幽门螺旋杆菌胃癌研究进展.docx

幽门螺旋杆菌胃癌研究进展探讨幽门螺旋杆菌诱发基因突变导致胃粘膜上皮癌变研究进展摘要 胃癌是起源于消化道上皮细胞恶性肿瘤，全球最普遍被诊断癌症排名第四，死亡率高达第二。胃癌诱发因素多，形成机制复杂，发病后难以根治，但自从Barry J. Marshall和J. Robin Warren二人发现幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，简称Hp）以来，各种人类和动物实验证明，Hp和胃癌发生密切相关1。1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构（WHO/IARC）将幽门螺杆菌定为类致癌原。近年来，胃癌基因水平研究有较大进展，本文主要对Hp在诱发胃粘膜细胞基因突变导致胃癌发生率增加方面进行讨论。关键词 幽门螺旋杆菌 Hp 基因突变 癌基因 胃癌 p53 端粒酶 PKCAbstract Gastric cancer stems from a malignant tumor in the digestive tract epithelial cells, ranked fourth in the the world's most commonly diagnosed cancer, the mortality rate is as high as second. Factors of gastric cancer induced various complexed formation mechanism, the disease is difficult to cure, but since Barry J. Marshall and J. Robin Warren who found Helicobacter pylori (of Helicobacter pylori, has been referred to as of Hp), a variety of human and animal experiments proved that Hp and gastric cancer is closely related to 1. In 1994 World Health Organization / IARC (WHO / IARC), Helicobacter pylori was scheduled for class carcinogen original. In recent years, the level of gastric cancers gene study progress, this paper mainly discuss aspects of Hp-induced gastric mucosal cell gene mutation which led to increased incidence of stomach cancer.Keywords Helicobacter pylori,Hp, gene mutations, gastric cancer, cancer gene, p53, telomerase, PKC胃癌起源于胃壁最表层粘膜上皮细胞，可蔓延胃各个部位，扩展到胃壁不同深度。胃癌诱发因素和相关因素有很多。一、遗传：家族内有血亲罹患胃癌，得胃癌几率为普通人2-3倍。二、性别：男性发生胃癌几率是女性两倍。三、老化： 50岁后患胃癌几率急速增加。四、食物：熏烤、高盐，富含亚硝酸盐腌制食品导致胃癌发生率增加。五、不良习惯：抽烟、喝酒促进胃癌发生。六、胃息肉：大于2厘米以上胃息肉30-40%会有恶性变化。七、幽门螺杆菌，Helicobacter pylori，简称Hp：可诱发胃炎和胃溃疡。幽门螺杆菌在慢性胃炎患者胃粘膜活检标本中检出率可达80%90%，而消化性溃疡患者更高，可达95%以上，甚至接近100%。可见，Hp不一定是导致胃病罪魁祸首，但极有可能伴随大部分胃病患者，有大量文献证明，Hp和胃癌息息相关。但是，基因水平论证Hp和胃癌有关研究尚有欠缺，因此，本文对Hp在诱发胃粘膜细胞基因突变导致胃癌发生率增加方面进行探讨。1.p53基因突变和胃癌关系有研究2表示53%胃癌病例中涉及p53基因突变。p53基因属于一种抑癌基因3，分为野生型和突变型。野生型p53可以通过抑制细胞过度增殖，诱导DNA损伤细胞作为一种特殊修复机制，同时协调细胞增殖和凋亡速度，以防止细胞异常积聚和恶性转化，防止癌变基因产生和癌症发生。突变型p53则失去抑制细胞过度增殖功能，无法及时通过细胞凋亡清除DNA有损伤细胞，对DNA进行修复，突变细胞将会过度增殖，导致癌变。通过磷酸化修饰功能P53可提高胃部细胞能力，有效地承受HP导致细胞凋亡损伤。一旦p53缺乏将会使这一过程出现拖延，因此可能增加致癌风险4。2.Hp抑制p53和p53基因突变Hp菌株具有毒力岛、效应蛋白细胞毒素相关基因A（转录翻译为CagA蛋白）和IV型分泌系统等。HP菌株分离成功，更加明晰了Hp在消化道炎症溃疡作用机制，尤其在胃癌中影响，随着深入研究发现HP致病性和其菌型有关。其中，含有空泡毒素Vac-A并有细胞毒素相关蛋白Cag-A菌株具有较强致病性。宿主内部CagA传递和ASPP2相关联，CagA破坏了具有抑制肿瘤功能p53凋亡刺激蛋白（ASPP2）。CagA也增强p53降解，从而下调ASPP2水平5，使细胞凋亡水平下降。同时，Hp感染后活性氧(ROS指由氧化还原反应产生，含有化学性质活泼含有功能基团化合物，包括含氧自由基、氧非自由基衍生物、对氧化物、氢过氧化物、脂质过氧化物等)可能参和p53突变发生和失活6。突变主要发生在4个进化上主要保守区，即5-8外显子7。p53基因突变后表达突变型p53失去抑制细胞过度增殖功能，无法及时通过细胞凋亡清除DNA有损伤细胞，对DNA进行修复，突变细胞将会过度增殖，异常细胞蓄积和转化将会导致癌变。3.PKC和胃癌关系蛋白激酶(protein kinase C，PKC)是一种多功能丝氨酸和苏氨酸激酶，能激活细胞质中靶酶参和生化反应调控, 也能作用于细胞核中转录因子, 参和基因表达调控, 其所调控基因多和细胞生长和分化相关，同时在细胞信号传导中担任重要角色。可以说，PKC调控细胞凋亡转换成细胞坏死机制，通过调控这种途径，就可以调控细胞死亡方式。PKC在很多组织细胞增殖调控中发挥极其重要作用，胃癌细胞增殖或凋亡变化过程中可以观察到PKC活性变化。经大鼠实验表明，胃癌组织和正常组织相比，PKC水平明显上调。4.Hg激活PKC和基因突变关系有研究表明幽门螺杆菌感染可能通过PKC在肠化生、不典型增生和胃癌发生中起作用。当PKC表达阳性时，突变型p53基因表达随之增高，表明PKC和p53突变有较高相关性，可能有协同作用。文献证明，幽门螺旋杆菌产生抵消了PKC正常功能细胞信号转导。Hp使PKC同工酶、磷酸化而被激活8，从而协同参加基因表达调控，导致胃黏膜细胞DNA合成增加，引起基因突变，诱发癌基因生成。Hp感染还能通过增强PKC活性促进细胞因子如白细胞介素-8(1L-8)释放9。1L-8是巨噬细胞和上皮细胞等分泌细胞因子。1L-8可导致强烈炎症，其机制是结合1L-8受体和趋化因子受体1L-8受体而对嗜中性球有细胞趋化作用而实现其对炎症反应调节。Hp除了通过PKC还可能通过其他途径，如蛋白激酶A(PKA)途径等。5.端粒酶和胃癌关系真核细胞内含有一种由RNA和蛋白质构成酶，即端粒酶，它是一种核糖核酶，具有逆转录酶活性。人端粒酶主要组分为：人端粒酶催化亚单位（hTERT）、人端粒酶RNA(hTR)、人端粒酶相关蛋白（TEP1）。hTERT表达和端粒酶活性出现有平行关系10，hTERT变化可较准确地反映细胞中端粒酶活性变化。端粒酶能逆转录RNA为合成端粒DNA片断,并加到染色体末端,延长端粒,维持染色体稳定,延长细胞寿命。同时，端粒酶存在，把 DNA 克隆机制缺陷填补起来，即由把端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂克隆次数增加。对细胞来说，持续克隆不是最重要，分化成熟细胞才能有完整功能机制完成体内生化反应，也即让器官组织运作，维持生命必须活动。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期活性和潜在继续增殖能力等方面有重要作用。但是，端粒酶是把双刃剑。端粒酶活性表达是恶性肿瘤细胞无限增殖重要分子基础，当端粒酶基因被激活以后，染色体末端能维持稳定，肿瘤细胞群有可能无限增殖11。有资料表明，端粒酶可能是一个广泛肿瘤标志物，它在胃癌发生、发展中起重要作用 12-13。6.Hp和端粒酶激活和基因突变幽门螺旋杆菌感染可诱导端粒酶、端粒酶逆转录酶和c-myc基因过度表达，并刺激细胞增殖14。研究显示，在幽门螺旋杆菌感染慢性萎缩性胃炎和胃癌上端粒酶活性和c-myc表达共同上调15。如果根除幽门螺旋杆菌则可能扭转这些癌基因蛋白异常表达，从而纠正细胞异常增殖。Hp感染激活端粒酶具体机制尚不清楚。一种可能是Hp感染影响到胃癌发生早期阶段端粒酶活性负性调节剂16；另外，Hp感染引起胃黏膜炎性反应能产生诱导端粒酶活性自由基和细胞毒素17，使hTERT表达增加。研究表明，HP感染激活端粒酶可能是因为HP分泌物或炎症过程中介产物对某些癌基因改变而间接导致端粒酶活化，活化后端粒酶可以调控细胞永生化，即转变为癌细胞从而导致癌症，即Hp感染可能通过基因突变间接激活端粒酶，从而诱发胃癌。7. 结论和展望 胃癌发展自然病史为正常胃粘膜浅表性胃炎慢性萎缩性胃炎肠化生异型增生肠型胃癌18。一般认为，HP引起胃癌是在萎缩性胃炎基础上发生，HP所含空泡毒素、尿素酶、磷脂酶损伤胃粘膜上皮细胞，并释放炎性介质、AFP、氧自由基，引起细胞炎症反应，增殖加快，使胃易受致癌物损伤。但是，近年来胃癌基因水平研究发现，Hp能诱发癌基因，即一类和癌生成有关基因，其表达活跃可导致细胞发生癌变。Hp感染不仅可以诱导细胞有丝分裂加速，导致细胞DNA损伤和非整倍体危险性增高，还可引起癌基因和抑癌基因变异使细胞恶变19。在胃癌阶段，存在多基因突变，包括C-ras,C-myc,C-met基因等20，本文探讨了p53基因和胃癌关系，发现Hp可诱导野生型p53基因转化为突变型，使p53对癌基因负调节作用降低；Hp还可通过增加PKC水平，在PKC同工酶作用下，协调胃部细胞基因突变，从而致癌；最后，Hp可使癌基因突变间接诱导端粒酶激活，使hTERT表达上调，导致细胞永生化，进而成为癌细胞。总之，Hp诱导基因突变致癌机制可能是：Hp某些DNA片段因为某些原因进人宿主细胞，引起细胞恶性转化；Hp释放炎性介质，造成炎症导致DNA损伤，进而使一些抑癌基因突变失活，或者使癌基因异常表达激活致癌物质，引起细胞恶性转化。胃癌发生机制复杂，每个步骤都是多致病因子、多基因表达结果，给研究带来了一定困难。Hp感染是胃癌发生一个较重要相关因素，可能是始动因素，目前，虽然很多国内外研究表明，Hp感染和胃癌几率增加有关，但是至今尚未发现基因水平直接证据。近年来，Hp感染和胃癌在基因突变方面研究有一定进展，但仍存在很多争议，特别是Hp诱发基因突变直接或间接导致胃癌具体机制尚不明确，有待进一步深入研究。参考文献1 蒋咏文,王润田,王 涛,等.幽门螺杆菌感染和胃癌及胃部病变多组病例对照研究J.北京大学学报,2001,33(2)160-1632 Leung WK, To KF, Ng YP,et al. 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