2022巨噬细胞与动脉粥样硬化心血管疾病逆转的治疗靶点和疫苗介导（全文）.docx

2022巨噬细胞与动脉粥样硬化心血管疾病逆转的治疗靶点和疫苗介导（全文）研究证实斑块内巨噬细胞数量的增加代表了斑块的进展，而斑块内巨噬细胞数量减少则反映出斑块的消退。影响斑块内巨噬细胞数量的因素都 可以影响动脉粥样硬化的消退和逆转。斑块内巨噬细胞的迁移是动脉硬化消退的特征，其受多种因素控制和调节。M1型巨噬细胞代表着动脉粥样硬化的进硬化的进/PC，而消退斑块富含M2型巨噬细胞。M2型巨噬细胞富集于斑块表示斑块的消退，而M1型巨噬细胞促进动脉粥样硬化并促进斑块不稳 定。而M2型巨噬细胞促进组织修复和斑块稳定性。在体外，M1和M2 型巨噬细胞的表型是可以相互转化，转化同样受到多种因素的控制。功能 性高密度脂蛋白（HDL ）颗粒浓度的增加可能是ASCVD消退的重要因素, 因为它们能够介导胆固醇流出、促进泡沫细胞迁移和诱导M2极化。在 小鼠模型中，淋巴系统被证明是胆固醇逆向转运的关键组成部分，有助于 去除从斑块巨噬细胞中流出的胆固醇。明确了上述影响巨噬细胞的因素就 可以找到逆转ASCVD的新靶点和新药物。1糖尿病损害斑块巨噬细胞炎症消退尽管降低心血管风险的治疗取得了进展，但糖尿病患者的ASCVD风 险以及相关的发病率和死亡率比无糖尿病患者高出24倍1-2。值得注 意的是，糖尿病不仅会增加心血管病事件，还会增加影响到巨噬细胞对 ASCVD的消退或逆转2。与临床数据一致，糖尿病小鼠的动脉粥样硬化 消退受损，这是通过积极降脂后斑块巨噬细胞的数量和炎症状态来评估的 3-4。小鼠中的糖尿病还通过激活骨髓生成增加单核细胞增多症，增强单 核细胞浸润和斑块巨噬细胞含量，并削弱斑块巨噬细胞极化至M2状态 5o最近，研究提示提高了糖尿病小鼠功能性高密度脂蛋白（HDL ）的浓 度，并确定了糖尿病患者接受降脂治疗后HDL通过使M1型巨噬细胞转 变为M2巨噬细胞表型和抑制异常骨髓生成，促使斑块逆转，从而克服了 糖尿病介导的损伤6-7。在逆转的背景下，提高功能性HDL的有益作用 归因于其胆固醇流出能力和抗炎功能在糖尿病患者和小鼠中均失调的 途径。2斑块巨噬细胞的靶向治疗即使有效降低胆固醇，许多患者仍会发生严重的心脏不良事件。FOURIER试验的数据强调了这一点，该试验表明,随机接受前蛋白转化 酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9 ）抑制剂（联合他汀类药物治疗） 的ASCVD患者的中位 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）达到30 mg/dl ; 在26个月的中位随访期间，10%的患者仍然发生心血管事件8。这些 有效降低LDL-C的数据以及其他试验表明，仅降低胆固醇不足以完全降 低ASCVD相关发病率和死亡率9-13。虽然PCSK9抑制剂可维持显著 的LDL-C降低，并可能导致ASCVD消退，但消退的程度有限14。残余 炎症风险已成为个体易患心血管事件的一种机制，即使在人类中进行积极 的LDL-C降低治疗15-17。止匕外，即使在小鼠中，积极的LDL-C降低 在大多数情况下也不会导致病变的完全消退18。事实上，如果在降低血 脂水平的同时阻止巨噬细胞炎症的减少，则不会发生最大的斑块消退18o结合降脂疗法，特异性靶向斑块巨噬细胞介导的炎症可能是减少残 留炎症的可行选择人类和小鼠的心血管风险并加速斑块消退。即通过促进 巨噬细胞胞吐、迁移或极化至促分解表型来减少斑块巨噬细胞含量的疗法 与较佳药物疗法相结合时可能具有有益的临床结果。目前的临床前试验包括靶向递送LXR激动剂以减少斑块巨噬细胞炎 症和促进胆固醇流出（例如，Guo等19和Yu等20）。虽然LXR通 路激活的益处得到了认可，但临床前研究尚未在临床上得到很好的转化， 因为合成的LXR配体强烈激活苗醇调节元件结合蛋白1 ,诱导高甘油三 酯血症21。然而，最近，在体内显示了去苗醇和合成去苗醇模拟物特异 性靶向巨噬细胞中的LXR通路，对肝细胞的影响最小，提供了一种潜在的 新治疗策略22。除了减少斑块脂质含量外，增加的胆固醇外流有望有利 地影响巨噬细胞的炎症状态并增强其迁移能力23 -24。临床前和临床观察表明，斑块巨噬细胞重编程为抗炎M2表型将促进 ASCVD消退和斑块稳定。发现用蠕虫衍生抗原（一种真核寄生虫，强烈 诱导抗炎、免疫反应）治疗Ldh/-小鼠可抑制骨髓细胞活化、斑块内炎症 （TNF-cq MCP-1 ）并减少募集25。这些研究提出了一个有趣的假设， 即蠕虫衍生成分或诱导M2极化的替代策略可能为介导ASCVD消退和减 少全身炎症提供新的机会26。在ASCVD消退过程中，M1和M2巨噬细胞的平衡转换,M2样巨噬细胞占优势。代谢变化在确定病变中巨噬细胞表型中的作用以及这种变化如何响应降低胆醇是一个热点研究领域。进一步研究以破译导致斑块巨噬细胞代谢和表观遗传重编程的原因,以及促进或抑制体内巨噬细胞极化的因素（即线粒体功能、诱导型糖酵解抑制剂），可能会转化为促进ASCVD消退的新治疗机会27-28。3疫苗介导的促炎免疫反应抑制斑块巨噬细胞和树突状细胞可作为抗原呈递细胞（APC）激活包括T 细胞和B细胞在内的适应性免疫系统成员，APC-T细胞相互作用的证据 表明通过斑块中的免疫突触激活抗原特异性免疫29。斑块巨噬细胞与T 细胞的相互作用越来越多地被认为可以改变巨噬细胞和斑块炎症，因为T 辅助1型、Th2和调节性T细胞（Tregs）分泌的因子可以不同地转变 巨噬细胞表型30。Treg可通过分泌抗炎细胞因子来抑制效应T细胞反 应31-33,通过分泌IL-10促进M1巨噬细胞向M2巨噬细胞的极 化，并减少巨噬细胞脂质积累34-35。Treg对巨噬细胞表型的影响表明, 促进内源性和抗原特异性Treg活性的疗法可以缓解斑块炎症。在动脉粥 样硬化的背景下，被确定为触发T细胞活化的主要抗原是氧化低密度脂蛋 白（oxLDL ）36、apoB-10037WAg（ HSP ）的表型 60/6538o 通过平衡和抗动脉粥样硬化T细胞反应来解决ASCVD和肽的抗原蛋白免 疫研究目前仅限于临床前研究39-40。然而，这种方法具有前景，因为 与动脉粥样硬化相关的抗原已被证明可诱导抗原特异性Tregs并具有动脉 粥样硬化保护作用41。这些研究乐观地表明，恢复对自身抗原的耐受性 的疗法可能是一种可行的策略,可以降低ASCVD患者的残余炎症风险， 并通过将巨噬细胞极化到组织修复状态来促进ASCVD消退。4小结糖尿病可以通过激活骨髓生成增加单核细胞增多症，增强单核细胞浸 润和斑块巨噬细胞含量,并削弱斑块巨噬细胞极化至M2状态。而升高 HDL血浓度的药物可以通过使M1型巨噬细胞转变为M2巨噬细胞表型和抑制异常骨髓生成，促使斑块逆转，从而克服了糖尿病介导的损伤。通 过促进巨噬细胞胞吐、迁移或极化至促分解表型来减少斑块巨噬细胞含量 的疗法与较佳药物疗法相结合时可能具有有益的临床结果。目前的临床前 试验包括靶向递送LXR激动剂以减少斑块巨噬细胞炎症和促进胆固醇流 出；此外，蠕虫衍生成分或诱导M2极化的替代策略可能为介导ASCVD 消退和减少全身炎症提供新的机会。oxLDL、apoB-100和HSP60/65可 以触发T细胞活化，促进动脉粥样硬化进展。恢复对自身抗原的耐受性的 疗法可能是一种可行的策略，可以降低ASCVD患者的残余炎症风险,并 通过将巨噬细胞极化到组织修复状态来促进ASCVD消退。