食品毒理学复习资料江苏自学考试营养专业.docx

第二章 食品毒理学根本概念一, 毒性和平安性的根本概念1, 毒性：指某种化学物对机体产生有害作用的实力2, 危害性：定性表示外源化学物对机体产生有害作用的可能性。3, 平安性：某种物质在正常食用方式及用量状况下，长期食用不会引起对安康有害作用，就可认为是平安。4, 平安限值：是对各种有害因素规定的接触限量要求，在低于此种接触量时，依据现有的学问，不会视察到任何干脆和/或间接的有害作用。对于食品常用的平安限值是日容许摄入量。5, 日容许摄入量ADI：指人类每日摄入某物质直至终生，不产生可检测到的对安康危害的量。以mg/kg·d计。6, 危急性：是指肯定时期内从事某种活动，如通过食物接触外源化学物，引起有害作用，如造成机体损伤, 产生疾病或死亡的概率。二, 剂量效应关系和剂量反响关系1, 剂量：指机体接触化学物质的量或赐予机体化学物质的量，一般以mg/kg。2, 效应：指接触外源化学物所引起的生物学变更。3, 毒效应：是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学变更，又可称为不良效应, 损伤作用或损害作用。4, 反响：指接触外源化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比例，一般以百分率或比值表示。5, 靶器官：外源化学物干脆发挥毒性作用的器官。6, 一般认为，外源化学物的一般毒性器官毒性和致畸作用是有阈值的，即到达肯定的剂量水平才对机体产生毒性作用，而遗传性致癌作用和致突变作用那么无阈值，即只要接触就可能产生有害作用。7, 急性毒性：指24小时内一次或屡次染毒引起的毒性。 亚急性毒性是指在1个月或短于一个月的重复染毒引起的毒性； 亚慢性毒性试验一般是连续染毒13个月引起的毒性； 慢性毒性试验一般是连续染毒6个月至2年，甚至终生染毒引起的毒性。8, 一般毒性是及特殊毒性相对而言的，主要包括急性毒性, 亚慢性和慢性毒性, 蓄积毒性及局部毒性等，特殊毒性那么主要指致癌作用, 致突变作用, 生殖和发育毒性等。9, 有些外源化学物在一次接触后，短时间内可快速引起毒作用，称为速发性毒作用。有些化学物那么在给药后需经过肯定时间间隔才出现毒作用，称为迟发性毒性作用。10, 可逆毒作用是指接触化学物质造成的毒性作用在停顿接触后可渐渐复原。不行逆毒作用那么指停顿接触外源化学物后其毒性作用不能复原，甚至可能进一步开展或加重。致癌和致畸作用一般为不行逆。11, 过敏反响是指机体对外源化学物产生的一种免疫介导的有害反响。引起过敏性反响的外源化学物称为过敏原，过敏原可以是完全抗原，也可以是半抗原。12, 特异体质反响系由于遗传因素所致的对某些化学物质的反响异样。13, 剂量效应表示化学物质的剂量及个体或群体中发生的量效应强度之间的关系。剂量反响关系表示化学物质的剂量及某一群体中某种反响发生率之间的关系，反映反响在群体中的分布特征。是毒理学探讨的核心，食品毒理学的重要任务之一就是确定食品中的化学物质及其毒效应之间的关系，而剂量效应和剂量反响关系的存在是受试物及机体损伤之间存在因果关系的最重要证据。14, 剂量效应和剂量反响关系类型：1直线型 2抛物线型对数曲线型 3S形曲线 4U形曲线维A15, 一些非养分的有毒物质，在高剂量时产生有害效应，而在低剂量时却具有某些有益效应或兴奋效应，称为低剂量兴奋效应。低剂量兴奋效应是在机体的整体水平, 器官水平, 细胞水平乃至分子水平上广泛存在的一种生物现象。16, 汲取剂量：化学物被汲取入血的量。17, 靶剂量：化学物在组织, 器官中的量。18, 接触剂量：机体摄入化学物的量。三, 常用毒性参数1, 致死剂量 是急性毒性的上限参数，指在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数。1肯定致死剂量LD100 指能引起一组视察生物体全部死亡的最低剂量。2最小致死剂量MLD 是指在一个视察群体中，仅引起个别生物体发生死亡的最低剂量。3最大耐受剂量LD0 指在一个视察群体中，不引起生物体死亡的最高剂量。4半数致死剂量LD50 指在一个视察群体中能引起50%生物体死亡的剂量。Mg/kg。2, 视察到有害作用的最低剂量LOAEL 指通过试验和视察，引起机体某种有害变更的最低剂量。3, 最大未视察到有害作用剂量NOAEL 指通过试验和视察，以现有的技术手段和检测指标，未视察到受试物有关的毒性作用的最大剂量。4, 阈剂量 是指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最稍微的异样变更的最低剂量。一般以LOAEL作为其近似值。5, 毒作用带1急性毒作用带 是指毒性上限及毒性下限之比值，一般以LD50代表毒性上限值，急性阈值常以LOAEL作为近似值代表毒性下限值，Zac=LD50/Limac。Zac值大，表示受试化学物引起急性毒性的阈剂量距引起死亡的剂量之间的剂量范围大，引起急性中毒死亡的危急性小。2慢性毒作用带 为急性阈剂量及慢性阈剂量的比值。Zac值的大小反映急性阈剂量距引起慢性毒性阈剂量之间的剂量范围大小。Zac大，引起慢性中毒的危急性小。四, 生物学标记1, 生物学标记是指可反映外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液其原型及其代谢产物以及引起的生物学后果包括可测量的细胞, 生化组分, 构造及功能的变更和行为变更的指标。2, 接触生物学 指在组织, 体液或排泄物中测定的外源化学物或其代谢物，以及在生物体内测定的外源化学物或其代谢物及靶分子或靶细胞之间相互作用的产物。3, 效应生物学标记 指在生物体内可测量的生化, 生理, 行为, 病理组织学或其他方面的变更。4, 易感性生物学标记 指可反映机体对化学物质毒作用敏感程度的生理或生化状态变更的指标。第三章 食品中外源性化学物的生物转运和生物转化一, 生物转运根底1, 化学物及机体接触后经过汲取, 分布, 代谢和排泄等过程就是机体对化学物的处置过程。2, 外源化学物的汲取, 分布和排泄过程是通过由生物膜构成的屏障的过程。生物膜是包围着每个细胞的细胞膜和细胞器膜的总称。3, 被动转运包括单纯扩散, 易化扩散和滤过：转动过程中不须要消耗能量，化学物的转运是依靠浓度差来实现的，由高浓度向低浓度转运。单纯和滤过不须要载体介导，易化须要。4, 主动运输：可逆浓度转运，须要消耗能量，通过细胞内合成的ATP供能。5, 膜动转运胞吞作用和胞吐作用：转运过程中生物膜构造发生变更，主要是在转运过程中膜的“内陷将被转运物质包围以及融合等膜构造的变更。胞吞作用是将细胞外表的颗粒物转运入细胞的过程，胞吞作用是将颗粒物由细胞内运出的过程。在作呕，假如被摄入的物质为固体那么称为吞噬，如为液体那么称为胞饮。及机体防卫功能有亲密关系。二, 外源化学物的汲取1, 化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环的过程称为汲取。一般外源化学物可能进入机体的途径包括：消化道, 呼吸道, 皮肤以及注射途径。2, 口腔：单纯扩散方式。如销酸甘油。 胃：主要通过单纯扩散，受环境pH, 化学物的脂水安排系数等因素的影响。 肠道：根本涵盖了全部化学物通过生物膜的方式。1小肠内酸碱度已趋于弱碱性或中性，弱有机碱类在小肠简单通过单纯扩散被汲取。奎宁和氨基比林等2肠道的特殊构造会对化学物的汲取形成影响。3小肠粘膜细膜膜上有直径.nm左右的亲水性孔道，在小肠汲取中滤过也具有肯定的意义。一些化学物如氨基酸和无机盐, 糖类，烟酸等须要通过主动运输才能够进入到小肠粘膜上皮细胞内。属于膜动转运的胞吞作用对大分子颗粒的汲取较为重要。如免疫球蛋白。, 影响化学物在消化道汲取的因素化学本身理化特性生物膜两侧的浓度差, 化学物的脂/水安排系数, 化学物在消化道中的解离程度以及化学物分子大小等。脂/水安排系数指一种物质在脂相和水相的分布到达平衡状态时，其有脂相和水相中浓度的比值。脂/水安排系数也常以已烷/水安排或氯仿/水安排系数来表示。在左右更易透过生物膜完成单纯扩散的过程。在溶液中呈解离状态的化合物，通过生物膜的速度确定于其解离或电离的状态。血液循环血流速度会明显改变更学物的汲取，快，有助于化学物的汲取。血流变更还会通过对氧和其他养分素的供应来变更汲取。这种变更主要是影响了须要消耗能量的主动运输，增加毒性。淋巴流速有些化学物通过淋巴来进展运输，因此淋巴流速的增加或者降低会明显的变更其汲取。肠道运动和排空时间：停留时间延长，汲取的量就会增加。腹泻：大多数状况下，这种状态会影响到消化道食物的汲取，同时会损伤消化道的粘膜。整个消化道内的食物处理过程也会受到影响。便秘：延长有害物质的汲取时间，对机体带来不良影响。三, 外源化学物的分布, 外源化学物通过汲取进入血液和体液后，化学物或者生物转化产物在体内循环和安排的过程称为分布。, 影响外源化学物分布的因素外源化学物的理化特性；脂溶性, 分子的大小和形态以及电离程度血流量和流速化学物的初始分布阶段，分布主要取决于器官或者组织的灌注流速，此为一次分布。随着时间延长，分布受到外源化学物经膜扩散速率和组织对化学物的亲和力影响。从而引起外源化学物的再次分布，此为二次分布。及血浆蛋白结合血浆中各种蛋白均有结合其他化学物质的功能，尤其是白蛋白的结合量最大。延长了化学物的消退过程和毒作用持续时间。机体的贮存库一般将化学物在机体蓄积的部位称为贮存库。外源化学物在体内的贮存有两方面的意义：一方面可以削减在靶器官中的外源化学物的量，对于急性中毒具有爱护作用；另一方面贮存库中的毒物及血浆中的游离型处于平衡状态，尽管机体在不断代谢和排出这些物质，但是由于贮存库的释放，仍旧会对机体造成持续的损害。肝和肾, 脂肪, 骨骼屏障系统屏障是阻挡和削减外源化学物由血液进入某一组织和器官的生理性爱护构造。主要有血脑屏障和血胎屏障等，但是这些屏障都不能有效地阻挡亲脂性物质的转运。血脑屏障：a.中枢神经系统的血管内皮细胞结合严密，细胞间没有或者仅有很小的孔隙；b.脑毛细血管内皮细胞含有一种ATP依靠的多药耐受蛋白，它可将某些化学物质转运回血液；c.中枢神经系统的毛细血管很大程度上被神经胶质细胞所包围；d.中枢神经系统组织间液的蛋白质浓度较其他部位低。, 探讨外源化学物在体内的分布规律，有利于了解外源化学物的靶器官和贮存库。四, 外源化学物的排泄, 排泄是将外源化学物和代谢物从身体移出的过程。途径：经肾排泄, 肝胆排泄, 呼吸道排泄, 其他排泄途径, 外源化学物有可能通过人乳，由母亲将接触的外源化学物传给哺乳期的孩子；另外，通过牛乳，有一些环境污染物也可能进入到人体中。此外，有些化学物还可以通过汗腺和毛发排泄。这样，可以通过一些简单采集的生物材料来监测体内化学物的负荷水平。, 肾的排泄过程涉及的机理包括：肾小球的被动滤过；肾小管的重汲取和肾小管的主动分泌。影响外源化学物的肾排泄因素除了外源化学物及其代谢产物的脂溶性, 解离度外，还包括肾的血流量, 血浆蛋白结合程度, 尿量, 尿液酸碱度和比重等。肾小球的滤过主要的影响因素就是化学物以及代谢产物是否及血浆蛋白结合以及化学物及血浆蛋白结合的严密程度，化学物及共代谢产物及血浆蛋白结合的量越多，结合的越严密，那么通过肾小球滤过到达肾小管的量就越少。及血浆蛋白结合的外源化学物分子不能通过滤过进入到肾小管，但是有可能通过主动转运的方式进入到尿液。肾小管汲取的主要因素：尿液的稀释度, 尿液酸碱度和化学物及小分子蛋白的结合。尿液呈酸性时，有利于碱性物质的排出。肾小管分泌外源化学物还可以通过肾小管的主动分泌，转运到尿液中。多药耐受蛋白和多药耐受药物蛋白。, 血液循环中的外源化学物进入胃肠道的主要途径是经过胆汁排泄。小分子经过尿液排泄，大分子化学物质可经过胆汁排泄。外源化学物及其代谢物由胆汁进入到肠道，一局部可以随粪便排出，一局部由于肠液或者细菌的酶催化，增加其脂溶性或者分解而被肠道重新汲取，再次返回肝，形成肠肝循环。这就使外源化学物从肠道排泄的速度显著减慢，生物半减期延长，毒作用持续的时间延长，同时经验更多的代谢变更。五, 外源化学物的生物转化, 外源化学物汲取进入机体后，发生一系列构造变更，并且形成一些分解产物或者衍生物，这个过程称为生物转化或者代谢。化学物在体内的生物转化过程一般分为两个阶段。I相反响和II相反响。, I相反响包括：氧化反响, 复原反响和水解反响。II相反响主要是结合反响是化学物进入机体后，经过I相反响而具备了羟基, 羧基, 氨基以及环氧基等基团后及体内的一些具有极性基团的化合物发生生物合成的反响。, 经过体内的两个阶段转化，化学物一般会增加极性，水溶性增大，有利于化学物及其代谢产物通过体液，包括尿液, 汗液, 唾液等分泌性液体排出体外，另外，还有局部通过胆汁进入肠腔，随粪便排出，该过程也是机体的爱护措施之一。, 化学物的毒性是由其构造确定的。第四章 影响食品中化学物毒性作用的因素一, 化学物的构造, 理化性质及毒性的关系1, 食品中化学物的构造确定了其化学反响性, 生物活性, 胃肠道的汲取速度以及进入组织和细胞的速度, 生物转化和排泄等。同时，化学物的构造也影响肠道菌群的代谢。2, 化学物的理化性质对毒性的影响1脂/水安排系数；2电离度；3分散度；固体比液体在胃肠中溶解度低，汲取差，同一种固体，分散度较大的细小颗粒及胃肠道上皮细胞接触面较大，汲取也较易；4分子量 外源化学物的分子量大小及机体的汲取和分布等有关。同一物质，分子量增加，汲取削减。5外源化学物的纯度 食品毒理学中，所遇大都是化学物的困难混合物。应考虑到食品中的养分素和有毒化学物的相互影响及相互作用对化学物毒性的影响，以及食品在加工, 贮存, 运输过程中产生的有毒化合物。二, 试验动物因素对化学物毒性的影响1, 试验动物在遗传, 解剖, 生理生化方面的种种差异确定了它们的生理, 生化功能的差异。因此对各种外源化学物的毒性反响并不完全一样，这是由各种动物物种遗传因素所确定的。2, 常见的影响化学物毒性反响的个体因素主要是性别, 年龄, 生理状况以及养分状况。1性别；一般外源化学物经过代谢转化减毒的化学物对雄性毒性较低，对雌性较高。激素不同。2年龄；由于年龄差异有关代谢酶活力的不同。化学物的母体毒性大于代谢毒性时，幼年期和老年期的毒性表现就比成年期动物敏感；而化学物母体毒性弱，经代谢转化增毒时，反映在成年毒性较大，而婴幼期及老年期毒性较低。3生理状况 肝, 肾病等影响代谢, 转化, 排泄。4养分状况 影响生理活动。维生素, 蛋白质三, 环境因素对化学物毒性的影响1, 染毒途径。同种动物接触外源化学物的汲取速度和毒性大小依次是：静脉注射腹腔注射皮下注射肌肉注射经口经皮，吸入染毒近似于静脉注射。经口染毒，胃肠蠕动状况, 胃肠道充盈程度, 胃肠道中同时存在的食物和同时摄入的化学物也可影响外源化学物的汲取过程。试验动物隔夜禁食。2, 溶剂及助溶剂。最常用的溶剂：水, 植物油, 医用淀粉, 羧甲基纤维素和二甲基亚砜。稀释度不同，也会影响化学物的毒性。3, 染毒次数；4, 动物的饲养条件四, 外源化学物的联合作用及其评价方法1, , 出现两种或两种以上的外源化学物对机体交互作用却为联合作用。2, 联合作用的类型：1相加作用：构造相像或同系衍生物，或靶一样，对机体所产生的毒性总效应等于各个化学物单独效应的总和。2协同作用：各化学物交互作用于机体的综合效应大于各单独化学物毒性效应的总和。3拮抗作用：各化学物在体内交互作用的总效应，低于各化学物各自单独效应的总和。4独立作用：两种或以上化学物所致的生物学效应表现为各个化学物本身的毒性效应，称之为独立作用。3, 联合评价方法等效应线图法, 联合作用系数法, 等概率和曲线法第五章 食品毒理学试验根底一, 试验动物的选择1, 试验动物物种选择的根本原那么：选择对外源化学物的毒性反响及代谢特点及人类接近的物种；选择自然寿命不太长的物种；选择易于饲养和试验操作的物种；选择经济并易于获得的物种。2, 致敏作用探讨首选豚鼠，致畸作用探讨常用大鼠, 小鼠和家兔，致癌试验常用大鼠, 小鼠，迟发神经毒性试验常用母鸡等。3, 遗传学限制即按动物的基因纯合度分类，可分为近交系动物, 突变系动物, 杂交群动物及封闭群动物。4, 试验动物是指经人工培育, 对其携带微生物实行限制, 遗传背景明确, 来源清晰, 可用于科学探讨的动物。5, 依据微生物限制的净化水平，可将试验动物区分为无菌动物, 悉生动物, 无特定病原体动物SPF，进展毒理学试验的标准试验，清洁动物。二, 常用的染毒方法1, 灌胃 灌胃前对试验动物禁食，将受试物配制成溶液或混悬液，以注射器经导管注入胃内。2, 喂饲 将受试物掺入动物饲料或饮水中，让试验动物自行摄入。3, 在满意受试物溶解, 分散等要求的前提下，溶剂, 乳化剂或助悬剂选择的原那么是：本身应不产生毒性作用，及受试物各成分之间不发生化学反响及增毒或减毒作用，不影响受试物的汲取，受试物在其中稳定，不易分解。4, 特殊受试食品的处理三, 毒理学试验设计原那么1, 毒理学试验设计的根本原那么全部毒理学试验设计都必需符合随机, 比照, 重复三个根本原那么2, 常用的比照：1未处理比照；2阴性比照；3阳性比照；4自身比照；5历史性比照3, 在毒理学试验中，体内试验除比照组外一般至少要设3个剂量组，体外试验一般设35个浓度组，以求盼望得到剂量反响效应关系。原那么上，在剂量设计时高剂量组应出现明确的有害作用，低剂量组应不出现任何可视察到的有害作用NOAEL，但低剂量组剂应当高于人可能的接触剂量，至少等于人可能的接触剂量。中剂量组的剂量介于高剂量组和低剂量组之间，应出现稍微的毒性效应。对可溶性受试物，浓度高于10mmol/L时可因高渗透压对哺乳动物细胞引起损伤或人工假象。一般状况下可溶性受试物的试验浓度上限对哺乳动物细胞为10mmol/L或5mg/ml，对细菌试验为5mg/平板。4, S9即经多氯联苯或苯巴比妥和萘黄酮联合诱导的大鼠肝匀浆，经9000g离心得到的上清液。再参与一些协助因子，如辅酶II等组成S9混合液S9mix,构成NADP再生系统。主要成分是混合功能氧化酶。第六章 一般毒性及其评价1, 急性毒性探讨的目的，主要是确定化学物的致死剂量，评价化学物对机体的急性毒性的大小, 毒效应的特征和剂量反响效应关系，并依据LD50值进展急性分级。另外，可为亚慢性, 慢性毒性探讨及其毒理试验染毒剂量的设计和视察指标的选择供应依据，为毒作用机制探讨供应线索。2, 急性毒性评价方法1经典急性致死毒性试验；应用试验动物：安康的大小鼠，雌雄各半。2最大耐受剂量法 一般大, 小鼠至少20只，雌雄各半。以受试物最大运用浓度和灌胃体积设一个剂量组，一日内1次或屡次赐予最多不超过3次，连续视察14天。假如试验动物无死亡那么认为受试物经口急性最大耐受剂量大于某一数值。最大灌胃容量大, 小鼠为0.2ml/10g。3P48表。3, 亚慢性和慢性毒性的目的亚慢性毒性探讨的目的 1分析化学物长期接触的毒作用特征及可能的毒作用靶器官，求出亚慢性毒性的阈剂量或NOAEL，在无慢性毒性的资料时，依此进展受试化学物的危急度评价；2为慢性毒性探讨选择剂量及筛选视察指标供应依据。慢性毒性探讨的目的 1确定受试化学物毒作用的LOAEL和NOAEL，依此进展受试化学物的危急度评价，并为制定人接触该化学物的平安限量ADI供应毒理学依据。2确定受试物慢性毒作用的特征及靶器官, 慢性毒性损害的可逆性等。4, 亚慢性和慢性毒性的评价方法1试验动物：大鼠, 雌雄。亚慢每组至少20只，慢性50只。亚慢56周龄，慢性初断乳。2染毒途径：尽量模拟人类接触受试化学物的方式。3剂量分组：一般至少应设3个剂量组和一个阴性溶剂比照组。中剂量组LOAEL，低剂量组NOAEL，高剂量较为明显毒性，但不死亡。4染毒期限 亚慢性13个月，慢性6个月至两年。最常用30d， 90d 喂养试验。5视察指标：一般状况, 体重, 食物利用率, 试验室检查血液学检查, 尿液, 血液生化学检查, 病理及病理组织学检查6结果分析 确定受试化合物的LOAELNOAEL及毒作用的靶器官。5, 食物利用率：试验动物每食入100克饲料所增长的体重克数。有助于分析受试物对试验动物的生物学效应，可用于鉴别啮齿类动物体重降低或增长减缓是由于受试物影响动物食欲，或是染毒化学物干扰了食物的汲取或代谢。6, 脏器系数：指单位体重通常以100克体重或克体重计对应的某个脏器的重量。脏器系数增加可能是由于充血, 水肿, 增生或肿瘤等，降低可能是由于坏死, 萎缩等 。比照进展。7, 当外源化学物连续, 反复地进入机体，并且汲取速度或总量超过代谢转化和排泄速度或总量时，化学物质在体内的量会渐渐增加，这种现象称为化学物质的蓄积作用。分为物质蓄积和功能蓄积。外源化学物的蓄积作用是发生慢性毒性的根底，评价外源化学物蓄积作用的强弱是为了说明该化学物引起慢性毒性的可能性。8, 蓄积系数法是一种以生物效应为指标评价蓄积作用的方法。在肯定期限内，以低于引起某种效应的剂量，每日给试验动物染毒受试物，直至出现该种预料效应为止。计算到达此预料效应的累积染毒剂量，并求此累积剂量及该化学物质一次染毒时产生一样效应的剂量的比值，此比值即蓄积系数。K1的状况可见于受试化学物反复染毒时试验动物过敏的现象。第七章 遗传毒性及其评价一, 遗传物质发生的可变更生殖细胞或体细胞中的遗传信息，并产生新的表型效应的变更称为突变。人为地或受各种因素诱发产生的突变称为诱发突变。环境因素引起生物体突变发生的作用及过程称为环境致突变作用或环境诱变作用。凡能引起致突变作用的化学物称为化学诱变剂。有些化学物质具有很高的化学活性，其原型或其化学水解产物就可以引起生物体的突变，称为干脆诱变剂 。有些化学物质其本身不能引起突变，必需在生物体内经过代谢活化才呈现致突变作用，称为间接诱变剂。二, 遗传损伤的类型1, 基因突变：指在基因中DNA序列的变更。1碱基置换 ：指DNA序列上的某个碱基被其他碱基所取代。2移码突变 ： 指以变更从mRNA到蛋白质翻译过程中遗传密码子读码依次的突变，通常涉及在基因中增加或缺失一个或几个碱基对。3整码突变4片段突变2, 染色体突变畸变：染色体构造的变更。引起染色体畸变的外源化学物称为断裂剂。1裂隙 2断裂 3断片 4微小体 5无着丝点环 6环状染色体 7双着丝点环 8倒位 9易位 10插入 11辐射体3, 基因组突变：指基因组中染色体数目的变更，也称染色体数目畸变。具有两套完整的染色体组，称为二倍体。1非整倍体：细胞丢失或增加一条或几条染色体。缺失一条染色体时称为单体，增加一条染色体时称为三体。是细胞在减数分裂或有丝分裂过程中，在诱变剂的作用下染色体无规律地别离地结果。2整倍体：染色体数目的异样是以染色体组为单位的增减，如形成三倍体, 四倍体。三, 致突变作用机理DNA损伤的修复及突变 DNA损伤修复系数是生物体应付损伤进展修复，假如DNA损伤能被正确无误地修复，突变就不会发生。只有那些不能被修复或在修复中出现错误的损伤才会因定下来，并传递到后代的细胞或个体中。环境致突变作用的模式应为遗传机构损伤损伤修复突变模式。DNA受损后突变的发生除了及DNA损伤修复实力有关外，还及DNA损伤修复的保真性亲密相关。切除修复, 光复活修复及O6-烷基鸟嘌呤修复都是无误修复，SOS修复是易误修复。四, 突变的不良后果1, 体细胞突变及癌变化学物的诱变作用及其致癌作用存在着很高的相关性，在人染色体不稳定性综合征和DNA损伤修复缺陷的人群中，癌症也明显高发。2, 诱变物引起生殖细胞的突变可以是致死性的，这种突变不具有遗传性，而是造成配子死亡, 死胎, 自发流产等。生殖细胞发生非致死性突变后会影响后代，表现为先天畸形等遗传性疾病，胚胎发育迟滞或导致遗传易感性变更等。五, 致突变作用的评价1, 致突变试验分为四类：基因突变试验, 染色体损伤试验, 非整倍体试验, 其它反映DNA损伤的试验。2, 常用的致突变试验1细菌回复突变试验Ames2哺乳动物细胞基因突变试验tk, Hgprt原理见P633染色体畸变试验视察中期分裂象染色体标本，干脆视察染色体的数目和形态4微核试验5显性致死试验 发育中的精子或卵子细胞发生遗传学损伤，导致受精卵或发育中的胚胎死亡。显性致死试验经胚胎死亡为视察终点，用于检测受试物对动物性细胞的染色体损伤作用。6小鼠精子畸形试验7程序外DNA合成试验 正常细胞在有丝分裂过程中，仅在S期进展DNA复制合成。当DNA受损后，DNA的修复合成可发生在正常复制合成期以外的其他时期，称为程序外DNA合成。用缺乏必需氨基酸精氨酸的培育基进展同步培育将细胞阻断于G1期，并用药物将正常的DNA半保存复制阻断，然后用受试物处理细胞，并在加有3H-胸腺嘧啶核苷的培育液中进展培育。假如受试物引起DNA损伤，并启动DNA损伤修复机制，培育液中的3H-胸腺嘧啶核苷就会掺入到DNA链中，从而间接反映DNA的损伤程度。8单细胞凝胶电泳试验在电泳槽中，DNA断片在电场的作用下由细胞核中移出，并向阳极泳动，经荧光染色后可见到细胞核和移出的DNA片断，形成犹如彗星一样的彗头和彗尾，DNA迁移的程度及单链DNA断裂的水平有关。3, 致突变试验的主要目的是评价外源化学物引起突变并通过生殖细胞传递给后代的可能性，另外，基于体细胞突变及肿瘤发生关系的相识，也可用于外源化学物潜在致癌性的预料。4, 外源化学物按其致突变性和致癌性可分为遗传毒性致癌物, 遗传毒性非致癌物, 非遗传毒性致癌物及非遗传毒性非致癌物。在致癌性预料时致突变试验适用于遗传毒性致癌物和非遗传毒性非致癌物。5, 致突变试验成组应用试验组合的原那么为：1应包括多个遗传学终点；2试验指示生物包括假设干进化阶段的物种；3应包括体外试验和体内试验；4在预料可遗传的危害时，应包括体细胞及性细胞的试验。6, 食品平安性毒理学评价程序P68第八章 化学致癌作用及其评价一, 化学致癌概念1, 具有化学致癌作用的化学物质称为化学致癌物2, 干脆致癌物：化学物质进入机体后，不需代谢活化，其原型就及遗传物质作用而诱导细胞癌变。烷基和芳香环氧化物, 内酯, 硫酸酯, 亚硝酸胺及亚硝基脲等。3, 间接致癌物：本身不具有及细胞大分子的亲核中心发生共价结合的实力，进入机体后需经过代谢活化生成亲电子的活性代谢物作用于细胞大分子发挥致癌作用。间接致癌物的原型称为前致癌物，代谢活化后形成的高活性的亲电子物质，称为终致癌物。在体内经过代谢先转变为化学性质活泼但寿命短暂的中间形式，称为近致癌物。苯并芘前致癌物7,8二氢二醇BaP 近致癌物7,8二氢二醇9,10环氧BaP终致癌物。多环芳烃化合物, 芳香胺类, 亚硝胺类, 偶氮化合物, 硝基杂环类, 黄曲霉毒B-14, 助癌物：单独接触无致癌性，但在接触致癌物之前或同时接触可增加肿瘤发生的一类化合物。二, 化学致癌物的分类1, 遗传毒性致癌物1干脆致癌物2间接致癌物2, 非遗传毒性致癌物1促长剂：TPA, 苯巴比妥, 灭蚁灵, DDT, 氯丹, 丁基羟甲苯, 四氯二苯并对二恶英TCDD, 雌激素, 胆酸等。2激素调控剂：雌二醇, 已烯雌酚3细胞毒剂：氮川三乙酸4过氧化物体增殖剂：5免疫抑制剂：咪唑硫嘌呤, 巯嘌呤和环孢素A；6固态物质7助癌物：苯并芘, 儿茶酚按致癌作用分：1, 1类为人的致癌物：对人的致癌有足够的证据。砷及其化合物, 黄曲霉素, 苯, 雌激素, 氯乙烯, 镉及其化合物, 镍化合物, 铍及其化合物, 酒精饮料, 酒精饮料, 槟榔及烟草同嚼, 腌鱼。2, 2类包括以下两类化合物, 混合物和接触环境：1对人的致癌性证据几乎足够；2没有人的资料，但有试验动物的致癌性证据。2A类为对人很可能的致癌物：苯并芘, 多氯联苯, 氧化苯乙烯。2B类为对人可能的致癌物：TCDD, 苯乙烯, 乌拉坦等。3, 3类为对人的致癌性尚不能确定：丙烯醛, 丙烯酸, 偶氮苯, 氯消毒饮用水等4, 4类为可能对人类不致癌：已内酰胺三, 化学致癌作用的机制.1, 化学致癌的非遗传机制学说P71有些具有致癌作用的外源化学物并不具有和DNA作用引起突变或基因变更的实力，免疫抑制剂, 古棉, 激素, 苯巴比妥等可通过非遗传的途径发挥致癌作用。具有细胞毒性的致癌剂，可通过引起细胞变性坏死，细胞释放出的物质具有刺激细胞分裂增殖的作用。激素的失调可导致肿瘤的发生，可能及其通过细胞内相应的受体刺激细胞分裂有关。免疫抑制剂那么可降低机体对癌前细胞的监视和去除实力。2, 化学致癌是一个多阶段的过程，至少包括引发, 促长和进展三个阶段。1引发阶段：引发是化学致癌本身或其活性代谢物作用于DNA，诱发体细胞突变的过程。具有引发作用的化学物称为引发剂。引发细胞在引发剂的作用下发生了不行逆的遗传性变更，但其表型可能正常，不具有自主生长性，因此不是肿瘤细胞。2促长阶段：促长阶段指引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。具有促长作用的化学物称为促长剂。A. 在促长阶段，引发细胞在促长剂的作用下，形成良性肿瘤；B, 促长阶段历时较长，早期可逆，晚期不行逆的；C, 促长阶段的另一个特点是对生理因素调整的敏感性，苍老, 饮食和激素可影响促长作用；D, 促长剂本身不能诱发肿瘤，是非致突变物，通常具有阈剂量。3进展阶段：指从癌前病变或良性肿瘤转变成恶性肿瘤的过程。进展阶段关键的分子特征是染色体的不稳定性，主要表现为染色体发生断裂, 易位及非整倍体等染色体变更。使细胞由促长阶段进入进展阶段的化学物称为进展剂。四, 化学致癌作用的评价1, 细胞恶性转化试验细胞恶性转化试验以细胞恶性转化为视察终点，在细胞生物学水平上探讨肿瘤的发生及开展。细胞转化指培育细胞在有害因素作用下发生一系列及肿瘤形成有关的细胞形态学及生物学特性的变更。2, 哺乳动物短期致癌试验在哺乳动物致癌试验中，会发觉受试化合物对某些特定组织的致瘤作用比对其他更为明显，据此建立了比常规动物致癌试验时间更短, 更敏感的哺乳动物短期致癌试验，又称为有限体内试验。哺乳动物短期致癌试验得到阳性结果时，其意义及长期动物致癌试验相像，但由于其仅视察特定器官，试验期较短，假设得到阴性结果，并不能解除受试物的致癌性。3, 哺乳动物致癌试验1剂量设置：一般设为35个受试物剂量组和阴性比照组，必要时设阳性比照组。高剂量组应可能大，原那么上，可引起稍微的毒性反响，但不影响其正常生长, 发育和寿命。如最大耐受剂量2染毒方式：经口染毒。3试验期限：一般小鼠和仓鼠为18个月以上，大鼠24个月以上。4视察指标：一般视察, 肿瘤发生状况, 病理检查5结果分析：肿瘤发生率, 肿瘤潜藏期及肿瘤多发性等。第九章 生殖毒性和发育毒性及其评价一, 生殖毒性和发育毒性的根本概念1, 外源化学物对生殖发育的损害作用又可进一步分为两个方面：1对生殖过程的影响，即生殖毒性；2对发育过程的影响，即发育毒性。2, 生殖毒性：指对雄性和雌性生殖功能或实力的损害和对后代的在害影响。3, 发育毒性：指在到达成体之前诱发的任何有害影响，包括在胚胎期和胎儿期，以及在诞生后诱发或显示的影响。4, 致畸物：凡在肯定剂量下，能通过母体对胚胎正常发育过程造成干扰，使子代诞生后具有畸形的化学物。5, 胚胎毒性：外源化学物引起胎仔生长发育缓慢和功能陷缺的损害作用，其中不包括致畸和胚胎致死作用。但很多文献包括。6, 母体毒性：有害环境因素在肯定剂量下，对受孕母体产生的损害作用，详细表现包括体重减轻, 出现某些临床病症，甚至死亡。7, 器官形成期：又称为胚胎发育的关键期。一般毒理学将胚胎着床到硬腭闭合的这段时期称之。8, 发育毒性的主要表现：1生长缓慢2构造异样3功能缺陷4发育生物体死亡。9, 生殖毒性及发育毒性的靶器官：性腺毒性, 胎盘毒性, 胚胎毒性。10, 外源化学物对生殖发育损害的作用特点：一方面生殖发育过程较为敏感，肯定剂量的外源化学物对机体其他系统或功能尚未造成损害作用，但生殖发育过程的某些环节可能已经出现障碍；另一方面，外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和深远，一般毒性作用仅表现在干脆接触某种外源化学物的个体并造成损害，而外源化学物对生殖发育过程的损害，不仅干脆涉及雌雄两性个体，同时对其第二代个体也可造成损害，而且此种损害作用甚至在第二代以后世代的个体还可能有所表现。二, 化学致畸作用及其评价1, 致畸试验结果的评定：致畸指数, 致畸危害指数致畸指数雌鼠LD50/最小致畸剂量，小于10为不致畸，10100为致畸，100以上为强致畸。为表示有害物质在食品中存在时人体受害的几率，可计算致畸危害指数：致畸危害指数最大不致畸剂量/最大可能摄入量，指数大于300说明化学物对人体的危害小，100300为中等，小于100为大。2, 致畸作用的剂量反响关系特点。机体在器官形成期及具有发育毒性的化学物接触，接触的剂量高于该化学物致畸作用的阈剂量时，可使致畸范围扩大，程度加重, 靶窗延长。当剂量再增加时，那么出现胚胎致死毒性，由于胚胎死亡增加，畸胎数将因而削减。剂量再进一步增大，那么可造成母体的死亡。有时在肯定条件下某种致畸物可以引起畸形，剂量增加时并不出现同一类型的畸，其缘由可能就是由于高剂量造成较为严峻的畸形，严峻畸形有时可将轻度畸形掩盖。致畸作