第二十期《药品不良反应信息通报》.docx

第二十期药品不良反应信息通报第二十期药品不良反应信息通报编者按: 药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而采取一项举措。药品不良反应信息通报面向社会公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。尤其是广大医务工作者，在提高对药品不良反应认知基础上，结合临床用药品种、剂量、疗程及特殊人群用药，更加积极地开展药品不良反应信息收集和报告工作。药品生产和经营企业也由此增强了对防范药品安全性隐患高度责任意识，一些企业不仅注意收集被通报药品不良反应病例，而且正着手开展药品上市后安全性评价工作。药品犹如一把双刃剑，在具有治疗作用同时，必然存在不良反应。因此，被通报了不良反应药品并不表明是不合格药品，也不应和“毒药”、“假药”、“劣药”、“不能使用”相提并论。药品不良反应信息通报内容属告知性质，旨在提醒药品生产企业、经营企业、医疗机构及广大公众注意药品存在安全性隐患，尽量避免严重药品不良反应重复发生，从而为保障社会公众用药安全筑起一道有效屏障。警惕克林霉素注射剂严重不良反应    克林霉素又称氯洁霉素，为林可霉素衍生物，对各类厌氧菌具有良好抗菌作用。适用于革兰氏阳性菌和厌氧菌引起呼吸系统感染、泌尿系统感染、女性盆腔及生殖器感染、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、腹腔内感染等治疗。克林霉素注射剂包括盐酸克林霉素注射剂和克林霉素磷酸酯注射剂。    在国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，克林霉素注射剂不良反应/事件问题较为严重，主要以全身性损害、呼吸系统损害、泌尿系统损害为主，其中导致急性肾功能损害、血尿问题相对突出。    一、严重病例临床表现    各系统不良反应/事件表现如下：全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、高热、寒战等，其中过敏性休克占严重病例15%；呼吸系统损害主要表现为喉水肿、呼吸困难等；泌尿系统损害主要表现为血尿、急性肾功能损害等，占严重病例15.9%；皮肤及其附件损害主要表现为皮疹、剥脱性皮炎等；其他损害包括抽搐、肝功能异常、恶心、呕吐、晕厥、白细胞减少、溶血、腹痛、低血压、过敏性紫癜、耳鸣、听力下降等。    典型病例：患者，男性，18岁。因急性上呼吸道感染给予盐酸克林霉素注射液0.9g静脉滴注,5分钟后患者主诉头晕,大汗淋漓，面色苍白；测血压60/40mmHg，继而神志不清。立即停止输液，吸氧，给予肾上腺素1毫克，地塞米松10毫克治疗。5分钟后患者神志清醒，上述症状好转。    二、急性肾功能损害、血尿情况    克林霉素注射剂病例报告中，急性肾功能损害和血尿问题相对突出。数据库病例具体分析显示，盐酸克林霉素和克林霉素磷酸酯中血尿、肾功能损害报告数量及占各自报告总数比例存在差异。在克林霉素注射剂严重病例报告中，明确标示为盐酸克林霉素报告344例，其中急性肾功能损害病例48例，血尿病例48例，急性肾功能损害同时伴血尿病例19例；明确标示为克林霉素磷酸酯报告339例，急性肾功能损害病例15例，血尿病例9例，急性肾功能损害同时伴血尿病例3例。    典型病例1：患者，女性，44岁。因咽痛、发热，给予克林霉素磷酸酯注射液1.8g加入生理盐水150 ml中静脉滴注，输注后约1小时,患者出现血尿，为全程血尿，尿内无血丝血块，伴腰酸，尿少，次日查肌酐459.5umol/L，诊断为急性肾功能衰竭。    典型病例2：患者，男性，20岁。因鼻中隔偏曲拟行鼻中隔偏曲矫正术，术前使用盐酸克林霉素注射液1.2g预防治疗；术后使用盐酸克林霉素注射液1.8g治疗，2天后出现肉眼血尿、腰痛、腹痛，随后肾功能逐渐恶化，肌酐达1049mol/L，转入肾内科行血液透析后，血尿消失，尿量逐渐增多，复查肌酐163mol/L。    三、严重病例不合理用药情况    国家中心数据库中克林霉素注射剂严重不良反应/事件报告分析显示，该产品存在临床不合理使用情况，并且部分不合理用药问题已经是引起严重不良事件主要原因。不合理用药现象主要表现如下：    1、超适应症使用    克林霉素注射剂说明书中明确指出，适用于革兰氏阳性菌和厌氧菌引起感染性疾病，但国家中心数据库中存在因病毒感染使用克林霉素注射剂超适应症情况。    典型病例：患者，女性，34岁。因口唇疱疹给予克林霉素磷酸酯氯化钠250ml静滴，输液近一半时，患者出现心悸，畏寒，寒战，血压60/30mmHg，给予多巴胺和阿拉明升压治疗。    2、剂量过高、用法不当     克林霉素注射液说明书中明确提示：本品可静脉滴注给药，也可肌肉注射给药。成人，剂量如下：中度感染：0.61.2g/日，可分为2-4次给药；严重感染：1.22.4g/日，可分为2-4次给药，或遵医嘱。国家中心数据库显示，超剂量使用情况严重，仅单次给药剂量1.2-6.0g者157例，占15.0%。同时，给药次数不合理情况严重，每日1次给药者868例，占83.7%，不合理减少给药次数并增加每次使用剂量，更易导致不良反应发生，而且不能维持有效血药浓度。    典型病例：患者，女性，35岁。因子宫肌瘤伴慢性宫颈炎，拟行腹式子宫全切术，术前小便常规检查正常，肝功能正常，肾功能检查：肌酐51.4umol/L，尿素3.98mmol/L。术前1天，给予患者注射用盐酸克林霉素2.4g，每日一次静点。术后第1日患者出现尿量减少。术后第2日，B超检查:双肾实质回声改变,双侧输尿管不扩张；肾功能检查：肌酐363.1mol/L。    3、儿童用药问题    国家中心数据库中，14岁以下儿童患者100例，占严重病例10.0%，其中6岁以下儿童占全部儿童59%。尽管说明书在“用法用量”部分都标注了儿童每公斤体重用量，但儿童患者仍存在不同程度超剂量用药现象。    典型病例：患儿，男性，2岁8个月，15kg。因扁桃体炎先给予头孢米诺（头孢米诺皮试为阴性）1.0g加入生理盐水100ml静脉滴注。用药两天后，加用克林霉素0.4g加入5%葡萄糖注射液100ml静脉滴注，用药1分钟左右，患儿出现喉头水肿，面色苍白，唇紫绀，恶心，呕吐，全身湿冷，立即停药。给予地塞米松5mg静脉注射，盐酸肾上腺素0.25mg皮下注射，面罩吸氧等治疗后，患儿生命体征基本平稳。    四、相关建议    1、建议临床医生使用克林霉素注射剂时，严格掌握适应症，用药前详细询问药物过敏史，过敏体质者慎用；严格按说明书中用法、用量（包括用药次数和给药途径）使用，除必须静脉输液外，尽量选择口服或肌肉注射方式给药；静脉给药注意避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高。老年人、儿童、肾功能不全等高危、特殊人群应慎用或在严格监护下使用。使用过程中医护人员应仔细观察患者症状和体征，一旦发现异常应立即停药，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。    2、建议相关生产企业全面分析不良反应发生原因，对导致急性肾功能损害和血尿机制进行研究。    3、建议药品生产、经营企业和医疗机构各方加强临床合理使用克林霉素注射剂教育和宣传，充分告知医生和患者可能存在潜在风险，避免此类严重不良反应和药源性疾病重复发生。 关注藻酸双酯钠注射剂严重不良反应    藻酸双酯钠是以海藻提取物褐藻酸为基础原料，经水解、酯化、磺化等工艺制得一种多糖类化合物。临床上可用于缺血性心、脑血管病（脑血栓、脑栓塞、冠心病等）和高脂血症治疗。    国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，藻酸双酯钠注射剂不良反应/事件报告比较典型，严重不良反应/事件主要以全身性损害、呼吸系统损害、心血管系统损害为主。此外，尚收到阴茎异常勃起病例报告。    一、严重病例临床表现    各系统不良反应/事件表现如下：全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应、高热、寒战等，其中过敏性休克占严重病例35.9%；呼吸系统损害主要表现为喉水肿、呼吸困难等；心血管系统损害主要表现为低血压、心绞痛、心功能衰竭等；男性生殖系统损害主要表现为阴茎异常勃起；其他损害包括腹泻、电解质紊乱、剥脱性皮炎、血小板减少、舌体肿胀、肢体肿胀等。    典型病例：患者，女性，57岁，因冠心病给予藻酸双酯钠0.1g加入10%葡萄糖500ml静脉滴注，20分钟后突然出现呼吸困难、口唇发绀、面色苍白、全身荨麻疹，继之血压下降至测不到，脉搏40次/分钟，心音低纯、大汗、大小便失禁、意识丧失。立即停药，静脉输液，扩容，升压药维持血压，地塞米松10mg静滴，肾上腺素0.5mg静脉注射，吸氧，应用呼吸兴奋剂。15分钟后意识恢复，心音有力，心率64次/分钟，血压67.5/45mmHg，继续补液，升压药维持4小时血压恢复正常。    二、阴茎异常勃起病例分析    国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中共收到5例静脉滴注藻酸双酯钠发生阴茎异常勃起不良反应报告。5例患者均无阴茎异常勃起病史，在静脉滴注藻酸双酯钠注射剂后出现症状。1例症状持续11天后治愈；1例症状持续14天，经治疗后有后遗症；1例症状严重进行手术治疗，有后遗症；1例症状持续8天，经积极治疗后好转；1例症状较轻，经治疗后好转。    检索中国期刊全文数据库（CNKI）1987年至2008年资料，共查阅到藻酸双酯钠注射剂致阴茎异常勃起病例报告10例。文献中提及藻酸双酯钠注射剂导致阴茎异常勃起发生机制尚不清楚，分析其原因可能有以下几点：（1）藻酸双酯钠直接引起阴茎海绵体内血管扩张，且对动脉扩张作用强于静脉。（2）直接兴奋阴茎勃起神经，导致阴茎异常勃起。（3）和患者机体敏感性有关。（4）藻酸双酯钠和肝素有相似分子结构，具有肝素样生理活性；有报道认为低浓度肝素可以引起间歇性高凝能力，也可加速血栓形成，诱发本病。    典型病例：患者，男性，46岁，因脑血栓给予注射用藻酸双酯钠静脉滴注，滴注过程中阴茎勃起，一直无萎软，自觉阴茎肿胀，阴茎皮肤颜色正常。2日后就诊以阴茎异常勃起入院，给予对症治疗，11日后治愈出院。    三、相关建议1临床医务人员严格掌握藻酸双酯钠注射剂适应症，用药前详细询问药物过敏史，对过敏体质者慎用；用药过程中应缓慢滴注，并加强监护，一旦发生异常应立即停药，并采取积极、有效措施进行治疗，减少严重后果发生。    2藻酸双酯钠注射剂相关生产、经营企业应主动、严密收集该品种不良反应/事件，同时加强生产、流通、贮存等环节药品质量监控、保障，并开展生产工艺研究，提高产品质量，以保证患者用药安全。    3建议相关生产企业对藻酸双酯钠注射剂导致阴茎异常勃起等不良反应发生机制进行深入研究，全面分析导致严重不良反应原因。 2009年3月25日发布8 / 8