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药物治疗学呼吸系统疾病肺结核肺结核学习目标1掌握常用抗结核药物的用法、剂量。2熟悉结核初治患者化疗方案的选择。3了解肺结核的临床表现及影像学表现。根据2014年4月24日是 “世界防治结核病日”。 一、概述结核病严重影晌人民健康，是我国重点防治疾病之一。对肺结核病及时、准确的诊断和彻底的治愈，不仅可恢复患者健康，而且是消除传染源、控制结核病流行最重要的措施。随着细菌学、影像学、免疫学等诊断技术的进展，短程化学疗法的广泛应用和老年患者、耐药患者、合并糖尿病、免疫损害等肺结核患者的增多，肺结核的诊断和治疗日趋复杂，需要建立规范的诊断程序和治疗指导原则，以便结核病专业医师及其他有关医疗卫生机构医师取得共识，正确掌握诊断技术，合理使用化疗方案，提高肺结核病的诊断和处理水平。一、流行病学根据世界卫牛组织的统计，我国是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是仝球27个耐多药结核病流行严重的国家之一。目前我国结核病年发病人数约为130万，全球发病的l4.3，位居全球第二位，l4的全球每年新发耐多药结桉杆菌感染病例分布在中国。尽管结核病是一种可以治愈的疾病，但在世界范围内，每年仍有200万人死于结核病，尤其对于感染者，结核病是其主要死亡原因。二、病原学及发病机制（一）结核分枝杆菌的生物学特性1.多形性 典型的结核分枝杆菌是细长、稍弯曲、两端圆形的杆菌，大小为（14）m×0.4m，痰标本中结核分枝杆菌可呈现V、Y、T字形以及棒状、丝状、球状等多种形态。2.抗酸性 结核分枝杆菌抗酸染色呈红色，可以抵抗盐酸乙醇的脱色作用，故称抗酸杆菌。一般细菌无抗酸性，因此，抗酸染色是鉴别分枝杆菌和其他细菌的方法之一。3.生长缓慢 结核分枝杆菌的增代时间为1420小时，专性需氧，培养要求高，生长缓慢；适宜生长温度约为37。培养时间一般为28周。4.抵抗力强 结核分枝杆菌对干燥、冷、酸、碱等抵抗力强。在干燥的环境中可存活数月或数年。在室内阴暗潮湿处，结核分枝杆菌能数月不死。低温条件先仍能存活数年。常用的杀菌剂中，70%乙醇最佳，一般在2分钟内可杀死结核分枝杆菌。结核分枝杆菌对紫外线比较敏感，在太阳光直射下，痰中的结核分枝杆菌经27小时可被杀死；实验室或病房常用的紫外线灯消毒，10W紫外线灯距照射物0.51m，照射30分钟具有显著的杀菌作用。5.菌体成分复杂 菌体成分主要有脂质、多糖、蛋白质等。结核杆菌中含有大量脂质，占菌体干重的20%40%，胞壁含量最多，使之具疏水性，对环境的抵抗力较强。据研究表明结核杆菌的毒力及其所含的复杂的脂质成分有关，尤其是糖脂。（二）结核杆菌的分群结核病的病原菌为结核分枝杆菌。结核分枝杆菌在分类上属于放线菌目、分枝杆菌科、分枝杆菌属。包括人型、牛型、非洲型和鼠型四类。其中对人致病的主要是人型结核分枝杆菌，少数为牛型和非洲型分枝杆菌。根据其代谢状态分为A、B、C和D四群。A菌群：快速繁殖，主要位于巨噬细胞外和肺空洞干酪液化部分，占结核分枝杆菌群的绝大部分，且细菌数量大；B菌群：处于半静止状态，多位于巨噬细胞内酸性环境中和空洞壁坏死组织中；C菌群：处于半静止状态，可有突然间歇性短暂的生长繁殖，部分生物学特点尚不清楚；D菌群：处于休眠状态，不繁殖，数量很少。（三）结核病在人群中的传播1.传染源 结核病的传染源主要是继发性肺结核患者，结核分枝杆菌主要是随着痰排出体外而播散，因此痰中查出结核分枝杆菌的患者才有传染性，并且是传染源。直接涂片法查出结核分枝杆菌属大量排菌，直接图片法检查阴性而仅培养出结核分枝杆菌属微量排菌。2.传染途径 飞沫传播是肺结核最重要的传播途径。结核分枝杆菌主要通过咳嗽、喷嚏、大笑、大声谈话等方式把含有结核分枝杆菌的微滴排到空气中而进行传播。经消化道、皮肤等其他传染途径传播很罕见。3.易感人群 影响机体对结核分枝杆菌自然抵抗力的因素除遗传因素外，还包括生活贫困、居住拥挤、营养不良等社会因素。婴幼儿细胞免疫系统不完善，老年人、感染者、免疫抑制剂使用者、慢性疾病患者等免疫力低下，都是结核病的易感染人群。4.影响传染的因素 肺结核传染性的大小取决于患者排出痰中结核分枝杆菌量的多少、空间含结核分枝杆菌微滴的密度及通风情况、接触的密切程度和时间长短及个体免疫力的状况。通风换气、减少空间微滴密度是减少肺结核传播的有效措施。减少空间微滴数量最根本的方法是治愈结核病患者。（四）发病机制1.原发感染在结核病流行的地区，人们首次吸入结核分枝杆菌的微滴后，是否感染取决于结核分枝杆菌的毒力和肺泡内巨噬细胞固有的吞噬杀菌能力。结核杆菌中含有大量脂质，占菌体干重的20%40%，胞壁含量最多，大量研究表明，结核杆菌的毒力及其所含的复杂的脂质成分有关，尤其是糖脂。当结核分枝杆菌首次侵入人体开始繁殖时，人体通过细胞介导的免疫系统和对结核分枝杆菌产生特异性免疫，使全身各器官的结核分枝杆菌停止繁殖，原发病灶的炎症迅速吸收，或留下少量的钙化灶，肿大的淋巴结逐渐缩小、纤维化或钙化，播散到全身各器官的结核分枝杆菌大部分被消灭，这就是原发感染最常见的良性过程。但是仍有少量的结核分枝杆菌没有被消灭，长期处于休眠期，成为继发性结核的潜在来源。2.继发感染继发结核病的发病目前认为有两种方式：原发性结核感染时期遗留下来的潜在病灶中的结核分枝杆菌重新活动而发生的结核病，此为内源性复发；另一种方式是由于受到结核分枝杆菌的再感染而发病，称为外源性重染。两种不同的发病方式取决于当地的结核病流行病学特点及严重程度。继发性肺结核的发病有两种类型，一种发病慢，临床症状少而轻，多发生在肺尖或锁骨下，痰涂片检查阴性，一般预后良好；另一种发病快，几周前肺部检查还是正常，发现时已出现广泛的病变、空洞和播散，痰涂片检查阳性。这类患者多发生在青春期女性、营养不良、抵抗力弱的群体以及免疫功能受损的患者。3、临床分型1.原发型肺结核（型）原发型肺结核为原发结核感染所致的临床病症，包括原发综合征及胸内淋巴结结核。2.血行播散型肺结核（型）此型包括急性血行播散型肺结核（急性粟粒性肺结核）及亚急性、慢性血行播散型肺结核。3.继发性肺结核（型）继发性肺结核是肺结核中的一个主要类型，包括浸润病变为主、纤维空洞及干酪性肺炎等。4.结核性胸膜炎（型）为临床上已排除其他原因引起的胸膜炎。在结核性胸膜炎发展的不同阶段，有结核性干性胸膜炎、结核性渗出性胸膜炎、结核性脓胸。5.其他肺外结核（型）其他肺外结核按部位及脏器命名，有骨结核、结核性脑膜炎、肾结核、肠结核等。在诊断肺结核时，可按上述分类名称书写诊断，并应注明范围(左侧、右侧、双侧)、痰菌和初治、复治情况。四、临床诊断（一）临床表现有下列表现应考虑肺结核的可能，应进一步做痰和胸部X线检查。应注意约有20%的活动肺结核患者也可以无症状或仅有轻微症状。咳嗽、咳痰3周，可伴有咯血、胸痛、呼吸困难等症状。发热(常午后低热)，可伴盗汗、乏力、食欲降低、体重减轻、月经失调。结核变态反应引起的过敏表现，如结节性红斑、泡性结膜炎和结核风湿症等。结核菌素(5)皮肤试验。我国是结核病高流行国家，儿童普种卡介苗，阳性对诊断结核病的意义不大，但对未接种卡介苗的儿童则提示已受结核分枝杆菌(简称结核菌)感染或体内有活动性结核病。当呈现强阳性时表示机体处于超敏状态，发病概率高，可作为临床诊断结核病的参考指征。患肺结核时，肺部体征常不明显。肺部病变较广泛时可有相应体征，有明显空洞或并发支气管扩张时可闻及中小水泡音。康尼峡缩小提示肺尖有病变。细菌学检查是肺结核诊断的确切依据，但不是所有的肺结核都可得到细菌学证实。胸部x线检查也常是重要的。但是肺结核的胸部x线表现并无特征性改变，需注意及其他肺部疾病鉴别。一般而言，肺结核胸部X线表现可有如下特点：多发生在肺上叶尖后段、肺下叶背段、后基底段。病变可局限也可多肺段侵犯。x线影像可呈多形态表现(即同时呈现渗出、增殖、纤维和干酪性病变)，也可伴有钙化。易合并空洞。可伴有支气管播散灶。可伴胸腔积液、胸膜增厚及粘连。呈球形病灶时(结核球)直径多<3 ，周围可有卫星病灶，内侧端可有引流支气管征。病变吸收慢(<1<月变化较小)。胸部扫描对如下情况有补充性诊断价值：发现胸内隐匿部位病变，包括气管、支气管内的病变。早期发现肺内粟粒阴影。诊断有困难的肿块阴影、空洞、孤立结节和浸润阴影的鉴别诊断。了解肺门、纵隔淋巴结肿大情况，鉴别纵隔淋巴结结核及肿瘤。少量胸腔积液、包裹积液、叶间积液和其他胸膜病变的检出。囊肿及实体肿块的鉴别。 （二）肺结核的病原学诊断1.标本采集和结核菌的检测标本 来源：痰液、超声雾化导痰、下呼吸道采样、支气管冲洗液、支气管肺泡灌洗液()、肺及支气管活检标本。痰标本质量好坏，是否停用抗结核药直接影响结核菌检出阳性结果和培养分离率。晨痰涂片阳性率比较高，当患者痰少时，可采用高渗盐水超声雾化导痰。涂片检查采用萋一尼抗酸染色和荧光染色法。集菌法阳性率高于直接涂片法。涂片染色阳性只能说明抗酸杆菌存在，不能区分是结核菌还是非结核分支杆菌。由于我国非结核分支杆菌病发病较少，故检出抗酸杆菌对诊断结核病有极重要的意义。 直接涂片方法简单、快速，但敏感性不高，应作为常规检查方法。涂片阴性不能排除肺结核，连续检查3次，可提高其检出率。分离培养法灵敏度高于涂片镜检法，可直接获得菌落，便于及非结核分支杆菌鉴别，是结核病诊断的金标准。未进行抗结核治疗或停药48-72 h的肺结核患者可获得比较高的分离率。分离培养法采用改良罗氏法和法，法较常规改良罗氏培养法提高初代分离率10左右，又可鉴别非结核分支杆菌，检测时间也明显缩短。2.结核菌药物敏感性检测对肺结核痰菌阴转后复阳、化学治疗3-6个月痰菌仍持续阳性、经治疗痰菌减少后又持续增加及复治患者应进行药物敏感性检测。原发耐药率较高地区，有条件时初治肺结核也可行药物敏感性检测。目前，国内采用绝对浓度间接法，也可采用比例法。 应用法进行结核菌药物敏感试验，由于采用液体培养基、14C同位素测定结核菌代谢产物判断生长情况，明显缩短了检测时间，其结果及常规的改良罗氏培养基的结果有明显的一致性，在国内也常被应用。近来为克服放射污染采用了荧光和比色等技术，同样收到了良好效果。3痰、胸液结核菌聚合酶链反应()+探针检查 由于结核菌生长缓慢，分离培养阳性率不高，需要快速、灵敏和特异的病原学检查和鉴定技术。核酸探针和为结核病细菌学基因诊断提供了可能。痰液探针检测可获得比涂片镜检明显高的阳性率和略高于培养的阳性率，且省时快速，成为结核病病原学诊断重要参考，但是尚有一些技术问题需进一步解决。4血清抗结核抗体检查 血清学诊断可成为结核病的快速辅助诊断手段，但由于特异性欠强、敏感性较低，尚需进一步研究。菌阴肺结核的诊断定义菌阴肺结核为3次痰涂片及一次培养阴性的肺结核，其诊断标准为：典型肺结核临床症状和胸部x线表现。抗结核治疗有效。临床可排除其他非结核性肺部疾患。(5)强阳性；血清抗结核抗体阳性。痰结核菌探针检测呈阳性。肺外组织病理证实结核病变。检出抗酸分支杆菌。支气管或肺部组织病理证实结核病变。具备一中的3项或一中任何一项可确诊。特殊人群和不典型肺结核 某些特殊人群患肺结核可在症状、体征和胸部X线表现及临床经过等诸多方面及一般肺结核患者有许多不同特点，即所谓“不典型肺结核”，较易延误诊断。为引起临床重视，概括有如下情况。免疫损害者(指原发免疫缺陷性疾病及接受放化疗和免疫抑制药物治疗患者)，由于皮质激素或其他免疫抑制药物和因素的干扰或掩盖，肺结核的症状隐匿或轻微，可缺乏呼吸道症状，也可由于免疫防御机制受损，以突发高热起病，病变进展迅速，呈暴发性经过。免疫损害患者的肺结核，以血行播散肺结核居多，合并胸膜炎或肺外结核多。x线上“多形性”不明显，以均质性片絮状阴影表现多，可在结核病非好发部位、中下肺叶及上叶前段发生，需和急性肺炎鉴别。极度免疫功能低下患者可首先出现高热，侵犯肝、脾和淋巴结等全身症状，而肺部x线阴影出现时间明显延长或长时间表现为无典型粟粒样病变的无反应性结核病(暴发性结核性败血症)。艾滋病合并肺结核时可表现肺门、纵膈淋巴结肿大、中下肺野浸润病变多，类似原发肺结核表现，且有合并胸膜炎及肺外结核多、试验阴性等特点。糖尿病合并肺结核时x线特点以渗出干酪为主，可呈大片状、巨块状，易形成空洞，好发于肺门区及中下肺野，病变进展快，应注意及急性肺炎、肺化脓症、肺癌鉴别。支气管结核所致肺结核多在中下肺野或邻近肺段，由于有支气管狭窄因素存在，常可合并细菌感染致病变表现不典型，易及肺炎混淆，肺不张也常是支气管结核的并发症。五、肺结核的治疗肺结核的治疗包括化学治疗、外科治疗、免疫治疗等。化学治疗是肺结核病的基本疗法。1治疗原则(1)早期：对所有检出和确诊患者均应立即给予化学治疗。目的有利于迅速发挥早期杀菌作用健使病变吸收和减少传染性。(2)联合：联合两种以上药物以增强及确保疔效，同时通过交又杀菌作用减少或顸防耐药苗的产生。(3)适量：根据不同病情及不同个体采用适当药物剂量以免影响疗效、产生耐药性，同时避免产唯药物不良反应。(4)规律：严格按照化疗方案要求规律川药，不漏服不停药，以避免耐药性的产生。(5)全程：必须按照方案所定的疗程坚持治满疗程，全程饴疗是提高治愈率和减少复发率的重要措施。 2化疗的生物学机制（1）药物对不同代谢状态和不同部位的结核菌的作用：结核病灶中有A、B、C、D 4种不同代谢状态菌群。A菌群：快速繁殖群，细菌处于生长篆殖、代谢旺盛期主要见于巨噬细胞外和空洞干酪液化部位占群的绝大部分，由于细菌数量大，易产生耐药变异菌。异烟肼对快速生长的细菌作用最强利福平次之；B菌群：为酸性环境中半休眠状态的菌群，多位于巨噬细胞内和空洞壁坏死组织中。吡嗪酰胺能作用丁此类菌群有利于最终消灭细胞内静止菌；C菌群：处于半静止状态，可有突然间歇性短暂的生长繁殖利福平对此最为有效；D菌群；处于休眠状态，不繁殖。数量裉少。药物不起作用，靠机体免疫机制加以消除。随着药物治疗作用的发挥和病情变化，各菌群之见也相互变化。血液中(包括巨噬细胞内)药物浓度在常规剂量下、达到最低抑菌浓度()的l0倍以上时才能起杀菌作用，否则仅有抑菌作用。常规用量的异烟肼及利福平在细胞内外均能达到该水平，称全杀菌剂。链霉素及吡嗪酰胺亦是杀菌剂。但链霉素在偏碱的环境中才能发挥最大作用，且很少渗入吞噬细胞，对细胞内结枝菌无效。吡嗪酰胺虽可渗人吞噬细胞，但仅在偏酸性环境中才有杀菌作用故两者都只能作为半杀菌剂。乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠等均为抑菌剂，常规剂量时药物浓度均不能达到的10倍以上，加大剂量则容易发生不良反应。早期病灶内的结核菌大部分在细胞外，此时异烟肼的杀菌作用是最强，链霉素次之，炎症使组织局部下降细菌代谢减慢(C菌群)，连同一些被吞噬在细胞内的结核菌(B菌群)，均对利福平及吡嗪酰胺敏感。杀灭此类残留菌(B菌群)，有助于减少日后复发。(2)耐药性：自然菌群中，天然存在少量耐药菌。治疗过程中如单一用药。菌群中大量敏感菌被杀灭，少数天然耐药变异菌仍存活，并不断繁殖，最后完全替代敏感菌戍为优势菌群。结核病灶中结核菌数量越大，存在的叉然耐药变异菌越多。现代化疗多采用联合用药，通过交叉杀菌作用防止耐药性产生。联合用药后中断治疗或不规律用药仍可产生耐药性。因此，在联合用药的条件下，不能中断治疗，短程疗法最好应用全程督导化疗。(3)间歇化学治疗：接触不同的抗结核药物后产生不同时间的延缓生长期，如接触异烟肼、利福平24h后分别可有69日和23日的延缓生长期；药物使结核菌产生延缓生长期，就有间歇用药的可能性，氨硫脲没有延缓生长期，就不适于间歇用药。(4)顿服：抗结核药物血中高峰浓度的杀菌作用要优于经常性维持较低药物浓度水平的情况。每日剂量一次服用要比一日2次或3次分服所产生的高峰血浓度高3倍左右，临床已证实顿服的效果优于分次口服。3抗肺结核药及化疗方案(3)化疗方案：肺结核整个化疗方秦案分强化和巩固两个阶段。其化疗方案的制订、疗程的长短应根据患者初治，复冶、耐多药情况不同而不同。1)初治肺结核的治疗。初治方案为强化期2个月巩固期4个月常用方案：2S(E)4;2S(E)4H3R3;2S3(E3)H3R3Z3/4H3R3;2S(E)4;2(:卫非特，:卫非宁)。初治强化期第2个月末痰涂片仍阳性，强化方案可延长 l个月总疗程6个月不变（巩固期缩短1个月)若第5个月痰涂片仍阳性，第6个片阴性，巩固期延长2个月，总疗程为8个月。对粟粒型肺结核（无结核性脑膜炎者)上述方案疗程可适当延长不采用间歇治疗方案强化期为3个月巩固期为方案69个月总疗程为912个月，菌阴肺结核患者可在上述方案的强化朝中删除链霉素或乙胺丁醇。2)复治肺结核的治疗，复治方案为强化期3个月巩固期5个月。常用方案：21 5；21 5H3R3E3;2S3H3R3Z3E3/1H3R3Z3E3/5H3R3E3复治患者应做药敏试验对于上述方案化疗无效的复治排菌者可参考耐多药肺结枝化疗方案并根据药敏试验加似调整慢性排菌者一般认为用上述方案疗效不理想，具备手术条件时可行手术治疗。对久治不愈的排菌者要警惕非感染的可能性。 3)耐多药肺结核( ，)的治疗：判断结核病患者是否耐药，需要通过实验室药物敏感实验证实。耐多药肺结核化疗方案：主张采用每日用药，疗程要延长至21个月为宜。推荐一线和二线抗结核药物可以混合用于治疗，一线药物中除和已耐药外，仍可根据敏感情况选用：；标准化疗方案中只在强化期的2个月使用。儿童、老年人及因注射不方便常以替代，由于应用减少。一些地区耐病例可能也减少。：多在标准短程化疗方案强化期中应用敌对该药可能耐药频率低，虽然药敏试验难以证实结核菌对的药物敏感性(因无公认可靠的敏感性检测方法)。但日前国际上治疗化疗方案中常使用它。：抗菌作用及相近，结核菌对其耐药频率低。 4其他治疗 (1)对症治疗：合并咯血要镇静、止血，患侧卧位预防和抢救因咯血所致的窒息并防止肺结核播散。 (2)糖业质激素的使用：在有效的抗结核药物治疗下使用，仅用于结核毒性症状严重者。 (3)肺结核的外科手术治疗：适用于经合理化疗治疗后无效、多重耐药的厚壁空洞、大块干酪灶、结核性脓胸、支气管胸膜瘘和大咯血保守治疗无效者。(4)相关疾病处理：对于合并、肝炎、糖尿病、硅沉着病等应适当延长疗程，同时治疗相关疾病并注意器官损害。案例讨论案例一：男，20岁。因咳嗽、盗汗、午后发热2周而就诊。5个单位的试验()，胸片示右上肺斑点、斑片状密度中等而不均匀的阴影。痰涂片找抗酸杆菌阴性急核菌培养待报告。肝肾功能正常。处方:方案24(疗程6个月)。 1.异烟肼片: 每次0.3g，每日1次，口服。 2.利福平胶囊: 每次0. 45g，每日1次，口服。 3.吡嗪酰胺片:每次0. 5g，每日3次，口服。 4.注射用链霉素: 0. 75g每日1次，肌内注射患者人院时留取的痰结核菌培养生长出分枝杆菌，经菌型鉴定为人型结核分枝杆菌，对, , , 均敏感。胸片所见治疗后1个月病灶显著吸收，2个月基本吸收，2个月末留取的痰结核菌培养转为阴性，涂片找抗酸杆菌持续阴性。 案例二:女，25岁。咳嗽伴间断痰血3周，发热2天。胸片见双肺广泛斑点、斑片及片絮影，以右上肺病灶为多，5个单位的试验强阳性，痰中找到抗酸杆菌。妊娠7个月。肝肾功能正常。 诊断:双肺继发型结核伴右肺空洞，涂阳，进展期;妊娠。 处方:方案24。 1.异烟肼片:每次0. 3g，每日1次，口服。 2.利福平胶囊:每次0. 45g，每日1次，口服。 3.吡嗪酰胺片:每次0. 5g，每日3次，口服。 4.乙胺丁醇片:每次0. 7g，每日1次，口服。案例三:女，51岁，教师。咳嗽、咳痰3个月，反复午后低热伴盗汗1个月。社区卫生服务中心应用“头孢类、阿奇霉素、克林霉素”等抗生素联合治疗1周无效。查体:双肺呼吸音粗，右肺闻及不固定湿性啰音。胸片示:双肺继发型结核，右上肺尤著。痰抗酸杆菌涂片(一)，血清结核抗体(阳性)()。既往有十余年痛风病史，长期服用布洛芬镇痛尿酸正常。肝肾功能正常。 处方:按27方案抗结核，继续痛风治疗1.异烟肼片 用法:每次0. 3g，每日1次，口服。2.利福平胶囊 用法:每次0. 45g，每日1次，口服。3.吡嗪酰胺片 用法:每次0. 5g，每日3次，口服。4.乙胺丁醇片 用法:每次0. 75g，每日1次，口服。阅读材料一、一线口服抗结核药物一线口服药物药效最强，耐受性最佳。基于一线抗结核药物在疗效和安全性方面的优势，我们可以根据患者的情况从中选择用药。药物代谢、用量、临床使用注意事项、药物制剂特点和临床选择特点、不良反应分别见表5-3表5-7。表5-3 一线口服抗结核药物的代谢情况药物名称生物利用度蛋白结合率(小时)t1/2(小时)代谢及消除异烟肼(H)90%10%12快乙酰化：0.51.6慢乙酰化：25肝脏内代谢（乙酰化），肾脏排泄（主）利福平(R)90%95%80%91%1.5435肝脏内代谢（主），经胆和肠道排泄乙胺丁醇(E)75%80%20%30%2434肝脏内代谢，肾脏排泄吡嗪酰胺(Z)10%20%2910肝脏内代谢，肾脏排泄利福喷丁()98%18肝脏内代谢（主），经胆和肠道排泄利福布汀()53%85%243645肝脏内代谢，肾脏（主）及胆和肠道排泄表5-4 不同疗法中常用抗结核药物的用量药物名称每日疗法间歇疗法成人(g)儿童()成人(g)50505050异烟肼(H)0.30.310150.60.6利福平(R)0.450.610200.60.6乙胺丁醇(E)0.751.01.01.25吡嗪酰胺(Z)0.51.530401.52.0链霉素(S)0.750.7520300.750.75表5-5 一线口服抗结核药物的临床使用注意事项药物名称妊娠安全分级（） 禁忌或慎用相互作用注意事项增强减弱异烟肼(H)C级1.对乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、烟酸及其他化学结构相关的药物过敏者2.肝功能不良者3.精神病患者4.癫痫患者5.严重肾功能损害者6.嗜酒者1.服药期间吸烟、饮酒易诱发肝脏毒性反应，并加速本药的代谢2.美沙拉嗪、肼屈嗪可升高本药的血药浓度3.本药可增强抗癫痫药（丙戊酸钠、卡马西平）、降压药（普萘洛尔）、抗胆碱药、三环类抗抑郁药、抗凝药的作用4.及乙酰氨基酚、乙硫异烟胺、苯二氮卓类、长春新碱、茶碱等合用，不良反应增加1.乳酸钙、阿司匹林、肾上腺皮质激素（尤其泼尼松龙）可降低本药的血药浓度2.本药可使降血糖药（如氯磺丙脲、胰岛素）、咪唑类药物（酮康唑、咪康唑）的效应降低1.慢乙酰化患者较易产生不良反应，如周围神经炎等，故宜用较低剂量2.轻度单项氨基转移酶升高不需停药，但在保肝治疗的同时氨基转移酶持续增高及出现黄疸均须停药3.新生儿用药时应密切观察不良反应的出现4.成人大剂量用药时可考虑每日同服维生素B6，以有助于防止或减轻周围神经炎及（或）维生素B6服药期间的缺乏症状利福平(R)C级1.对本药及其他利福霉素类药物过敏者2.严重肝功能不全者3.胆道阻塞者4.妊娠早期患者5.乙醇中毒者6.婴儿1.饮酒可致利福平肝毒性的发生率增加，并增加利福平的代谢2.本品及异烟肼合用肝毒性增加，尤其是原有肝功能损害者和异烟肼快乙酰化患者3.及乙硫异烟胺合用可加重其不良反应4.本品可诱导肝微粒体酶，增加抗肿瘤药达卡巴嗪、环磷酰胺的代谢，形成烷化代谢物，促使白细胞减低，因此需调整剂量5.本品可以增加甲氧苄啶、地西泮、茶碱、特比萘酚的消除6.本药可增加苯妥英钠、左甲状腺素、环孢素、黄嘌呤在肝脏中的代谢，合用时根据血药浓度调整剂量7.本药可增加美沙酮、美西律在肝脏中的代谢，引起美沙酮撤药症状和美西律血药浓度减低，故合用时后两者需调整剂量8.丙磺舒可及本品竞争被肝细胞的摄入，使本品血药浓度增高并产生毒性反应。但该作用不稳定，故通常不宜加用丙磺舒以增高本品的血药浓度1.对氨基水杨酸钠、巴比妥类、氯氮001等药物可降低利福平的吸收和血药浓度，合用时需间隔8小时2.及肾上腺皮质激素(糖皮质激素、盐皮质激素)、抗凝药、口服降血糖药、促皮质素、洋地黄苷类、钙离子拮抗药、咪唑类药物、氨苯砜、奎尼丁等合用，可使上述药物的药效降低。因此除地高辛和氨苯砜外，在使用利福平前和疗程中上述药物需要调整剂量。及抗凝药合用时，还要每日或定期监测凝血功能3.本品可促进雌激素的代谢或减少其肠肝循环，降低口服避孕药的作用，导致月经不规则、月经间期出血和计划外妊娠。4.本药可降低肾上腺素受体阻断药（如阿普洛尔、美托洛尔、普萘洛尔）的血药浓度，使药效降低5.本药可降低含抗组胺成分药物（如感冒清、抗感冒片、克感宁片）的药效，不宜合用1.单独用于治疗结核病时，可迅速产生耐药性，因此宜联合用药2.服药后，尿、唾液、汗液等排泄物可呈橘红色，尤以尿液更加明显3.宜空腹服药，利于吸收4.本药可能引起白细胞和血小板减少，并导致齿龈出血和感染、愈合延迟等。此时应避免拔牙等手术，并注意口腔卫生，刷牙及剔牙均须谨慎，直至血象恢复正常乙胺丁醇（E）B级1.过敏者2.乙醇中毒者3.肝、肾功能减退者4.痛风患者5.视神经炎患者6.糖尿病已发生眼底病变患者1.及神经毒性药物合用可增加本药的神经毒性，如视神经炎和周围神经炎2.及乙硫异烟胺合用可增加不良反应1.及氢氧化铝同用可减少本药的吸收2.及维拉帕米合用减少维拉帕米的吸收1.可及食物同服，以减少胃肠道刺激2.本药分次口服不能达到有效血药浓度，因此每日剂量宜一次顿服3.治疗中一旦出现视觉障碍应视情况减量或停药，并给予大剂量维生素B治疗吡嗪酰胺(Z)C级1.对乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、烟酸及其他化学结构相关的药物过敏者2.急性痛风患者3.高尿酸血症患者4.慢性肝病及严重肝功能损害患者5.肾功能不全者1.本品及异烟肼、利福平合用有协同作用2.本药及乙硫异烟胺合用可增强肝毒性3.本品可抑制磷苯妥英和苯妥英的代谢，使苯妥英的血药浓度升高，增加毒性1.及齐多夫定合用可降低吡嗪酰胺的疗效2.可诱导环孢素代谢，降低环孢素的血药浓度，从而降低疗效1.及别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒、磺吡酮合同时，可影响上述药物治疗痛风的疗效2.本药的毒性及药物剂量有关，故成人剂量以不超过1.5g为宜3.单用本药治疗结核病时，结核菌易产生耐药性，因此常及其他抗结核药物联用利福喷丁()C级1.过敏者2.胆道阻塞者3.肝病及肝功能异常者（尤其是黄疸）4.血细胞显著减少者5.孕妇6.嗜酒者、乙醇中毒者1.本品及异烟肼合用对结核杆菌的抗菌作用远超过利福平及异烟肼联合，但本药可增加异烟肼的代谢，从而增加肝毒性2.及丙磺舒合用可增加血药浓度，并产生毒性3.本品可增加苯妥英、左甲状腺素、美西律、美沙酮在肝脏的代谢1.本品可诱导肝微粒体酶，增加抗肿瘤药达卡巴嗪、环磷酰胺的代谢，形成烷化代谢物，促使白细胞减低2.本品可以降低地西泮、酮康唑、咪康唑的血药浓度3.本品能诱导肝微粒体酶活性，及下列药物合用时减弱药效，如肾上腺皮质激素（糖皮质激素激素、盐皮质激素）、氨茶碱、茶碱、氯霉素、环孢素、维拉帕米、普罗帕酮、甲氧苄啶、口服降血糖药、促皮质素、氨苯砜、丙吡胺及奎尼丁等1.本品单独用于治疗结核可能迅速产生耐药，及利福平有完全的交叉耐药性2.本品应空腹口服，用药期间不宜饮酒及含乙醇的饮料3.如果服用利福平出现胃肠道刺激症状者可改服本药4.服药后，大小便、唾液、痰液、泪液、汗液、等可呈橘红色，此为服药后的正常反应表5-6 一线口服抗结核药物的制剂特点和临床选择特点药物名称制剂特点适应证临床选择特点异烟肼(H)片剂本药口服后迅速自胃肠道吸收，分布于全身组织和体液中，并可以透过血脑屏障和胎盘屏障及其他抗结核药联合用于各型结核病及肺结核分枝杆菌病的治疗本药是具有杀菌作用的合成抗菌药物，主要对生长繁殖期的分枝杆菌有效，是全效杀菌剂注射剂利福平(R)胶囊本药为脂溶性，口服吸收良好，药物吸收后可分布到全身大部分组织和体液中，依次为肝、胆、肾和肺浓度最高，亦可分布到胸膜腔、腹膜腔、心包腔、关节腔、房水和胎儿循环中，脑脊液中较少。当脑膜有炎症时，脑脊液内浓度增加，在唾液中亦可达到有效治疗浓度，且可以透过胎盘屏障1.及其他抗结核药联合用于各种结核病的初治及复治，包括结核性脑膜炎的治疗2.及其他药物联合用于麻风、非结核分枝杆菌感染的治疗3.本品及万古霉素(静脉)可联合用于甲氧西林耐药葡萄球菌所致的严重感染，利福平及红霉素联合方案可用于军团菌属严重感染4.用于无症状的脑膜炎奈瑟菌带菌者，以消除鼻咽部位的脑膜炎奈瑟菌，但不适用于脑膜炎奈瑟菌感染的治疗本药为半合成的广谱杀菌剂，对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌（包括麻风杆菌）均有显著的杀菌作用。对脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮链球菌、肺炎军团菌等也有一定的抗菌作用，高浓度时可抑制某些病毒、沙眼衣原体的生长注射剂乙胺丁醇(E)片剂本药口服后，广泛分布于全身各组织和体液中，红细胞内的药物浓度及血浆浓度相等或为其2倍，并可持续24小时，在肾、肺、唾液和尿内的药物浓度较高，但是胸腔积液和腹水中的浓度较低。本品不能渗入正常脑膜，但结合性脑膜炎患者的脑脊液中可有微量本品适用于及其他抗结核药联合治疗结核杆菌所致的肺结核；亦可用于结核性脑膜炎及非典型分枝杆菌感染的治疗本品为合成抑菌抗结核药，有左旋、右旋和消旋体三种，右旋体对结核杆菌和其他分枝杆菌有较强的抑菌作用，对其他细菌和病毒则无抑菌作用。本品仅对各种生长繁殖期状态的分枝杆菌有效，对静止期几乎无影响吡嗪酰胺(Z)片剂口服后在胃肠道内吸收迅速而完全。广泛分布于全身组织和体液中，包括肝、肺、脑脊液、肾及胆汁本品仅对分枝杆菌有效，及其他抗结核药（如链霉素、异烟肼、利福平及乙胺丁醇）联合用于治疗结核病本品对人型结核杆菌有较好的抗菌作用，对其他非结核分枝杆菌不敏感。在酸性环境中有较强的杀菌作用，在中性和碱性环境中几乎无抑菌作用利福喷丁()胶囊本品为长效制剂，具有脂溶性。口服吸收良好，在体内分布广，尤其是肝组织中最多，其次为肾，但不宜透过血-脑脊液屏障1.本品及其他抗结核药联合用于各种结核病的初治及复治，但不宜用于结核性脑膜炎的治疗2.适合医务人员直接观察下的短程化疗3.亦可用于非结核性分枝杆菌感染的治疗4.及其他抗麻风药联合用于麻风治疗可能有效本品利福霉素衍生物，是一种强效杀菌剂。作用机制和抗菌谱及利福平相似。对结核杆菌、非结核分枝杆菌、麻风杆菌、革兰阳性及阴性菌、某些病毒及衣原体有杀灭作用。对非耐利福霉素类抗结核的结核杆菌有较强的作用。对各种生长状态的和生长环境的结核杆菌均有杀灭作用。其抗结核活性比利福平强210倍利福布汀()胶囊本药具有高亲脂性，口服吸收迅速，在巨噬细胞和组织中的药物浓度高于血药浓度患者鸟分枝杆菌感染综合征、慢性抗药性肺结核本品为半合成的利福霉素衍生物，对结核分枝杆菌和非结核分支管有效。对结核分枝杆菌的抑制作用比利福平强4倍，尤其是对有较强的抗菌活性。及利福平无完全交叉耐药性，可用于耐药、复发性结核治疗表5-7 一线口服抗结核药物的不良反应药名主要不良反应罕见不良反应异烟肼(H)肝毒性、多发性神经炎惊厥、糙皮病、关节痛、粒细胞缺乏症，类狼疮反应、皮疹、急性精神病链霉素(S)听力障碍、眩晕过敏反应皮疹、肾功能障碍利福平(R)肝毒性、胃肠道反应、过敏反应急性肾衰竭、休克、血小板减少症、皮疹、“流感综合征”、假膜性结肠炎、伪肾上腺危象、骨质软化症、溶血性贫血乙胺丁醇(E)视力障碍、视野缩小皮疹、关节痛、周围神经病变吡嗪酰胺(Z)肝毒性、胃肠道反应、痛风样关节炎皮疹、铁粒幼红细胞性贫血利福喷丁()不良反应同利福平，但较轻微利福布汀()及利福平相似，具体内容参见利福平归纳小结：（1）异烟肼是目前常用的抗结核药物，对结核分枝杆菌有高度选择性的抗菌活性。异烟肼的耐药性最不稳定，即便在耐药情况下仍具有一定的抗结核作用，并可延缓或防止结核分枝杆菌对其他抗结核药产生耐药性。在低浓度耐药情况下，采用高剂量的异烟肼1620（d)治疗耐多药结核病有可能取得好的疗效，但不能作为核心药物使用。（2）吡嗪酰胺主要是在细胞内抗菌，在胞内的杀菌活性可因氟喹诺酮类药物的应用而得到加强，如果患者仅使用过标准的初治、复治化疗方案，也就是说吡嗪酰胺的使用总疗程在45个月，仍然有治疗耐药结核病的价值。基于大多数耐药结核病患者伴有肺部慢性炎症，吡嗪酰胺在炎症的酸性环境中可充分发挥作用的原理，推荐吡嗪酰胺在耐多药结核病的治疗中全程使用。结核分枝杆菌容易对吡嗪酰胺迅速产生耐药性，单用约6周即可产生耐药，及其他抗结核药并用可延缓耐药性的产生。吡嗪酰胺及其他抗结核药无交叉耐药。（3）乙胺丁醇对结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌中的堪萨斯和鸟分枝杆菌有抑菌作用，在中性环境中作用最强。乙胺丁醇在试管内耐药性出现较慢，临床应用34个月可出现耐药。迄今未发现乙胺丁醇及其他抗结核药物有交叉耐药性。（4）所有的利福平类药物之间有高度的交叉耐药性。氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类抗生素被临床用于治疗最早始于20世纪80年代。美国胸科协会()在其2002年发表的治疗指南中推荐左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星作为二线抗结核药物(其中口服左氧氟沙星为首选方案)，及其他抗药物联合使用治疗以及用于不能耐受一线抗药物的患者。近年来的相关研究结果表明，某些新氟喹诺酮类(如左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星和莫西沙星)具有比早期的氟喹诺酮类药物(如环丙沙星等)更加优秀的体内外抗结核活性。因此目前常用的氟喹诺酮类抗结核药物包括氧氟沙星(，)、左氧氟沙星（，)、莫西沙星(，)。1.作用机制氟喹诺酮类药物对结核分枝杆菌具有不同程度的杀菌活性，主要通过作用于结核分枝杆菌脱氧核糖核酸()旋转酶(拓扑异构酶)，阻止的复制、转录而起到杀菌作用。2.特点 本类药物适用于各类型复治、耐药结核病的治疗。氟喹诺酮类药物及现有其他抗结核药无交叉耐药性。3.用法用量 口服或静脉注射。氧氟沙星每日600800，左氧氟沙星每日400600，加替沙星每日400，莫西沙星每日400，1次或分次口服。因该类药物是浓度