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2022靶向联合免疫时代肝细胞癌转化治疗策略（全文）摘要肝细胞癌（以下简称肝癌）发病隐匿，多数患者就诊时已达中晚期，错失 根治性治疗时机，导致较差的预后结局。转化治疗为不可切除肝癌创造可 切除机会，是改善患者预后的重要手段。随着新型靶向药物、抗血管药物、 免疫药物及多维治疗方案在肝癌治疗中带来更高的客观缓解率、更长的缓 解持续时间，转化治疗成为肝癌临床研究的热点。靶向联合免疫治疗时代 下肝癌转化治疗内涵不断拓展、转化策略不断更新，肝癌转化治疗进入快 速开展期，但仍然面临诸多挑战。笔者结合自身临床经验及最新研究进展, 基于以靶向联合免疫治疗为核心的系统治疗及联合局部治疗等手段在中 晚期肝癌中的疗效，对新时代下转化治疗的定义与拓展、肿瘤学转化治疗 策略等内容进行深入阐述。关键词肝肿瘤；不可手术切除；转化治疗；系统治疗；局部治疗肝细胞癌（以下简称肝癌）的发病率及病死率在恶性肿瘤中位居前列，严 重危及我国国民健康1 1肝移植、肝切除、RFA等治疗手段是肝癌患者 可能获得根治及长期生存的主要治疗方式，但因肝癌发病隐匿，多数患者 就诊时已达中晚期，错失根治性治疗时机，导致较差的预后结局2 1转化治疗为不可切除肝癌创造可切除机会，是改善不可切除肝癌患者预后 位生存时间均显著优于索拉非尼单药组（REQST标准客观缓解率:40.8% 比2.5% zP<0.001 ；mREQST标准客观缓解率:54.4%比 5.7% ,P <0.001 ; 中位生存时间:13.37个月比7.13个月,P <0.001 ）；两组患者TRAE发 生率比拟,差异无统计学意义。2020年ASCO年会上，Xu等33 报 道FOLFOX-HAIC方案联合信迪利单克隆抗体在局部晚期、潜在可切除肝 癌中的良好疗效。Ikeda等34 在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO ） 年会上报道以仑伐替尼联合顺治为基础的HAIC方案治疗晚期肝细胞癌的 多中心II期临床试验（LEOPARD研究）结果：联合方案组RECIST标准 客观缓解率为45.7% （ mRECIST标准为64.7% ）,中位生存时间为17.2 个月，且该方案具有良好的耐受性。2021年ASCO年会上，He等35 公布仑伐替尼和特瑞普利单克隆抗体联合FOLFOX-HAIC方案一线治疗晚 期肝细胞癌的H期临床研究（LTHAIC研究），其意向性分析结果显示：三 联方案的整体客观缓解率为63.9% （ REQST标准）和66.7% （ mRECIST 标准）；按照mRECIST标准评估有13.9%的患者到达病理学完全缓解，3 和（或）4级TRAE发生率为72.2%。3.经肝动脉放疗栓塞（transarterial radioembolization , TARE ）: TARE 是治疗中晚期肝癌的一种潜在治疗手段。随着忆（90Y ）树脂微球临床治 疗工程成功实施，TARE有望成为我国治疗中晚期肝癌的可选手段之一。 与TACE主要引起肿瘤缺血、缺氧机制不同，TARE通过将放射性微球选 择性注入肝癌供血血管中，利用射线产生电离辐射局部杀伤肿瘤细胞；此 外，TARE在杀伤肿瘤细胞的同时还会诱导对侧肝脏代偿性增生，这构成 了 TARE在肝癌降期转化治疗中的潜在优势。Labgaa等36 回顾性分 析349例接受TARE治疗的初治不可切除肝癌患者的临床数据结果显示: 32例患者（占比为9% ）降期后行肝切除术或肝移植治疗，术后5年生存 率达86% ;此外，术后病理学检查结果显示：11例患者（占比为34.4% ） 到达病理学完全缓解。Lewandowski等37 比拟TARE及TACE治疗 中晚期肝癌的疗效，结果显示：TARE降期成功率显著高于TACE（ 58%比 31%, P =0.0231TARE联合靶向药物的相关研究较少,且多为阴性结 果。2019年Rieke等38 公布TARE与索拉非尼联合方案比照索拉非 尼单药的口期多中心随机对照研究结果（SORAMIC研究）:与索拉非尼单 药比拟，联合治疗方案并不能显著改善肝癌患者预后；虽然亚组分析结果 显示：无肝硬化或合并非酒精性肝硬化患者接受联合治疗可能会获益，但 缺乏进一步证据确认。Facciorusso等39 的Meta分析纳入9项研究（共632例患者）旨在评估TARE联合索拉非尼比照单纯TARE在肝癌中 的疗效，结果显示：联合治疗并不能改善患者的总体生存时间及疾病无进 展生存时间39 L TARE联合免疫治疗可能是一种有效的联合方案。Zhan 等40 回顾性分析TARE联合免疫治疗在中晚期肝癌中的疗效，结果显 示：患者首次免疫治疗后的中位生存时间为17.2个月，首次TARE后的中 位生存时间为16.5个月。这提示TARE联合免疫治疗可能是中晚期肝癌安 全、有效的治疗方案。但该研究为回顾性研究，免疫治疗方案涉及纳武利 尤单克隆抗体单药或纳武利尤单克隆抗体联合伊匹木单克隆抗体两种方 案；此外,研究中患者免疫治疗联合TARE的联合时机亦不统一。TARE 联合免疫治疗的疗效确认仍需进一步的研究证实。4.放射治疗 肝癌放射治疗包括立体定向放疗、三维适形放疗、调强放疗、 图像引导放疗及放射性粒子植入等。临床精准放疗在实现病灶区域的高剂 量精准照射的同时可充分保护正常组织器官，使其成为肝癌转化治疗重要 的潜在手段。放疗对转化的优势主要表达在对脉管癌栓的良好控制。Li等 41 对45例合并门静脉主干癌栓患者行三维适形放疗，其结果显示：12例患者出现癌栓缩小其中6例患者癌栓退缩至一级分支。Shui狙42 报道门静脉广泛癌栓患者接受立体定向放疗治疗后，5.7%的患者成功降期 转化接受肿瘤切除。放疗联合索拉非尼治疗中晚期肝癌的疗效和平安性尚 存争议。Chen等43 开展II期临床试验旨在评估分割剂量为2.02.5 Gy 调强放疗联合索拉非尼在中晚期肝癌的疗效及平安性，其结果显示：患者 肿瘤应答率为55% , 2年总体生存时间为32% ;此外，35%的患者出现之 2级的肝毒性不良反响；研究者指出放疗诱导的肝毒性可能是决定联合治 疗平安性的主要因素，放疗联合索拉非尼方案应谨慎对待。Liu等44 开展回顾性研究比拟放疗联合索拉非尼与单纯放疗在中晚期肝癌的疗效 及平安性，其研究结果显示：两组患者中位生存时间及不良反响发生率比 较，差异均无统计学意义，联合方案并没有给患者带来获益。目前放疗联 合免疫治疗的报道较少,相关研究还在开展中。Li等45 在2021年 ASCO年会上汇报立体定向放疗联合卡瑞利珠单克隆抗体治疗晚期肝细胞 癌疗效的初步研究结果：RECIST标准客观缓解率为47% ,整体平安性可 控。局部治疗联合系统治疗的多模式联合方案在肝癌转化治疗中初显锋芒，诸 多临床研究正在开展，笔者建议需注意以下几点:(1)局部联合系统治疗 的疗效及平安性尚缺乏高质量证据支持，目前临床研究多为探索性，各指 南均未推荐，虽然理论上存在协同增效可能，但比照单纯系统治疗能否带 来更大临床获益亟待进一步研究。(2)多维治疗范式应用容易导致不良反 应的交叉，特别是考虑到我国肝癌患者多合并有HBV病史或肝硬化等基 础疾病，联合方案的制订需要兼顾有效性及平安性。(3)诸多局部治疗手 段如何选择适宜人群、如何准确评估疗效并及时更改方案等问题尚未统一。三、结语随着越来越多新型分子靶向药物、免疫药物的涌现及多维治疗范式的应用, 肝癌转化治疗进入快速开展期。但是，肝癌转化治疗仍然面临诸多挑战, 例如最优方案暂无定论、多维治疗范式对转化后手术切除的平安性问题、 手术切除必要性及最正确手术时机选择等。此外，联合方案适宜人群筛选、 疗效评价及治疗后病情进展等相关问题亦亟待解决。笔者建议：在未来转 化治疗的相关研究中，各医疗中心应加强协作，通过科学、严谨的大宗队 列随机对照研究设计，探索符合我国国情的转化治疗最正确组合方案；同时, 重视疗效反响的标志物筛选及耐药机制研究，指导潜在的受益人群筛选， 提高转化治疗质量。此外，在肝癌诊断与治疗过程中，要重视多学科诊断 与治疗模式合作，防止单学科局限性，各学科间应加强沟通交流，实现患 者最大程度获益。的重要手段3L既往临床实践中有诸多学者成功通过局部或系统治疗手 段对不可切除肝癌降期转化，并到达与一期肝移植、肝切除患者相近的预 后4-5 1但既往肝癌转化治疗策略转化率低，限制了肝癌转化治疗的发 展。随着新型靶向药物、抗血管药物、免疫药物及多维治疗方案在肝癌治 疗中带来更高的客观缓解率、更优的缓解深度、更长的缓解持续时间，肝 癌转化治疗成为肝癌临床研究热点。目前肝癌转化治疗的相关报道较少，诸多临床研究刚刚起步。笔者结合自 身临床经验及最新研究进展，基于以靶向联合免疫治疗为核心的系统治疗 及联合局部治疗等手段在中晚期肝癌中的疗效，对新时代下转化治疗的定 义与拓展、肿瘤学转化治疗策略等内容进行深入阐述。一、转化治疗的定义与拓展2021年中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组发布的肝癌转化 治疗中国专家共识（2021版）对肝癌转化治疗进行定义：转化治疗是将 不可切除肝癌转为可切除肝癌，然后切除肿瘤6 1转化治疗涉及肝癌各 个分期，其不可切除界定主要集中在外科技术的不可切除及肿瘤学意义的 不可切除。前者主要指全身状况不能耐受手术，肿瘤散在、巨大、毗邻重 要脉管，剩余肝脏体积缺乏以到达根治性切除的患者。此类患者开展转化 治疗基本无争议，条件允许均可接受以长期生存获益为目的，全身状况改 善、病灶降期转化为导向的个体化转化治疗。肿瘤学意义的不可切除界定 标准目前尚存争议，其考量的重点主要在于手术治疗能否为患者带来比非 手术治疗，如局部治疗、系统治疗更优的生存获益。随着近年来系统治疗 在肝癌治疗领域表现的较好效果，这个界定标准处于动态变化过程。目前，转化治疗的概念较以往有拓展及延伸，并与降期、新辅助治疗等概 念有交叉。转化治疗并不等同于降期治疗，在以肝切除为导向的转化治疗 中，针对初治外科技术的不可切除患者，当病灶缩小或癌栓退缩、灭活达 到可切除标准，虽然肿瘤可能未到达严格意义的降期，但也属于转化成功 范畴。针对肿瘤学意义的不可切除患者，转化治疗的最终目标与新辅助治 疗相同，都是改善患者的生命质量和远期生存预后；此类患者转化成功标 准与外科技术的不可切除患者不同，其界定标准尚需临床研究予以完善。二、转化治疗策略(-)系统治疗肝癌系统治疗方案的丰富及开展是肝癌转化治疗的强有力后盾，也是近年 来众多学者聚焦肝癌转化治疗的根本原因，其主要包括分子靶向药物治疗、 免疫治疗和化学治疗等。1 . 一线单药方案：肝癌一线系统治疗单药方案包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼。索拉非尼临床应用时间较久，其实体瘤疗效评价标海response evaluation criteria in solid tumors , RECIST ）的客观缓解率仅为 2.0%3.3% ,转化成功的相关文献报道较少7-8 L Yoshimoto等9 回顾分析38例接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者数据其研究结果显示： 患者1年总体生存率为59.3% ; 2例患者成功接受手术切除，转化率为 5.3%。仑伐替尼凭借REFLECT研究跻身肝癌系统治疗一线方案，其 RECIST标准和改良的实体瘤疗效评价标准（modified response evaluation criteria in solid tumors , mRECIST）的客观缓解率分别达 18.8%和40.6% ,均优于索拉非尼101 Tomonari等11 报道3例 巴塞罗那临床肝癌分期B期患者接受仑伐替尼治疗实现肿瘤降期转化，并 序贯肝切除或射频治疗，在随访期内3例患者均未出现肿瘤复发、转移。 多纳非尼是我国自主开发的酪氨酸激酶抑制剂，ZGDH3研究结果显示： 多纳非尼组REQST标准客观缓解率达4.6%，患者中位疾病无进展生存时 间为3.7个月，中位生存时间为12.1个月12 L基于此结果，多纳非尼 被中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南（2020版）推荐为肝癌一线 治疗方案（IA推荐）。由于多纳非尼上市时间尚短，目前暂无相关肝癌 转化文献报道。笔者认为：目前肝癌一线系统治疗的单药方案选择虽较以 前丰富，但单药方案整体疗效有限，相关转化文献报道多为个案报道；针 对拟行转化治疗的患者，单药方案未必能到达肿瘤快速降期转化的目的。2 .二线单药方案：二线单药方案包括卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单克隆 抗体、阿帕替尼以及PD-1抑制剂（纳武利尤单克隆抗体、帕博利珠单克 隆抗体和卡瑞利珠单克隆抗体）等。二线方案的丰富为一线方案进展后患 者提供转化治疗的可能。Takeda等13 报道经索拉非尼一线治疗进 后的巴塞罗那临床肝癌分期C期患者（肿瘤侵犯下腔静脉），经瑞戈非尼 治疗后癌栓退缩，实现手术转化。目前二线药物的转化研究报道较少，这 可能与二线药物本身疗效的限制及一线方案进展后患者肿瘤负荷或全身 状况进一步恶化有关。3 .联合用药方案：靶向治疗、免疫单药治疗的整体疗效有限，客观缓解率 仅为20%左右。靶向治疗与免疫治疗联合、双免疫治疗联合用药方案是目 前肝癌治疗的研究热点，也是未来肝癌转化治疗的利器。阿替利珠单克隆 抗体联合贝伐珠单克隆抗体（简称T+A方案）是首个获批肝癌晚期治疗 一线联合用药方案14 I IMbrave150研究中，T+A方案mRECIST标 准和RECIST标准客观缓解率分别上升至33.2%和27.3% , mRECIST标 准10.2%的患者（RECIST标准5.5%患者）到达病理学完全缓解；其中 1.5%的患者实现手术切除，0.3%的患者实现RFAI14L Zhu等15 报道1项酪氨酸激酶抑制剂联合PD-1治疗初治不可切除肝癌的回顾性研 究，该研究共纳入63例患者（巴塞罗那临床肝癌分期C期患者占比为 73% ）,其中12例患者治疗后到达可切除标准,10例患者最终成功接受 R0切除，术后病理学评估6例患者到达病理学完全缓解，其中1例患者 实现从巴塞罗那临床肝癌分期C期到A期的降期；在中位随访时间（11.2 个月）内，8例患者实现无瘤生存。Zhang等16 报道酪氨酸激酶抑制 剂与PD-1抑制剂联合方案用于合并大血管侵犯肝癌转化治疗真实世界研 究的初步结果：33例患者符合标准并入组，影像学评估的转化成功率达2.4% （ 14/33 ）; 10例患者接受后续手术切除，其中2例在术后病理学 评估中到达病理学完全缓解。其他系统治疗联合方案研究还包括仑伐替尼 联合帕博利珠单克隆抗体（RECIST标准客观缓解率为36%、mRECIST 标准为46% ）、信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体（REQST标准客 观缓解率为21%、mRECIST标准为24% ）、卡瑞利珠单克隆抗体联合阿 帕替尼（RECIST标准客观缓解率为34.3%、mRECIST标准为45.7% ）、 瑞戈非尼联合帕博利珠单克隆抗体（REQST标准客观缓解率为31% 信 迪利单克隆抗体联合安罗替尼（REQST标准客观缓解率为40% 1安罗替 尼联合特瑞普利单克隆抗体（mRECIST标准客观缓解率为21.4% ）等17 -22 1双免疫治疗联合方案的探索研究包括纳武利尤单克隆抗体联合伊匹 木单克隆抗侬RECIST标准客观缓解率为32%、mRECIST标准为34% ）、 度伐利尤单克隆抗体联合曲美木单克隆抗体（RECIST标准客观缓解率为 24% ） 23-24 L联合用药治疗较单药治疗有更高的客观缓解率，这可为肝癌的转化治疗方 案提供重要参考。但目前联合方案多样，各联合方案之间的优劣尚缺乏高 质量"头对头”比拟研究；此外,联合方案治疗后病情进展，将增加后续方 案的选择难度，究竟是靶向药物耐药亦或免疫治疗药物耐药、如何鉴别等 都是亟需解决的问题。在当前缺乏有效疗效标志物的情况下，治疗方案的 更改通常取决于各医疗中心的个体经验，相关研究亟待高质量的临床研究 探讨。转化治疗的最终目的是通过肿瘤降期转化获得根治性切除机会，最 终延长患者生存时间。笔者建议：针对拟转化患者，转化治疗方案的制订 要以多学科诊断与治疗模式为支撑，在充分评估药物平安性及可及性后, 应积极尝试客观缓解率高的联合用药方案提高转化效率。联合方案治疗过 程中应密切评估患者耐受情况及肿瘤应答情况，对治疗相关不良事件（treatment-related adverse event, TRAE ）加强管理和区分鉴别,针 对肿瘤长期无应答患者应及时调整用药方案。（二）局部治疗联合系统治疗非手术局部治疗在中晚期肝癌治疗的临床证据比拟丰富，是既往不可切除 肝癌的主要治疗及转化手段。随着系统治疗方案蓬勃开展，更多学者探索 局部治疗联合系统治疗作为中晚期肝癌的治疗方案，取得令人满意的肿瘤 控制情况。1 .TACE: TACE是治疗中晚期肝癌的基础手段，其主要通过栓塞肿瘤肝动脉血供及注入化疗药物的双重杀伤作用使肿瘤坏死、体积缩小，从而使部 分不能手术的患者到达降期转化效果，重获根治机会。单纯TACE降期转 化存在以下局限性：（1 ）整体转化效率有限。（2 ）针对大肝癌、巨大肝癌， 肿瘤坏死不完全，且容易导致肝损伤、栓塞综合征等不良反响。（3 ）栓塞 后易引起缺氧诱导因子上调，诱导肿瘤新生血管生成，造成肿瘤转移。在 TACE基础上寻求联合方案可能会提高治疗效率，延长患者生存时间。Fu 翱25冲艮道1项评估TACE联合仑伐替尼在不可切除肝癌中疗效的研究, 该研究共纳入120例不可切除肝癌患者，其中60例为单纯TACE组，60 例为TACE联合仑伐替尼组，其研究结果显示：TACE联合仑伐替尼组患 者的总体生存时间、疾病无进展生存时间、客观缓解率均显著优于单纯 TACE组，TACE联合仑伐替尼组mRECIST标准客观缓解率为68.3%。李 川江和周杰26 回顾性分析142例接受TACE联合索拉非尼治疗方案的 初治不可切除肝癌患者临床数据，结果显示：21例患者成功降期行二期手 术切除，平均降期时间为52.3 d , 3年无瘤生存率达43.6%。TACE联合 靶向治疗与免疫治疗的三联方案亦有相关研究报道，并显示出较好的转化 效果。Wu等27 报道1项仑伐替尼联合TACE与PD-1抑制剂治疗初 治不可切除肝癌的多中心回顾性研究，该研究共纳入62例初治不可切除 肝癌患者，其结果显示：三联方案mRECIST标准客观缓解率为77.4% ; 33例患者（占比为53.2% ）到达转化成功标准，其中29例患者（占比为 46.8% ）接受二期切除，>3级TRAE发生率为14.5%。Chen等28 开展1项纳入142例PD-L1阳性初治不可切除肝癌患者的多中心回顾性 研究，旨在比照仑伐替尼联合TACE与帕博利珠单克隆抗体三联方案（70 例）与仑伐替尼联合TACE二联方案（72例）的疗效及平安性，其研究结 果显示：三联方案的客观缓解率、转化率均显著优于二联方案（mRECIST 标准客观缓解率：47.1 % 比 27.8%，转化率:25.7%kt11.1%,P<0.05）; 三联方案整体平安性可控，无治疗相关死亡事件发生；在23级TRAE中, 三联方案组高血压、恶心、皮疹发生率显著高于二联方案（P<0.05 Vogel 等29 报道TACE联合纳武利尤单克隆抗体治疗中期肝癌的口期单臂开 放性研究结果（IMMUTACE研究）：联合方案mRECIST标准整体客观缓 解率达71.4% ,其中16.3%的患者到达病理学完全缓解，治疗方案的平安性可控。2 .经肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy ,HAIC ）: 近年来HAIC在肝癌转化治疗中显示出较好疗效。HAIC最先由日本学者 提出，近年我国学者参照EACH研究结果，提出极具我国特色的FOLFOX -HAIC方案（奥沙利笆+亚叶酸钙+5氯尿嚓B定）,并在晚期肝癌患者治疗 中取得较好结果。He等30 的前瞻性研究结果显示：针对不可切除的 肝癌患者,mFOLFOX-HAIC方案的客观缓解率、转化率、平安性均显著 优于TACE （ RECIST标准客观缓解率:52.6%比9.8% , P<0.001 ;转化 率:26.3%比 7.3% , P =0.033 ;之3 级 TRAE 发生率:34.2%比 65.8% , P =0.007 2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Lyu和Zhao31服道以FOLFOX方案为基础的HAIC方案比照索拉非尼治疗晚期肝 细胞癌随机DI期临床试验结果（FOHAIC-1研究）：HAIC组RECIST标准 客观缓解率为31.5% （ mRECIST标准为35.4% ）、转化率为12.3%（16/130）,索拉非尼组RECIST标准的客观缓解率为1.5% （ mRECIST 标准为5.3% 转化率为0.8% （1/132）,两者比拟，差异均有统计学意 义（P<0.05 ）;与索拉非尼组比拟,HAIC组死亡风险降低59.2% ; HAIC 组3和（或）4级TRAE发生率显著低于索拉非尼组（20.3%比48.1%, P<0.001 这提示HAIC在肝癌转化治疗方面有良好的转化率,且平安、 有效。He等32 开展1项FOLFOX-HAIC方案联合索拉非尼比照索拉 非尼单药在合并门静脉癌栓肝癌患者疗效的多中心m期随机对照研究，该 研究共纳入247例患者，其结果显示：联合治疗组患者的客观缓解率和中