药物反应性 耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏感耐药性：病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性性 第五章第五章 传出神经系统药理概论传出神经系统药理概论内容提要内容提要概述概述 传出神经系统的递质和受体传出神经系统的递质和受体 传出神经系统的递质传出神经系统的递质 传出神经系统的受体传出神经系统的受体 传出神经系统的生理功能传出神经系统的生理功能 传出神经系统药物基本作用及其分类传出神经系统药物基本作用及其分类 传出神经系统药物基本作用传出神经系统药物基本作用 传出神经系统药物分类传出神经系统药物分类 教学基本要求教学基本要求 掌握传出神经系统递质和受体分类及其生掌握传出神经系统递质和受体分类及其生理功能，药物的基本作用原理与药物分类。理功能，药物的基本作用原理与药物分类。熟悉乙酰胆碱和去甲肾上腺素的生物合成、熟悉乙酰胆碱和去甲肾上腺素的生物合成、转运、贮存、释放和代谢。转运、贮存、释放和代谢。 了解传出神经系统解剖分类。了解传出神经系统解剖分类。 第一节第一节 概述概述 神经分类神经分类 1解剖学分类解剖学分类 运动运动. 自主自主:（节前（节前.节后）交感神经节后）交感神经.副交感神经副交感神经 2药理按递质分类药理按递质分类 Ach NA 胆碱能神经：胆碱能神经： 1.全部自主神经的节前纤维全部自主神经的节前纤维 2.运动神经运动神经 3.副交感神经的节后纤维副交感神经的节后纤维 4.少数交感神经节后纤维少数交感神经节后纤维 （汗腺和骨骼肌血管舒张神经）（汗腺和骨骼肌血管舒张神经） 去甲肾上腺素能神经：去甲肾上腺素能神经： 几乎全部交感神经节后纤维几乎全部交感神经节后纤维 肠神经系统肠神经系统（enteric nervous system，ENS） 由胃肠道壁内神经成分组成，由胃肠道壁内神经成分组成， 具有调节控制胃肠道功能的独立整合系统。具有调节控制胃肠道功能的独立整合系统。它在结构和功能上不同于交感和副交感神它在结构和功能上不同于交感和副交感神经系统，而与中枢神经系统相类似，但仍经系统，而与中枢神经系统相类似，但仍属于自主神经系统的一个组成部分。属于自主神经系统的一个组成部分。 第二节 传出神经系统的递质和受体 突触和神经冲动的传递突触和神经冲动的传递 1.传出神经突触的超微结构传出神经突触的超微结构突触和神经冲动的传递突触和神经冲动的传递 1.传出神经突触的超微结构传出神经突触的超微结构 突触后膜突触后膜 突触间隙突触间隙 受体受体 突触前膜突触前膜 囊泡囊泡 递质递质 突触和神经冲动的传递突触和神经冲动的传递 2.递质释放递质释放,神经冲动的传递神经冲动的传递(胞裂外排胞裂外排) 神神经冲动经冲动 到达神经末梢到达神经末梢 突触前膜去极突触前膜去极化化 Ca2+内流内流 囊泡膜与突触前膜融囊泡膜与突触前膜融合合 递质释放入突触间隙递质释放入突触间隙 与突触后膜受体结合与突触后膜受体结合生物效应生物效应 与突触前膜受体结合与突触前膜受体结合调节递质释放调节递质释放 一、胆碱能神经递质的生物合成、贮存、一、胆碱能神经递质的生物合成、贮存、释放和作用消失释放和作用消失 二、去甲肾上腺素能神经递质的生物合成、二、去甲肾上腺素能神经递质的生物合成、贮存、释放和作用消失贮存、释放和作用消失 1合成合成 酪酪AA多巴多巴DANA 2贮存贮存 囊泡内囊泡内 3释放释放 在突触间隙在突触间隙后膜受体后膜受体 4作用消失作用消失 主要由前膜再摄取主要由前膜再摄取 次要被次要被COMT.MAO灭活灭活三胆碱受体腺眼平滑肌心血管1：腺泌增、瞳缩、降眼压、调节痉挛、平滑肌收缩、心抑制、扩张血管2：节后释放递质：骨骼肌收缩 四、肾上腺素受体四、肾上腺素受体 能选择性与能选择性与NE受体结合，据对阻断药的反受体结合，据对阻断药的反应，分应，分型和型和型型 1)型肾上腺素受体型肾上腺素受体 (受体受体)： 根据根据受体对选择性激动药和拮抗药的受体对选择性激动药和拮抗药的亲亲 和力不同，和力不同， 可将可将 受体分为受体分为1和和2受体受体 1 受体：能被去氧肾上腺素或甲氧胺激动，受体：能被去氧肾上腺素或甲氧胺激动，并为哌唑嗪阻断受体并为哌唑嗪阻断受体. 主要分布：交感神经节后纤维支配的效应主要分布：交感神经节后纤维支配的效应器器 效应：皮肤粘膜腹腔内脏血管效应：皮肤粘膜腹腔内脏血管,血管收缩血管收缩（血压升高（血压升高)。 2受体：受体： 能被可乐定激动，并被育亨宾阻能被可乐定激动，并被育亨宾阻断的受体断的受体 主要分布主要分布:在血管平滑肌、血小板、脂肪细在血管平滑肌、血小板、脂肪细胞胞,突触前膜。突触前膜。 效应：血管平滑肌收缩。效应：血管平滑肌收缩。 2)型肾上腺素受体型肾上腺素受体 (受体受体) 主要分布在交感神经节后纤维所支配的效主要分布在交感神经节后纤维所支配的效应器，可分为应器，可分为3种亚型：种亚型： 1受体：主要位于心脏、肾小球旁系细胞受体：主要位于心脏、肾小球旁系细胞 选择性激动药为多巴酚丁胺，阻断药为美选择性激动药为多巴酚丁胺，阻断药为美托洛尔托洛尔 效应：心脏兴奋。效应：心脏兴奋。 2受体：主要位于支气管平滑肌、骨骼肌受体：主要位于支气管平滑肌、骨骼肌血管和冠状血管、肝脏血管和冠状血管、肝脏 选择性激动药为特布他林，阻断药为布他选择性激动药为特布他林，阻断药为布他沙明沙明 效应：支气管平滑肌松弛，血管舒张。效应：支气管平滑肌松弛，血管舒张。 突触前膜突触前膜2效应：正反馈调节去甲肾上效应：正反馈调节去甲肾上腺素释放。腺素释放。 3受体：分布在脂肪细胞，多数受体：分布在脂肪细胞，多数受体阻断受体阻断药不能阻断药不能阻断3受体。受体。五、受体功能及其分子机制五、受体功能及其分子机制 1M胆碱受体：胆碱受体： G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 一级结构一级结构 460-590个氨基酸个氨基酸 M受体激动受体激动与与G蛋白偶联蛋白偶联磷脂酶磷脂酶C 三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3),二酰基甘油二酰基甘油(DAG) 效应效应 2. N胆碱受体：配体门控型受体胆碱受体：配体门控型受体 其有其有4个亚基个亚基组成，每个组成，每个N受体由受体由两个两个亚基和亚基和亚基组成五聚体，中间形亚基组成五聚体，中间形成通道，两个成通道，两个亚基上有亚基上有ACh激动点。激动点。 神经冲动神经冲动ACh释放释放两个两个亚基亚基离子通离子通道开放道开放终板电位终板电位 达阈值达阈值激活通道终板电位激活通道终板电位 3. 肾上腺素受体肾上腺素受体 ：G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 1激活激活磷脂酶磷脂酶(C，D，A2) IP3,DAG 2激活激活腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMP 激活激活腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMP第三节第三节 传出神经系统的生理功能传出神经系统的生理功能 机体的多数器官都接受上述两类神经的双重机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配，而这两类神经兴奋时所产生的效应支配，而这两类神经兴奋时所产生的效应又往往相互拮抗，当两类神经同时兴奋时，又往往相互拮抗，当两类神经同时兴奋时，则占优势的神经的效应通常会显现出则占优势的神经的效应通常会显现出 来.1：腺泌增、瞳缩、降眼压、调节痉挛、平滑肌收缩、心抑制、扩张血管2：节后释放递质：骨骼肌收缩1：扩瞳、缩血管 1：心兴奋 2：扩张血管、支气管第四节第四节 传出神经系统药物基本作用及其传出神经系统药物基本作用及其分类分类一、传出神经系统药物基本作用一、传出神经系统药物基本作用 （一）直接作用于受体（一）直接作用于受体 许多传出神经系统药物可直接与胆碱受许多传出神经系统药物可直接与胆碱受体或肾上腺素受体结合，可产生两种完体或肾上腺素受体结合，可产生两种完全不同的结果：全不同的结果：“激动激动”和和“阻断阻断”。（二）影响递质（二）影响递质 1. 影响递质生物合成：密胆碱，影响递质生物合成：密胆碱， -甲基酪氨酸甲基酪氨酸2. 影响递质释放：麻黄碱，影响递质释放：麻黄碱， 间羟胺，氨甲酰胆碱间羟胺，氨甲酰胆碱 3. 影响递质的转运和贮存：影响递质的转运和贮存： 利血平，可卡因利血平，可卡因 利血平利血平囊泡摄取囊泡摄取NA递质耗竭递质耗竭 释放释放 4. 影响递质的生物转化：影响递质的生物转化： 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂二、传出神经系统药物分类二、传出神经系统药物分类 拟胆碱药与抗胆碱药拟肾上腺素药与抗肾上腺素药 第第 六六 章章 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 Cholinoceptor Agonists 内容提要内容提要胆碱受体激动药（胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）可激动胆碱受体，产生与乙酰）可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。胆碱类似的作用。 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 胆碱酯类胆碱酯类 乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱胆碱、贝胆碱 生物碱类生物碱类 毛果芸香碱、毒蕈碱毛果芸香碱、毒蕈碱 N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 N胆碱受体有胆碱受体有NN和和NM两两种亚型。由于烟碱作用广泛、复杂，故无种亚型。由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。临床实用价值，仅具有毒理学意义。 教学基本要求 掌握：掌握： 毛果芸香碱的药理作用、临床应用毛果芸香碱的药理作用、临床应用及应用注意事项及应用注意事项 。 熟悉：熟悉： 乙酰胆碱的药理作用。乙酰胆碱的药理作用。 了解：了解： 胆碱受体激动药的分类及代表药物。胆碱受体激动药的分类及代表药物。 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 可激动胆碱受体，产生可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。与乙酰胆碱类似的作用。 第第1节节M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 胆碱酯类胆碱酯类 乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱 生物碱类生物碱类 毛果芸香碱、毒蕈碱毛果芸香碱、毒蕈碱 N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 N胆碱受体有胆碱受体有NN和和NM两种亚型。两种亚型。 由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。价值，仅具有毒理学意义。 胆碱酯类胆碱酯类 (choline esters) M、N受体均兴奋，但以受体均兴奋，但以M受体为主受体为主 拟胆碱生物碱类拟胆碱生物碱类 (alkaloids) 主要兴奋主要兴奋M胆碱受体胆碱受体 第一节第一节 M胆碱受体激动药胆碱受体激动药乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)【药理作用【药理作用】 1心血管系统心血管系统 血管扩张血管扩张 减慢心率减慢心率 减慢房室结和浦肯野纤维传导减慢房室结和浦肯野纤维传导 减弱心肌收缩力减弱心肌收缩力 缩短心房不应期缩短心房不应期 2胃肠道收缩胃肠道收缩3泌尿道泌尿道 收缩收缩 4其他其他 腺体腺体 分泌分泌 眼眼 瞳缩瞳缩.眼压眼压.调节痉挛调节痉挛(近视近视) 神经节神经节 兴奋兴奋节后纤维释放递质节后纤维释放递质骨骼肌骨骼肌 收缩收缩 中枢中枢 难进入难进入 支气管收缩支气管收缩醋甲胆碱醋甲胆碱(methacholine) 特点特点 1水解速度慢，作用时间较水解速度慢，作用时间较ACh长长 2对对M胆碱受体有相对选择性胆碱受体有相对选择性 3心血管系统作用明显心血管系统作用明显 用途用途 口腔黏膜干燥症口腔黏膜干燥症卡巴胆碱卡巴胆碱 (carbachol) 特点特点: 1不易被不易被AChE水解，作用时间长水解，作用时间长 2选择性差，对选择性差，对M、N胆碱受体均有胆碱受体均有激动作用激动作用 3对膀胱和肠道作用明显对膀胱和肠道作用明显 用途用途 主要用于局部滴眼治疗青光眼主要用于局部滴眼治疗青光眼 术后腹气胀和尿潴留（皮下注射，术后腹气胀和尿潴留（皮下注射，禁用静注）禁用静注）毛果芸香碱毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品，匹鲁卡品)激动激动M受体受体对眼的作用对眼的作用1缩瞳缩瞳 虹膜向中收缩虹膜向中收缩2降低眼内压降低眼内压 虹膜根部变薄虹膜根部变薄前前房角开大房角开大利于房水流走利于房水流走 3调节痉挛调节痉挛 睫状体收缩睫状体收缩悬韧带悬韧带 松弛松弛晶状体晶状体 变凸变凸调节于视近物调节于视近物清楚清楚 腺体分泌增多腺体分泌增多用途用途: 1青光眼青光眼 (glaucoma) 开角型开角型(早期早期) 闭角型闭角型 2虹膜炎虹膜炎 3其他其他 颈放疗口干颈放疗口干 解救解救atropine中毒中毒 不良反应不良反应 过度兴奋症状过度兴奋症状.用用Atr处理处理 注意事项注意事项 滴眼时压鼻泪管毒蕈碱毒蕈碱 (muscarine) 经典经典M胆碱受胆碱受体激动药体激动药 丝盖伞菌属和杯伞菌属含丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分较高毒蕈碱成分 毒蕈碱中毒症状毒蕈碱中毒症状 表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、表现：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动支气管痉挛、心动 过缓、血压过缓、血压下降和休克等下降和休克等 治疗：每隔治疗：每隔30 min，肌内注射，肌内注射12 mg阿托品阿托品 第二节第二节 N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 烟碱烟碱 (nicotine, 尼古丁尼古丁) 液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收 兴奋自主神经节和神经肌肉接头的兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N受体，受体，作用呈双相性作用呈双相性 作用广泛、复杂，故无临床实用价值作用广泛、复杂，故无临床实用价值 第七章第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators内容提要内容提要乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 快抗胆碱酯酶药 (anticholinesterase agents)能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑。从而导致胆碱能神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。可分为易逆性抗AChE药和难逆性抗AChE药。 易逆性抗胆碱酯酶药 作用机制 轻抑胆碱酯酶 一般特性 短 .轻 常用易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类 中毒机制 重抑胆碱酯酶中毒表现 M.N.中枢毒 中毒诊断及防治 教学基本要求教学基本要求 . 掌握： 1.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗 2.新斯的明的药理作用及临床应用 熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点 第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程的过程 胆碱酯酶 (cholinesterase， ChE) 1 乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE)2丁酰胆碱酯酶 （butyrylcholinesterase, BChE） A在胆碱能神经末梢、效应器接头或突触间隙终止作用。水解步骤：Ach胆碱+乙酸1形成与酶的复合物2复合物裂解为胆碱和乙酰化3乙酰化迅速分离出乙酸而酶复活 易逆性抗易逆性抗AChE药药 新斯的明新斯的明Neostigmine 毒扁豆碱毒扁豆碱Physostigmine 他克林他克林 Tacrine 多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil 难逆性抗难逆性抗AChE药药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类(organophosphate)第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 一易逆性抗胆碱酯酶药 作用机制作用机制 轻抑轻抑AChEAChM.N效应效应 药理作用药理作用 1眼眼:缩瞳缩瞳.降眼压降眼压.调节痉挛调节痉挛 2胃肠肌收缩胃肠肌收缩 3骨骼肌收缩骨骼肌收缩 4抑心抑心.腺体分泌增多腺体分泌增多【药理作用】 1 眼眼 缩瞳缩瞳 调节痉挛调节痉挛 降低眼内压降低眼内压2胃肠道胃肠道 （新斯的明）（新斯的明） 胃收缩胃收缩 ，胃酸分泌，胃酸分泌 食道蠕动食道蠕动 ， 张力增加张力增加 小肠、大肠小肠、大肠(尤其结肠尤其结肠)活动活动 肠内容排出肠内容排出 3骨骼肌神经肌肉接头骨骼肌神经肌肉接头 （双重作用）（双重作用） 抑制神经肌肉接头抑制神经肌肉接头AChE，直接兴奋作用，直接兴奋作用 可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛肌肉松弛.但不能拮抗由除极化型肌松药引但不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹起的肌肉麻痹 治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强 大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降 4其他其他 心血管系统心血管系统 负性频率、负性传导、负性负性频率、负性传导、负性肌力作用肌力作用 .心排出量下降心排出量下降 其他部位作用其他部位作用 增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率 ） 收缩细支气管平滑肌收缩细支气管平滑肌 收缩输尿管平滑肌收缩输尿管平滑肌 兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹 体内过程体内过程 新斯的明口服吸收差新斯的明口服吸收差.口服剂量大口服剂量大于注射于注射.穿透差穿透差 毒扁豆碱穿透强毒扁豆碱穿透强 【临床应用】临床应用】 1重症肌无力（重症肌无力（myasthenia gravis）新）新 2腹气胀及尿潴留腹气胀及尿潴留 新新 3青