抗病毒药物临床应用与发展.docx

本科生毕业论文（设计）手册 学 院 药 学 院 专 业 药 学 班 级 （4）班 学 生 陶 俊 宏 学 号 2003130622 序号名 称数 量页 码1毕业论文（设计）12毕业论文（设计）任务书13毕业论文（设计）开题报告14文献综述15外文资料译文及原文26毕业论文（设计）指导记录17毕业论文（设计）中期检查表18毕业论文（设计）答辩资格审查表19毕业论文（设计）答辩记录110毕业论文（设计）成绩评定书1本 科 生 毕 业 论 文论文题目抗病毒药物的临床应用 作者姓名 陶 俊 宏 指导老师 莫 菊 彩 专 业 药 学 提交日期 2007-4-8 目 录中文摘要、关键词 （01）英文摘要、关键词 （01）前言 （02）正文 （02）参考文献 （05）致谢 （06）抗病毒药物的临床应用与发展Progress in clinical application of antiviral agent摘要 目的：病毒性疾病对人类健康的损害日益严重。一方面病毒性肝炎、艾滋病、肾综合征出血热等常见重大疾病对人类健康乃至生存构成重大威胁，另一方面病毒感染与阿尔茨海默病、心脏病、类风湿关节炎及某些肿瘤的发病也密切相关。 抗病毒的药物治疗已有近30年的历史，由于病毒进入机体后，在宿主细胞内进行复制和繁殖，能抑制病毒繁殖的药物对宿主细胞或机体有不同程度的损害，应对病毒的抗药性、耐药性，抗病毒药物的发展与抗生素相比较为缓慢，近几年在抗病毒药物方面虽有不少的新药出现，但远不够，因此更加深入研究，开发很有必要。结果： 抗病毒药物目前临床上应用的方法不断更新，在国内外研究不断深入、更新。结论：抗病毒药可以通过联合使用达到更好效果，新的种类对病毒的杀伤力更强，选择和特意性更强，更广的抗病毒范围，更小的毒副作用关键词 抗病毒药；药理学；临床应用ABSTRACT Antival agents are maior medication for the treatment of viral infections. By the promotion of antiretroviral drug research, an obvious advance was got in the development of other kinds of antiviral agents in the past decade. The pharmacological properties and clinical utilizations of common antiviral agents other than anti-HIV and anti-hepatitis drugs were reviewed in the paper. A brief introduction about the therapeutic regimens for the viral infections and future drug development was also done.KEY WORDS antiviral agents; Pharmacology; clinical application前沿自抗菌素问世以来，许多细菌性疾病得到了控制，而病毒成为人类疾病中最突出的病原体1。病毒学是一门年轻的生物科学，自1930年在电子显微镜下第一次显示病毒的详细结构以来，迄今60多年2。病毒（virus）是一群体积微小、结构简单、严格寄生在易感细胞内以复制方式增殖的非细胞型微生物。它引起的传染病约占全部传染病的80，如流感、麻疹、肝炎、脑炎、腮腺炎、流行性出血热、艾滋病(AIDS)等。病毒性传染病传染性强、传播广，某些病毒病死亡率高(如艾滋病为80以上)，直接威胁着人类健康3。一种病毒可以引起多种疾病，一种病症也可能由多种病毒引起，并且病毒还可随感染机体条件不同而引起不同疾病。例如，麻疹病毒在一般情况下引起麻疹，在免疫受损者可引起巨细胞肺炎，在神经系统持续感染后可引起亚急性硬化全脑炎4。人们同病毒的斗争主要是通过两种途径实现的：是发展疫苗，即将灭活的或活的无致病力的病毒或病毒的成份注射于健康人体，使之产生抗体预防病毒性疾病。另是寻找和发展抗病毒药物，即通过抑制感染机体内病毒繁殖的某个环节而治疗病毒病。由于病毒缺乏自身的代谢系统对细胞具有寄生性，抗病毒药在对病毒作用的同时又杀伤了正常细胞，所以在应用时要十分注意5。抗病毒药物之所以发展缓慢，原因在于病毒的复制周期与宿主正常细胞的代谢过程关系密切，抑制病毒的繁殖势必导致对末感染细胞的损伤。随着对病毒特异性药物作用靶标的不断发现，以及大量特异性抗病毒药物的问世，人们逐渐认识到可以选择性治疗病毒感染，既抑制病毒繁殖而又不影响宿主细胞的生长6。一、病毒的致病机理4,7病毒与其它微生物不同，它是一类严格的细胞内寄生的非细胞型微生物，必须在活的敏感细胞内才能生长繁殖。病毒复制周期可分为10步：吸附、穿入、脱壳、早期转录、早期翻译、病毒基因组复制、晚期转录、晚期翻译、病毒组装、释放6。1.1吸附 在敏感细胞表面有能与之相结合的受体，当病毒与敏感细胞相遇时，可以吸附到细胞表面。1.2穿入 当病毒吸附到敏感细胞表面后，随即就进入细胞内。首先是细胞吞噬病毒，然后细胞内溶酶体酶溶解病毒的蛋白衣壳，该过程又叫“脱壳”。1.3复制 就双股DNA来说，首先通过氢键使两条DNA链解旋成单链，接着每条长链都以自身为模板合成另一条长链，最后新的长链与原来的一条长链通过碱基配对并列盘旋起来，称为复制。1.4翻译 复制完成后，就开始转录成为病毒的信使核糖核酸(mRNA)，然后从这种mRNA来指导译成具有一定特性的蛋白质（包括功能蛋白，各种酶和结构蛋白-病毒衣壳等）。1.5成熟 是指将细胞内新合成出来的核酸和蛋白质亚单位等通过一定的方式装配成为成熟的病毒体。二、抗病毒药的作用机理4,82.1阻止病毒吸附细跑，从而阻止其侵入细胞 应用胎盘球蛋白或丙种球蛋白来预防麻疹、甲型肝炎和流行性腮腺炎，就是利用抗体与病毒抗原结合来阻止其吸附，从而达到预防感染的目的，阻止病毒进入细胞内的药物，如盐酸金刚烷胺(amantadine)、金刚烷乙胺(rimantadine)等。该组药物能改变细胞膜电荷而阻止病毒进入细胞，可用以预防并减轻症状、缩短病程而起防治甲型流感的作用。2.2抑制病毒基因组的释放与转运 侵入到细胞内的病毒，如果基因组不释放，病毒就不能复制，如果药物与病毒DNA结合成一个牢固的复制物，即可阻止病毒复制。人工合成的非极性单核苷酸有这种作用。2.3抑制病毒基因组核酸复制2.3.1抑制病毒基因组复制的酶2.3.2抑制核苷三磷酸的形成与利用2.3.3抑制RNA或DNA模板如碘苷（idoxuridine，疱疹净）、三氟胸苷和阿糖胞苷（Ctosine arabinoside，Cytarabine，Ara-C）等选择性较低的嘧啶类；5-卤化脱氧胞苷、阿糖胸苷（Ara-T）等选择性较高的嘧啶类；阿糖腺苷（Adenosinearabinoside，Vidarabine，Ara-A）、无环鸟嘌呤（Acyclovir）等嘌呤类衍生物；磷酸乙酸、磷酸甲酸等焦磷酸同类物；以及病毒唑（Virazole，Ribavirin）、吗啉胍（Moroxydine，ABOB）等其他抑制病毒基因组核酸复制的药物，在体内磷酸化成一磷酸、双磷酸及三磷酸衍生物，抑制DNA的多聚过程。2.4抑制病毒基因组转录和转录后的修饰 阻止RNA合成或增加它的降解速度都是抗病毒化疗药物的作用靶点。干扰素及其诱导剂抗病毒机理之一是激活(2-5)A合成酶及依赖于(2-5)A的内核酸酶L，催化(2'-5')寡腺苷酸(2-5)AATP哈成，2-5寡腺苷酸又激活降解病毒mRNA的内核酸酶，而阻止RNA的形成，病毒唑转变成三磷酸后可抑制5'端加帽过程，Ara-A和病毒唑能抑制5'端的鸟嘌呤核苷在N-7部位的甲基化过程。2.5抑制核RNA转运 从核内到胞浆的聚腺苷酸化mRNA的转运由核膜上的酶调节，Ara-ATP能抑制这个转运过程，因此，mRNA转运将是抗病毒药物有待开发的作用靶。2.6抑制病毒蛋白质合成与转运 病毒蛋白的合成受mRNA的影响，胸腺类似物掺入到HSV-DNA中影响蛋白质合成是mRNA转录抑制的结果，干扰素除激活内核酸酶外，也激活蛋白激酶，抑制了蛋白质合成的启动。GRT类似物5'三磷酸（GPPCHP）能抑制病毒的蛋白质合成，但不能抑制正常细胞的蛋白质合成。病毒蛋白质合成后，加工修饰是一个关键步骤，这表明加工修饰也是抗病毒化疗药物的作用靶点。如甲吲噻腙（methisazone）和利福霉素衍生物等，分别作用于天花、牛痘病毒和沙眼衣原体。国外用以预防天花，并治疗全身性痘、湿疹型痘、坏疽型痘等，有一定疗效。2.7抑制病毒编码酶活性 发现病毒基因组编码的酶有可能成为抗病毒药物的发展方向。一是抗病毒药物直接作用于病毒基因组复制的关键酶，从而抑制子代病毒的生成；另是抗病毒化合物被病毒酶转化成活性抑制剂，选择性抑制病毒基因组复制，如无环鸟苷通过一系列生化过程生成三磷酸盐，与DGPT竞争性抑制DNA聚合酶反应中的GTP，从而使DNA合成抑制。2.8抑制病毒装配成熟 在感染晚期，病毒蛋白、核酸及一些大分子物质聚集装配，形成完整的病毒体从细胞释放。乙型肝炎病毒的P22蛋白在装配中起作用，因此，抑制P22蛋白合成的药物就可阻止病毒装配，近来的研究表明，干扰素也可阻止HIV的芽生释放。2.9通过机体起抗病毒作用的物质，有干扰素、丙胺肌苷（isoprinosine）等，能抑制多种病毒的复制 近年来发现含有双链续的核糖核酸是一种强有力的干扰素诱导剂。人工合成的多次黄嘌呤核苷酸多胞嘧啶核苷酸（简称Poli I：C）具同样作用，可使人体产生足够的内源性干扰素来预防多种病毒性疾病的发生。三、抗病毒药的研制进展9抗病毒药物的基本要求是：特异性抑制病毒的复制；激活免疫系统清除被病毒感染的细胞；防止病毒基因组整合到细胞染色体中。20世纪80年代以前有9种抗病毒药物，如碘苷(idoxuridine,IDU)、吗啉胍(moroxydine,ABOB)、三氟胸苷(trifluridine,TFT)、环胞苷(cydocyidine,CC)、阿糖腺苷(cidarabine,Ara-A)、阿糖胞苷、甲红硫脲、利巴韦林(ribavirin,RBV)、金刚烷胺(amantadine)等。20世纪80年代有3种，如齐多夫定zidovudine,ZDV，第一个抗艾滋病病毒(HIV)药、膦甲酸钠(trisodiun,phosphonformate,PFA)、阿昔洛韦(forscarnot,acyclovir,ACV)。20世纪如年代初有8种，如泛昔洛韦(famciclovir,FCY，是PCY的前体)、伐昔洛韦(valacyclovir,VCR)、司他夫定(stavudine，是治疗艾滋病疗效最好的药物之一)等。20世纪90年代后开发的有18种，如拉米夫定(lamivudine,3TC，治疗乙肝和抗HIV药)等以及干扰素。2001年以后开发的有5种，其中包括神经氨酸酶抑制药帕拉米韦(peramivir)；唾液酸酶抑制药：BCXl812、pleconaril；解旋酶-引物酶复合体抑制药BAY 57-1293(德国拜耳公司)、BILS197BS(美国Boehringer ingelheim)。此外，还有转移因子、白介素-2、香菇多糖、葡聚糖、甘露聚糖等。总之，抗病毒药物的品种很少，不超过50种。四、常用抗病毒药物1041 阿昔洛韦(acyclovir) 11-14本品为2'-脱氧鸟苷的无环类似物，系化学合成的核苷酸类抗病毒药，在组织培养中对单纯疱疹病毒(HSV)具有高度的选择性抑制作用。进入被HSV感染的细胞后，被病毒编码的特异性胸苷激酶迅速转化为无环鸟苷单磷酸，再经细胞酶系转化为无环鸟苷三磷酸，与2'-脱氧鸟苷三磷酸竞争DNA聚合酶，抑制病毒DNA的合成。本品还可在DNA聚合酶的作用下，与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。由于本药对病毒的特殊亲和力，对正常的宿主细胞则很少引起代谢改变，细胞毒性低。阿昔洛韦口服吸收差，约1530由胃肠道吸收。药物能广泛分布至各组织与体液中，包括脑、肾、肺、肝、小肠、肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道粘膜与分泌物、脑脊液及疱疹液。在肾、肝和小肠中浓度高，脑脊液中浓度约为血中浓度的一半。药物可通过胎盘。主要由肾小球滤过和肾小管分泌而排泄。本品适用于HSV、VZV感染、免疫缺陷者水痘的治疗。尚用于治疗乙型肝炎，但效果不肯定。一般成人口服给药1020mg·kg-1，分35次口服；静脉滴注510mg·kg-1，最高剂量为30mg·kg-1，q8h；急性感染一般疗程714d，慢性感染可用药6月以上时间。儿童用药以静脉滴注为主，一般按250500 mg/m2体表面积，q8h。唇疱疹、疱疹性角膜炎可局部用药。肾功不良患者需调整给药剂量或延长给药间歇。阿昔洛韦不宜sc或im。本品药物不良反应少，常见轻度头痛，长期口服本药可出现恶心、呕吐、腹泻、轻度肝损害、头痛、眩晕等；偶见急性肾功能不全、血尿等，特别是用量大、静脉滴注浓度过高时，药物结晶对肾脏损害，因此用量大时需适当补充液体；注射给药常见静脉炎、皮肤瘙痒或荨麻疹。局部用药后可出现轻度、灼痛和刺痛、瘙痒、皮疹，眼局部用药可出现浅层点状角膜病变、烧灼感、结膜充血等；偶见皮肤过敏反应。体外细胞转化测定有致癌报道，但动物实验未发现致癌作用。42 伐昔洛韦(valacyclovir) 11,15本品是阿昔洛韦的L-濒氨酸酯，阿昔洛韦为其抗病毒活性成份。本药水溶性好，生物利用度为65，口服吸收后在肝内迅速水解成阿昔洛韦，半衰期小于30min，血浆中测不出伐昔洛韦，但阿昔洛韦的血浆浓度很高，可与iv阿昔洛韦相比，比po阿昔洛韦高35倍。伐昔洛韦适用于病毒性感染的疾病，如单纯疱疹、水痘、带状疱疹、初发及复发的生殖器疱疹、肝炎、病毒性脑炎等，并可用于防止免疫损伤及免疫抑制治疗的患者如艾滋病、器官移植患者的病毒感染。成人常用剂量为po 0.51g，每日23次，疗程12周；肾功能不全患者需调整用量。本品有轻度胃肠道症状，如胃部不适、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘等。其他药物不良反应少见。4. 3 更昔洛韦(ganciclovir) 11,16又称丙氧鸟苷，与阿昔洛韦同属鸟嘌吟类抗病毒药，其抗病毒作用与阿昔洛韦相似，但作用更强，尤其对艾滋病患者的CMV有强大的抑制作用。药物在已感染CMV的细胞内，其磷酸化的过程较正常细胞中更快。临床上已出现对更昔洛韦耐药的CMV株，其耐药机制是药物在细胞内不能形成活性三磷酸化合物。本品口服吸收差，空腹服药后，生物利用度为5，进食后服药则为69。一次po 3g血药浓度峰值可达11.2mg·L-1，静滴5mg·kg-1(1h内)则为8.39mg·L-1。本药在体内广泛分布于各种组织中，分布容积达0.74L·kg-1，并可透过胎盘及进入眼组织，在脑脊液内的浓度为同时期血药浓度的767。蛋白结合率为12。静脉滴注的半衰期为2.53.6h，口服则为3.15.5h，肾功能减退者可分别延长至930h和15.718.2h。药物在体内不代谢，主要以原形经肾排泄，可经血液透析或腹膜透析清除。更昔洛韦主要用于免疫缺陷患者(包括艾滋病患者)并发CMV视网膜炎的治疗。注射剂可用于接受器官移植以及CMV血清试验阳性的艾滋病患者预防CMV感染。更昔洛韦成人常用剂量为，静脉滴注诱导期5mg·kg-l，每12h 1次，每次1h以上，疗程1421d；维持期每日给药1次。预防用药为5mg·kg-l，每12h 1次，每次至少1h以上，连续714d；继以5mg·kg-1，每日1次，共7d。维持期亦可采用po给药，每日3次，每次1000mg与食物同服。肾功能不全时剂量需调整。骨髓抑制作用为常见的药物不良反应，用药后约40患者中性粒细胞数减低至1x109/L以下，约20的患者血小板计数减低至1x109/L以下，此外可有贫血。严重中性粒细胞减少(少于0.5x109/L)或严重血小板减少(少于25x109/L)者禁用。中枢神经系统症状如精神异常、紧张、震颤等，发生率约5，偶有昏迷、抽搐等。还可出现皮疹、药物热、恶心、呕吐、腹痛、食欲减退、肝功能异常等。静脉给药时可发生静脉炎。孕妇慎用。44 喷昔洛韦(penciclovir) 11,17为无环核苷类抗病毒药，作用机制与阿昔洛韦相似。体外对HSV型和型、VZV及EB病毒均有效，且其三磷酸酯在雪旺细胞中半衰期长，可保持长时间高效抗病毒作用，明显减少带状疱疹后神经痛的发生。喷昔洛韦抑制HSV的有效浓度与阿昔洛韦相似，但耐阿昔洛韦的病毒对本药仍敏感(胸苷激酶突变HSV除外)。本药po难以吸收，外用几乎无吸收。外用于口唇及面部单纯疱疹、水痘、生殖器疱疹、带状疱疹。外用耐受性良好，药物不良反应发生率低。因本药有刺激作用，故不应用于粘膜、眼内及眼周。45 泛昔洛韦(famciclovir) 18为喷昔洛韦的前体药，体内转化为喷昔洛韦发挥抗病毒作用。体外试验证实，泛昔洛韦和喷昔洛韦对病毒的作用谱与阿昔洛韦相似，两者对抗HSV及VZV的活性均好。大多数临床分离的耐阿昔洛韦的单纯疱疹和水痘带状疱疹毒株对喷昔洛韦敏感，且喷昔洛韦对乙肝病毒有活性。泛昔洛韦适用于免疫功能正常者的带状疱疹感染和复发性生殖器单纯疱疹感染的治疗、免疫功能正常和免疫缺失患者复发粘膜和皮肤单纯疱疹的治疗。成人常用口服剂量为150750mg，每日23次，肾功能不全患者需调整剂量。主要药物不良反应包括恶心、腹泻、腹痛、消化不良、畏食、呕吐、便秘、胀气等消化系统反应，神经、精神系统反应有头痛、疲劳。46 膦甲酸钠(foscarnet sodium) 19为病毒抑制剂，可非竞争性地阻断病毒DNA多聚酶的磷酸盐结合部位，防止焦磷酸盐从三磷酸脱氧核苷中分离及病毒DNA链的延长。与阿昔洛韦和更昔洛韦不同，在细胞内不依靠病毒的胸腺嘧啶激酶激活，停药后病毒可恢复复制。本品尚可非竞争性抑制HIV的逆转录酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶，也是磷酸钠在肾小管刷状缘膜转运系统的特异性竞争性抑制剂，可以减少肾小管对磷酸盐的重吸收，增加磷酸盐的排泄。体外试验显示本药可抑制所有疱疹病毒的复制，包括HSV和HSV、VZV、EB病毒、人疱疹病毒-6和CMV。主要用于免疫缺陷者（如艾滋病患者）发生的CMV视网膜炎和细胞肥大病毒性鼻炎的治疗，以及预防器官移植及免疫功能低下患者的CMV感染。治疗严重视网膜病变，本药疗效不及更昔洛韦。可用于治疗免疫缺陷者中严重危及生命的CMV感染，包括肺部、胃肠道及全身播散性CMV感染。也可用于治疗对阿昔洛韦耐药的HSV或VZV皮肤粘膜感染。国内有用于治疗乙型肝炎的报道。肾功能损害是其最主要的药物不良反应，可引起急性肾小管坏死、肾源性尿崩症及膦甲酸钠结晶尿等，禁用于严重肾功不全者。其他反应尚有发热、乏力、寒战、衰弱、不适、恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻、发热、肝功能异常等。47 利巴韦林(ribavirin) 20广谱抗病毒药，作用机制尚未完全明确。药物进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒RNA聚合酶和mRNA鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的复制与传播受抑。对呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒等多种病毒生长有抑制作用，进入体内对呼吸道合胞病毒也可能具免疫作用及中和抗体作用。利巴韦林适用于腺病毒性肺炎的早期治疗及呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎、流行性出血热和拉沙热的预防和治疗，发热早期应用本药能缩短发热期，减轻肾脏与血管损害及中毒症状。滴眼液可治疗HSV性角膜炎。利巴韦林与-干扰素联合用药治疗丙型肝炎，效果较单用-干扰素佳。较常见的药物不良反应有贫血、乏力等，停药后即消失。较少见的药物不良反应有疲倦、头痛、失眠以及食欲减退、恶心等，多见于应用大剂量者。48 金刚烷胺(amantadine)与金刚乙胺(rimantadine) 21抗RNA病毒药物，体外组织培养对粘病毒、副粘病毒、被膜病毒等有抑制作用，但临床仅对治疗甲型流感有效。该药抗病毒机制不太清楚，可能在于病毒穿透细胞与病毒脱壳、释放核酸酶。金刚烷胺具有抗胆碱作用，用药后药物不良反应有恶心、纳差、头晕、头疼、口干、注意力不集中、幻觉、情绪改变、精神错乱、排尿困难、视力模糊、直立性低血压等；因此，有癫痫、精神病史者慎用；用药期间避免从事驾车、机械操作、高空作业等。金刚烷胺也是帕金森病治疗药物。金刚乙胺为金刚烷胺同类物，两者化学结构病毒作用、药理学特征以及临床应用相似。4 9干扰素（Interferone）干扰素通过诱导释放胞内酶引起的病毒mRNA降解和抑制蛋白质合成，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。干扰素有、 3种或若干亚种，但以干扰素的抗病毒作用最强，已是国际公认的治疗慢性肝炎中疗效较好的药物22。4. 10齐夫多定（Zidovudine）与沙奎那韦（Saquinavir）齐夫多定为胸腺嘧啶核苷衍生物，是第一个用于治疗AIDs的药物，它在细胞内被转化为活性胸苷三磷酸，后者对HIV有较高的亲和力，能竞争性地抑制HIV的活性23。地丹诺辛和司他夫定的作用与齐夫多定基本相同。沙奎那韦是用于治疗AIds的第一个蛋白酶抑制剂，也是正在开发的20多个蛋白酶抑制剂中最好的一个。能防止母体蛋白质分裂成新的HIV感染细胞并抑制病毒复制，在急性感染的淋巴干细胞中显示出较强的抗HIV-1和HIV-2活性，对齐夫多定耐药的HIV-1也有效24，25。国外现在临床上应用的还有利托那韦（Ritonavir）、吲哚那韦（Indinavir）、和奈非那韦（Nelfinavir）26。 4. 11地拉韦定（Delavirdine）和奈韦拉平（nevira-pine）为非核苷逆转酶抑制剂，对核苷类似物敏感或耐药的HIV病毒都有活性，与其它抗HIV药合用，治疗HIV感染病人，包括新近感染而无症状的病人27，28。五、抗病毒药物的应用原则只有根据病毒感染性疾病的特性与抗病毒药物的特点，合理地应用抗病毒药物，才能取得良好的临床效果。因此临床应用抗病毒治疗应注意以下原则：5. 1宿主免疫状态对抗病毒治疗的重要性病毒感染机体的预后取决于病毒和宿主两方面的多种因素的错综复杂的斗争结果。毫无疑问，抗病毒治疗应包括抗病毒复制和调节机体免疫应答两方面，病毒的最终清除通常依赖于机体的免疫力，故两者的相互协同作用才能取得最佳的治疗效果。临床上选择抗病毒复制治疗时，可同时与免疫调节剂联合治疗如胸腺肽、免疫球蛋白等。5. 2抗病毒治疗的时机与药物选择由于抗病毒药物的作用靶位点不同，抗病毒药物对病毒整合基因作用的局限性，以及对感染初期细胞或保护未感染细胞疗效好的特性，抗病毒治疗要强调根据感染病毒的种类、感染的时机选择适当的药物，治疗宜早期进行或预防用药，对慢性病毒感染宜采用长疗程的治疗。5. 3抗病毒药物的联合应用 目前临床使用的抗病毒药物多为病毒复制抑制剂，作用位点单一，故选用单种药物治疗往往难以取得理想疗效，并容易使病毒产生耐药性。为此，建议选用作用靶位点不同的多种抗病毒药物联合治疗或序贯治疗，尤其对慢性持续性病毒感染，如艾滋病、病毒性肝炎等疾病。联合治疗通常可以提高疗效、增加病人治疗的顺应性及降低药物的毒副反应。5. 4抗病毒药物的耐药性病毒具有基因易变的生物学特性，在机体的免疫系统或抗病毒药物作用的压力下，容易发生基因变异，影响药物的疗效，甚至产生耐药性。因此，在抗病毒治疗过程中，要注意观察病毒载量的变化及病毒基因的变异，联合用药和及时调整不同作用位点的抗病毒药物有助于提高治疗效果。5. 5正确掌握抗病毒药物的应用指征大部分病毒感染是自限性疾病过程，在免疫功能正常的机体，轻型和普通型病毒感染通常无需应用抗病毒药物。对慢性持续性病毒感染，如艾滋病、病毒性肝炎等，目前尚无彻底清除病毒的治疗药物，已有的抗病毒药物大多只能抑制病毒，停止治疗后多数感染者体内的病毒又可重新进入复制状态，故临床宜采用长疗程治疗六、抗病毒药物治疗中存在的问题296. 1由于病毒增殖与宿主细胞关系密切，虽力图采用与细胞代谢不同的环节作为治疗的着眼点，仍避免不了对细胞毒副作用问题。6. 2耐药变异株的出现已在一些疾病中出现。6. 3整合或潜伏的病毒感染治疗。6. 4病毒存在的部位难以被药物作用。6. 5抗病毒作用的选择性和特异性不强，临床使用时不良反应较多。6. 6抗病毒范围不广。这些问题都有待人们在不断的实践当中，进行摸索、研究，从而加以解决。六、小结7.1通过构效关系的研究，改进寻找新抗病毒药的途径；7.2建立了有效的模型和筛选系统；7.3扩大抗病毒药物的研究范围；7.4通过对作用机制的阐明，指导合理设计选择性高、毒性小、疗效高的药物。307.5随着临床医学、分子生物学、免疫学以及有关药学学科和制剂工业的发展，可望出现更多高效、低毒药物。【参考文献】：1. 杨占秋,马复兴.1985.抗病毒药的临床应用现状.中国医院药学杂志.5(5):132. 柳齐福.2003.抗病毒药物的临床应用及进展.皮肤病与性病.25(4):19-233. 于信民,孙凤琴.1989.抗病毒药物的临床应用.中级医刊.24(1):40-424. 陈迁.1994.抗病毒药物现状及其进展.药学情报通讯.12(1):12-155. 张维江,于红.2001.抗病毒药物的临床应用及其副作用.中国综合临床.17(10):733-7346. 魏文青，等.2001.抗病毒药物的分子靶标.国外医学：药学分册.28(5):266-2707. 黄祯祥主编.1990。医学病毒学基础及实验技术。科学出版社，第一版8. 杨占秋.1990.抗病毒药物作用靶点的研究状况.国外医学：药学分册.13:103-1059. 董宗祈.2003.抗病毒药物的进展与临床应用.医药导报.22(5):291-29310. 肖永红.2003.常用抗病毒药物的临床应用.中国临床药理学杂志.19(3):220-22511. 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