第十八章牙源性肿瘤和瘤样病变.docx

第十八章 牙源性肿瘤和瘤样病变牙源性肿瘤(odontogenic tumor)是由成牙组织(tooth-forming tissue)，即牙源性上皮、牙源性间充质或牙源性上皮和间充质共同发生一组肿瘤。主要发生于颁骨内，少数情况下也可发生于牙龈组织内(外周性肿瘤)。和机体其他部位发生肿瘤一样，牙源性肿瘤无论在细胞形态和组织结构上，都和其来源正常细胞或组织有不同程度相似，因此牙源性肿瘤中可含类似于成釉器或牙髓软组织，也可含釉质、牙本质、牙骨质，或它们混合结构或沉积物等硬组织。这组病损中包括发育异常、良性肿瘤和恶性肿瘤，生物学行为各异。以往根据肿瘤组织来源、上皮-间叶组织诱导特征以及生物学行为等，对牙源性肿瘤这组复杂病损有过多种分类意见。1971年，WHO对牙源性肿瘤及其相关病损组织学分类正式出版，从此对牙源性肿瘤命名和诊断才有了国际统一标准。1992年第二版分类对前一版进行了修改和补充，并得到了更为广泛地应用。2005年WHO在前两版分类基础上，根据近年来研究成果又对牙源性肿瘤进行了新分类，本章对各类牙源性肿瘤和瘤样病变描述将主要依据这一新分类。 WHO牙源性肿瘤组织学分类(2005)一、恶性肿瘤 (一)牙源性癌 l.转移性(恶性)成釉细胞瘤 2.成釉细胞癌-原发型 3.成釉细胞癌-继发型(去分化)，骨内型 4.成釉细胞癌-继发型(去分化), 外周型 5.原发性骨内鳞状细胞癌-实性型 6.发生于牙源性角化囊性瘤原发性骨内鳞状细胞癌 7.发生于牙源性囊肿原发性骨内鳞状细胞瘤 8.牙源性透明细胞癌 9.牙源性影细胞癌 (二)牙源性肉瘤 l.成釉细胞纤维肉瘤 2.成釉细胞纤维-牙本质肉瘤和成釉细胞纤维-牙肉瘤二、良性肿瘤(一)牙源性上皮性肿瘤，具有成熟纤维性间质，不含牙源性外胚间充质成分l.成釉细胞瘤，实性多囊型2.成釉细胞瘤，骨外/外周型3.成釉细胞瘤，促结缔组织增生型4.成釉细胞瘤，单囊型5.牙源性鳞状细胞瘤6.牙源性钙化上皮瘤7.牙源性腺样瘤8.牙源性角化囊性瘤(二)含牙源性上皮和牙源性外胚间充质成分肿瘤，伴或不伴硬组织形成l.成釉细胞纤维瘤2.成釉细胞纤维牙本质瘤3.成釉细胞纤维-牙瘤4.牙瘤 牙瘤，混合型 牙瘤，组合型5.牙成釉细胞瘤6.牙源性钙化囊性瘤7.牙本质生成性影细胞瘤(三)间叶性和或牙源性外胚间充质来源肿瘤，含或不舍牙源性上皮1.牙源性纤维瘤2.牙源性黏液瘤黏液纤维瘤3.成牙骨质细胞瘤(四)和骨相关病变l.骨化纤维瘤2.纤维结构不良3.骨结构不良4.中心性巨细胞病变（肉芽肿）5.巨颌症6.动脉瘤样骨囊肿7.单纯性骨囊肿三、其他肿瘤婴儿黑色索神经外胚瘤第一节 上皮性牙源性肿瘤 一、成釉细胞瘤成釉细胞瘤(ameloblastoma)是一种较常见牙源性上皮性肿瘤，约占牙源性肿瘤60%以上。肿瘤内主要含成釉器样结构，但无釉质或其他牙体硬组织形成。大多数肿瘤发生于颌骨内,常导致颌骨膨大和面部变形。虽属良性肿瘤,但其生长具有局部侵袭性(locally aggressive),术后复发率较高,也有恶变甚至远处转移零星报道。 对成釉细胞瘤认识已有100多年历史，1879年Falkson首先描述本病1929年Churvhill正式命名为成釉细胞瘤。成釉细胞瘤组织学表现多样，历来有经典滤泡型、丛状型、棘皮瘤型、基底细胞型以及颗粒细胞型等组织学分型,但这此组织学分型和肿瘤生物学行为之间并无明确相关关系。WHO新分类不再将成釉细胞瘤作为一种单一肿瘤来描述，而是以成釉细胞瘤复数形式“ameloblastomas”涵盖4种临床病理表现不同变异型,包括：实性多囊型、骨外，外周型、促结缔组织增生型和单囊型。这些亚型在患者年龄、部位、影像学表现以及临床预后等方面均存在差异，因此应采用不同处置方法。以下将分别叙述这四型成釉细胞瘤临床病理特点。 (一)实性或多囊型成釉细胞瘤(solid or multicystic ameloblastoma) 是指经典骨内型成釉细胞瘤(classic intraosseous ameloblastoma)，这型肿瘤可沿松质骨骨小粱间隙向周围浸润，其波及范围往往超越x线所示肿瘤边缘,若手术不彻底极易复发。 【临床表现】这型成釉细胞瘤常见于3049岁，平均年龄40岁。男女性别无明显差异。肿瘤可发生于上、下颌骨不同部位，下颌较上颌多见，其中下颌磨牙区和下颌升支部为最常见发病部位。发生在上颌者，以磨牙区多见。骨内肿瘤生长缓慢，平均病程6年左右。临床表现为无痛性、渐进性颌骨膨大，膨胀多向唇颊侧发展。骨质受压则吸收变薄，压之有乒乓球样感。肿物覆盖黏膜一般光滑而无特殊改变，偶见对颌牙咬痕。肿瘤区可出现牙松动、移位或脱落。肿瘤较大时可致面部变形。疼痛区牙根可吸收，可见埋伏牙。下颌升支和上颌磨牙区肿瘤可直接扩展至颅底。x线可表现为单房或多房性透射影，边界清楚，可见硬化带。肿瘤生长可导致牙移位、牙根吸收。伴有埋伏牙者可表现类似于含牙囊肿x线特点(图18-1）。 【病理变化】 肉眼见肿瘤大小不一，可由小指头至小儿头般大，剖面常见有囊性和实性两种成分，通常在实性肿瘤背景下，可有多处囊性区域，故也称多囊型。囊脏内含黄色或褐色液体。实性区呈白色或灰白色。 组织学上，典型成釉细胞瘤上皮岛或条索由两类细胞成分构成，一种为瘤巢周边立方或柱状细胞，核呈栅栏状排列并远离基底膜，类似于成釉细胞或前成釉细胞；另一种位于瘤巢中央，排列疏松，呈多角形或星形，类似于星网状层细胞。但成釉细胞瘤组织结构和细胞形态变异较大，可有多种表现，现分述如后。 l.滤泡型(follicular pattern)(图18- 2 A) 肿瘤形成孤立性上皮岛，上皮岛中心部由多边形或多角形细胞组成，这些细胞之间彼此疏松连接，类似于成釉器星网状层，上皮岛周边围绕一层立方状或柱状细胞，类似于成釉细胞或前成釉细胞(preameloblast),细胞核呈栅栏状排列并远离基底膜即极性倒置(reversed polarity)。上皮岛中央星网状区常发生囊性变，形成小囊腔，囊腔增大时周边部细胞可被压成扁平状。滤泡之间肿瘤间质为疏松结缔组织。 2.丛状型(plexiform pattern)(图18-2 B) 肿瘤上皮增殖呈网状连结上皮条索，其周边部位是一层立方或柱状细胞，被周边细胞包围中心部细胞类似于星网状层细胞，但其含量较滤泡型者少。这型肿瘤发生囊性变是在肿瘤间质内，而不是上皮内囊性变。 3.棘皮瘤型(acanthomatous)(图18-3 A) 是指肿瘤上皮岛内呈现广泛鳞状化生，有时见角化珠形成。常出现在滤泡型成釉细胞肿瘤内。4.颗粒细胞型(granular cell type)(图18-3 B)肿瘤上皮细胞有时还可发生颗粒样变性，颗粒细胞可部分或全部取代肿瘤星网状细胞。颗粒细胞大，呈立方状、柱状或圆形。其胞浆丰寓,充满嗜酸性颗粒，在超微结构和组织化学上类似于溶酶体。5.基底细胞型(basal cell type) 肿瘤上皮密集成团或呈树枝状,细胞小而一致，缺乏星网状细胞分化，较少见，需和基底细胞癌和颌骨内腺样囊性癌相鉴别。6.角化成釉细胞瘤(keratoameloblastoma)是一种罕见组织学亚型，肿瘤内出现广泛角化。镜下肿瘤由多个充满角化物微小囊肿构成，衬里上皮以不全角化为主，并伴有乳头状增生，因此又称为乳头状角化成釉细胞瘤(papilliferous keratoameloblastoma)(图18-4)。上述组织学亚型中以滤泡型和丛状型最为常见，其中有些亚型往往混合出现。(二)骨外或外周型成釉细胞瘤 （extraoseous or peripheral ameloblastoma）是发生于牙龈或牙槽黏膜而未侵犯颌骨一类亚型（图18-5），约占所有成釉细胞瘤1.3%-10%,患者平均年龄（男：52.9岁;女：50.6岁）显著高于骨内型成釉细胞瘤。组织学表现和骨内型成釉细胞瘤相同，肿瘤可完全位于牙龈结缔组织内，和表面上皮无联系，有些病变却似乎和黏膜上皮融合或来源于黏膜上皮。由于其生长局限于牙龈，易于早期发现和手术切除，因此，术后无复发。（三）促结缔组织增生型成釉细胞瘤（desmoplastic ameloblastoma）是成釉细胞瘤一种变异型，具有特殊临床、X线和病理表现。上下颌发生率相同，常发生于颌骨前部，仅有6%发生于下颌磨牙区。X线片上常见肿瘤边界不清，约50%肿瘤表现为投射阻射混合影，类似骨纤维性病损。大体观，肿瘤实性、质地韧，有砂砾感。镜下肿瘤以间质成分为主，挤压牙源性肿瘤上皮成分。肿瘤内结缔组织显著增生,胶原丰富排列成扭曲束状，可见玻璃样变，肿瘤性上皮岛或条索位于纤维束之间，上皮岛或条索周边细胞呈扁平状、排列紧密(图18-6)有时中心呈旋涡状。邻近上皮间质常发生黏液变性间质内有时可见类骨小梁形成。目前认为其治疗方法应和实性或多囊型成釉细胞瘤相同。(四)单囊型成釉细胞瘤(unicystic ameloblastoma)由Robinson和Martinez于1977年首先报道，随后曾先后被称为壁性成釉细胞瘤(mural ameloblastoma)、囊肿源性成釉细胞瘤(cystogenic ameloblastoma)、囊型成釉细胞瘤(cystic ameloblastoma)和丛状单囊型成釉细胞瘤(plexiform unicystic ameloblastoma)等。是指临床和x线表现单囊性颌骨改变，类似于颌骨囊肿(图187)，但组织学检查见其囊腔衬里上皮可表现成釉细胞瘤样改变,增生肿瘤结节可突人囊腔内和(或)浸润纤维组织囊壁。该型成釉细胞瘤多见于青年人，年龄在10-29岁之问，平均年龄25岁左右。好发于下颌磨牙区。采用刮治术后复发率较低(约为lO)，明显低于实性或多囊型成釉细胞瘤(5090)。依据肿瘤组成成分和结构不同，单囊型成釉细胞瘤又可分为3种组织学亚型(图18- 8)：笫I型为单纯囊性型,囊壁仅见上皮衬里，表现成釉细胞瘤典型形态特点，包括呈栅栏状排列柱状基底细胞(核深染且远离基底膜)和排列松散基底上细胞，即Vickers-Gorlin标准(图18-9 A)；第型伴囊腔内瘤结节增殖,瘤结节多呈丛状型成釉细胞瘤特点(图18-9B)；和前两型不同，第型肿瘤纤维襄壁内有肿瘤浸润岛,可伴或不伴囊腔内瘤结节增殖。囊壁衬里上皮并非均一地表现成釉细胞瘤特点,局部区域可见较薄、无特征非角化上皮，伴感染区域上皮较厚，上皮钉突呈不规则状增殖。在纤维囊壁内常常可见程度不一上皮下玻璃样变或透明带。 由于、型肿瘤仅表现囊性或囊腔内生长，其生物学行为类似于发育性牙源性囊肿，故单纯刮治后一般不复发；但型肿瘤因其纤维囊壁内存在肿瘤浸润，局部侵袭性可能类似于实性型成釉细胞瘤因此其治疗原则应和后者相同。另外，有报道单囊型成釉细胞瘤可于术后多年复发，有复发间隔甚至长达20余年因此对术后患者作长期随访是必要。成釉细胞瘤病因不明它可能来源于牙源性上皮或牙源性上皮剩余，包括成釉器、Malassez上皮剩余、serres上皮剩余、缩余釉上皮以及牙源性囊肿衬里上皮。还有人认为此瘤可发生于口腔黏膜上皮。二、牙源性鳞状细胞瘤牙源性鳞状细胞瘤(squamous odontogenic tumor)是一种少见良性牙源性肿瘤。l975年Pullon等先报告此瘤。瘤由分化良好鳞状上皮和纤维间质构成，通常发生于骨内可能来自Malassez上皮剩余或牙板剩余。牙源性鳞状细胞瘤患者年龄分布较广，以2029岁多见。男女之问无明显差异。肿瘤发生部位以上颌切牙尖牙区和下颌前磨牙区多见，上颌、下颌发病几乎相等。临床上无明显症状，有时受累牙出现松动，疼痛。偶见多发性病损。x线片表现为三角形或半圆形放射透光区，边界清楚。组织学上，牙源性鳞状细胞瘤主要组织学特点是分化良好鳞状上皮岛位于成熟结缔组织间质内，肿瘤性上皮团块周边部细胞呈扁平或立方状，缺乏成釉细胞瘤中典型柱状细胞(图18- 10)，不呈栅栏状排列并且其胞核不远离基底膜；细胞团块中央区细胞也缺乏星网状分化某些病变中可见钙化和退变。本病为良性肿瘤。有些病例具有局部浸润生长能力，但术后很少复发。 三、牙源性钙化上皮瘤牙源性钙化上皮瘤(calcifying epithelial odontogenic tumor)又称Pindborg瘤，较少见。以往认为是成釉细胞瘤或牙瘤一型。1956年Pindborg首先对此瘤进行了较为详细描述，此瘤之所以倍受重视，是由于其独特组织学表现可能将其误诊为低分化癌。【临床表现】患者年龄分布较广，90-60岁之间均有发病，平均年龄为40岁左右。男女性别无差异。下颌比上颌多见(2：1)，最常见部位是前磨牙和磨牙区。外周型牙源性钙化上皮瘤多发生于前牙区。患者无特殊症状，仅见颌骨逐渐膨胀。x线照片表现为不规则透射区内含大小不等阻射性团块(图18- 11)，这些不透光团块常和末萌牙牙冠部相邻近。病变透射区周边和正常骨分界较清楚，但骨硬化带不明显。【病理变化】肉眼观病变区颌骨膨大，切面呈灰白或灰黄色，实性。可见埋伏牙，镜下见肿瘤由多边形上皮细胞组成，并常见清晰细胞间桥。纤维性间质常见退变。上皮细胞排列呈片状或岛状，偶呈筛孔状。瘤细胞边界较清晰，胞浆微嗜酸性。胞核圆形或卵圆形，核仁清楚。有胞核较大，直径可达100 m。有时见双核或多核。核多形性明显，但核分裂象罕见，这一点可和恶性肿瘤相鉴别。有时瘤细胞胞浆透明，呈灶性聚集。肿瘤组织内常见一种特征性圆形嗜酸性均质物质分布于细胞之间，特殊染色(如硫代黄色T、刚果红等)证实这种物质为淀粉样物质(amyloid)。淀粉样物质内常发生钙化，钙化物呈同心圆沉积(图18-12)。牙源胜钙化上皮瘤属良性肿瘤，但其生长具有局部浸润性。手术治疗后有复发病例报告。关于牙源性钙化上皮瘤组织发生，Pindborg认为它可能来自埋伏牙缩余釉上皮，但也有人认为来自成釉器中间层细胞。四、牙源性腺样瘤牙源性腺样瘤(adenomatoid odontogenic tumor)曾被认为是成釉细胞瘤一型，由于肿瘤内存在导管样或腺样结构,曾被称为腺样成釉细胞瘤(adenoameloblastoma)。但因其在临床、病理和生物学行为均有别于成釉细胞瘤,现已认为是一种独立牙源性肿瘤。【临床表现】牙源性腺样瘤生长缓慢，一般无明显症状。其发病年龄多为1019岁。女性比男性多见,男女之比为1:1.9。病损部位是上颌比下颌多见,上颌单尖牙区为好发部位，常伴阻生牙。肿瘤一般较小，直径13 cm。大多数发生和骨内,少数情况下也可发生于牙龈(外周型)。x线多表现为边界清楚、单房性透射影，常围绕个阻生牙牙冠,因此其x线特点和含牙囊肿相似(图18-1 3 A)。病变一般呈X线透射区，但有时可见不透光钙化颗粒。【病理变化】肉跟观肿瘤较小，包膜完整。切面呈囊性或实性。实性部分呈灰白色；囊性部分大小不等，腔内含淡黄色胶冻状物质或血性液体，腔内可含牙。镜下见肿瘤上皮可形成不同结构。一是结节状实性细胞巢,由梭形或立力状上皮细胞组成，形成玫瑰花样结构(rosette-like structure)。上皮细胞之间以及玫瑰花样结构中心部可见嗜酸陛物质沉积。二是腺管样结构，立方状或柱状细胞形成环状腺管样结构，胞核远离腔面。管状腔隙内可含有嗜酸性物质和细胞碎屑(图18-13B),第三种结构是梁状或筛状结构,见于肿瘤周边部或实性细胞巢之问。细胞呈圆形成梭形,核着色深。常常是12层细胞条索形成筛状。有时肿瘤中可见第四种结构,由多边形、嗜酸性鳞状细胞组成小结节。小结节内鳞状细胞核呈轻度多形性，细胞间见有细胞间桥和钙化团块以及淀粉样物质沉着。这些结构和牙源性钙化上皮瘤相似，因此成为“牙源性钙化上皮瘤样区”。此外，肿瘤内有时还可见发育不良牙本质或骨样牙本质。肿瘤间质成分较少。 牙源性腺样瘤是一种包膜完整、生长局限良性肿瘤，有人甚至认为它是一种错构瘤。刮治后一般不复发。可能发生于成釉器、缩余釉上皮或含牙囊肿衬里上皮。 五、牙源性角化囊性瘤 牙源性角化囊性瘤(keratocystic odontogenic tumor)是一种良性、单囊或多囊、发生于颌骨内牙源性肿瘤。其特征为不全角化复层鳞状上皮衬里，具有潜在侵袭性和浸润性生长生物学行为。其传统命名为牙源性角化囊肿(odontogenic keratocyst)，由Philipsen于1956年最先描述。由于其生长方式特殊,术后有较高复发倾向，且有时可和痣样基底细胞癌综合征(naevoid basal cell carcinoma syndrome)并发,多年来,不断有作者提出这型颌骨囊肿可能代表种良性囊性肿瘤，而不属囊肿。在2005年wHO新分类中，已将其归属为良性牙源性肿瘤,并提出牙源性角化囊性瘤命名。尽管目前国际上对这一新命名还存在诸多争议,支持方和反对方各执一词，很难达成共识。但本教科书希望对牙源性肿瘤描述和WHO新分类保持一致。 【临床表现】牙源性角化囊性瘤患者年龄分布较广，但多数资料显示患者好发年龄在1029岁之间，也有4050岁为第二发病高峰报道。男性较女性多见，病变多累及下颌骨，特别是磨牙及升支部发生于上颌者以第一磨牙后区多见。可单发或多发，多发者约占10左右，其中部分多发性患者可伴发痣样基底细胞癌综合征。牙源性角化囊性瘤生长方式特殊，主要沿颌骨前后方向生长，病变较大时仍不引起明显颌骨膨大，因此临床上多数病人无明显症状，多在常规x线检查时偶然发现。有症状若主要表现为颌骨膨大，肿瘤继发感染时可出现疼痛、肿胀伴瘘管形成时有脓或液体流出，有时甚至引起病理性骨折或神经麻木等症状。X线表现为单房或多房性透射区，边缘呈扇形切迹(图18-14)。总来说，牙源性角化囊性瘤x线表现较为多样，缺乏特异性，可表现类似于成釉细胞瘤、含牙囊肿、发育性根侧囊肿或根尖周囊肿等x线特点。因此，对其诊断应基于病变组织病理学特点。 【病理变化】 肉眼见囊肿壁较薄，囊腔内常含有黄白色发亮片状或干酩样物质，有时囊液较稀薄，呈淡黄色或血性液体。和其x线表现多样性不同，牙源性角化囊性瘤具有独特组织学特点（图18-15）：衬里上皮为较薄、厚度一致复层鳞状上皮，常由5-8层细胞组成，一般无上皮钉突，上皮-纤维组织界面平坦，衬里上皮常和其下方结缔组织囊壁分离，形成上皮下裂隙；上皮表面呈波浪状或皱折状，表层角化多呈不全角化(图18-15A)；棘细胞层较薄，和表面角化层移行过渡较突然，棘细胞常呈细胞内水肿；基底细胞层界限清楚，由柱状或立方状细胞组成，胞核着色深且远离基底膜，呈栅栏状排列；纤维性囊壁囊较薄，一般无炎症，但合并感染时，增厚囊壁内有大量炎症细胞浸润，上皮可发生不规则增生，出现上皮钉突，角化消失；纤维组织囊壁内有时可见微小子囊和(或)上皮岛(图18-15 B)。采用增殖细胞核抗原(PcNA)和Ki67定量分析证实：牙源性角化囊性瘤上皮内增殖细胞数显著高于含牙囊肿和根尖周囊肿，而且9095增殖细胞位于基底上层，提示牙源性角化囊性瘤衬里上皮具有较高增殖活性，而且表现独特分化特点。电镜观察发现胞浆内细胞器数目从上皮基底层到表层呈递减趋势，但张力原纤维则逐渐增加，然而，细胞这些移行性改变不如口腔黏膜上皮规则，近表面层细胞变化不一致，提示该衬里上皮鳞状上皮分化程度低于口腔黏膜；在出现衬里上皮下 裂隙区域，附着于基底细胞基板结构尚完好，即基底膜仍附着于上皮侧，说明上皮和结缔组织分离结构弱点在纤维囊壁内侧面，超微结构观察提示这可能是由于固定原纤维（anchoring fibrils）破坏所致，这种改变似乎和炎症细胞无关，而很可能和囊壁内胶原溶解酶活性相关。 牙源性角化囊性瘤具有较高术后复发倾向，文献中所报道复发率多大于20(表18-1）。关于复发原因，目前主导性意见认为牙源性角化囊性瘤囊擘薄、易破碎、手术难以完整摘除，而残留囊壁上皮具有高度增殖能力，因而易引起复发。组织学和上皮增殖细胞计数等观察均未发现复发和无复发肿瘤之问存在明确差异，提示复发肿瘤并不代表一组生长更为活跃病变。术前采用Carnoy固定液或冷冻制剂处理囊肿衬里上皮，使其失活，可有效降低术后复发率。此外，还有一些因素可能和复发相关，如牙源性角化囊性瘤囊壁内口可含有微小于囊或卫星囊(特别是伴发痣样基底细胞癌综合征病变)，若手术残留，可继续长大形成囊肿；该肿瘤生长具有局部侵袭性，在颌骨内可沿抗性较小骨小梁之问呈指状外突性生长，其波及范围可能超出了x线所示病变边缘，若手术不彻底则易复发；有学者认为至少部分牙源性角化囊性瘤可能来源于口腔黏膜上皮基底细胞增殖，手术时如未将和囊肿粘连口腔黏膜一并切除，具有高度增殖能力基底细胞可引起复发；另外，有学者将以正角化为主颌骨囊肿(图18-l6)和典型牙源性角化囊性瘤(不全角化)进行比较，发现二者在组织学和免疫组化表达等方面均存在明显差异，且正角化囊肿术后复发率极低，至今尚无伴发痣样基底细胞癌综合征报道。因此，由正角化上皮衬里颌骨囊肿性病损应和牙源性角化囊性瘤相鉴别。 关于牙源性角化囊性瘤组织来源，多数人认为来自牙板上皮剩余或serres上皮岛，还有人认为可能来自口腔黏膜，特别是下颌磨牙升支区邻近黏膜上皮。 痣样基底细胞癌综合征又称为颌骨囊肿基底细胞痣-肋骨分叉综合征或Gorlin综合征，最早由Glrlin和Goltz(1960)系统描述。此综合征表现复杂，可累及多种组织或器官，其症状群主要包括：多发性皮肤基底细胞癌；颌骨多发性牙源性角化囊性瘤；骨异常，如肋骨分叉和脊椎骨异常等；额部和颞顶部隆起，眶距过宽和轻度下颌前凸，构成特征性面部表现；钙、磷代谢异常，表现脑膜钙化和服用甲状旁腺激素之后缺乏磷酸盐尿排出。综合征患者较年轻，常有家族史，具有常染色体显性遗传特点。颌骨多发性囊肿为本综台征较常见表现之一，约见于6575患者。组织学和免疫组化观察发现伴综合征牙源性角化囊件瘤囊壁内见较多卫星囊和上皮岛，其衬里上皮核分裂活性和Ki67标记细胞数目均显著地高于不伴综合征，散发性牙源性角化囊性瘤。这种差异可能反映了综合征患者遗传性异常。Gailani等(1992)证实该综合征患者表现染色体色体9q22-31等位基因缺失，遗传连锁分析(genetic linkage)发现综合征患者所发生皮肤基底细胞癌、成神经管细胞瘤和卵巢纤维瘤均表现上述同区域频繁杂合性丢失(loss of heterozygosity)提示9号染色体长臂上存在一个和综合征发病相关肿瘤抑制基因,综合征家族成员可能携带该综合征相关基因一个拷贝遗传性突变，此时并不具有表型效成：而当另一个等位基因通过缺失、有丝分裂期不分离或重组等方式丢失(即两个等位基因同时失活)时，患者则可发生肿瘤。目前该综台征相关基因已被克隆，为果蝇体节极性基因(drosophila segment polarity patched gene,Ptch)人类同系物(PTCH)并被准确定位于9q22.3-q31。PTCH基因(5.1kb)编码一种跨膜蛋白(1，447个氨基酸)通过HH信号通路(hedgehog signaling pathway)调控细胞周期,可抑制某些转化，生长因子-家旌成员基因转录，在神经管、骨骼、颅面和皮肤等结构或组织正常发育中起重要作用。最近研究表明：散发性或伴发综合征基底细胞癌和成神经管细胞瘤等均可发生PTCH基因突变，该基因突变不同类型(如点突变、无义或错义突变以及移码突变等)及其表达差异可能是决定综合征发生各类发育异常和不同类型肿瘤直接原因。第二节 混合性牙源性肿瘤一、成釉细胞纤维瘤 成釉细胞纤维瘤(ameloblastic fibroma)是一种较少见牙源性肿瘤,其主要特征是牙源性上皮和间叶组织同时增殖，但不伴牙本质和牙釉质形成。因此它是一种真性混合性牙源性肿瘤。 【临床表现】成釉细胞纤维瘤多见于儿童和青年成人，平均年龄为15岁。男女性别无明显差异。最常见部位是下颌磨牙区。肿瘤生长缓慢，除颌骨膨大外,无明显症状。x线表现为界限清楚放射透光区，有时和成釉细胞瘤不易区别(图18-17)。 【病理变化】肉眼观肿瘤在颌骨内呈膨胀性生长,有包膜而无局部浸润。切面呈现灰白色，和纤维瘤相似。镜下见肿瘤由上皮和间充质两种成分组成。肿瘤性上皮呈条索状或团块状排列。上皮条索或团块周边层为立方或柱状细胞，中心部细胞类似于星网状层，这种形态和成釉细胞瘤相似，但星网状细胞量很少。上皮囊性变亦少见。有些病例内，上皮细胞主要是圆形或立方状呈细长条索排列,类似于牙板结构(图8-18)。间叶成分有较幼稚结缔组织组成，细胞丰富,呈圆形或多角形,颇似牙胚牙乳头细胞。存上皮和结缔组织之间界面有时可见狭窄无细胞带，有时为呈玻璃样变透明带,这类似于牙发育过程中所见牙源性上皮和间叶组织之问诱导现象。有学者提出成釉细胞纤维瘤实际上可能是幼稚、正处发育中混合性牙瘤，如果不予治疗，该瘤最终可发育成熟为牙瘤。这种观点认为成釉细胞纤维瘤可继续发育形成牙本质和釉质，从而发展为成釉细胞纤维牙本质瘤和成釉细胞纤维牙瘤最终形成牙瘤。也就是说成釉细胞纤维瘤、成釉细胞纤维牙率质瘤和成釉细胞纤维牙瘤实际是代表同一疾病过程不同阶段。但这一“连续变化谱”学说未被多数学者接受，首先因为在大多数复发或残余成釉细胞纤维瘤病变中,未观察到该瘤可继续发育成熟现象；其次，成釉细胞纤维瘤患者年龄一般高于成釉细胞纤维牙瘤患者不符合上述推测病程发展顺序。而且，有相当一部分成釉细胞纤维瘤患者发病年龄超过了20岁这时牙发育巳基本完成，剧此认为成釉细胞纤维瘤是一种牙发育异常牙瘤初期表现是难以令人信服。有关成釉细胞纤维瘤时有复发甚至恶变报道,也进一步支持该瘤性质属真性肿瘤。不过，成釉细胞纤维瘤不表现沿骨小梁间隙向周围浸润特点，因此其临床行为较成釉细胞瘤好,复发少见，预后良好。 二、成釉细胞纤维一牙本质瘤和成釉细胞纤维一牙瘤 成釉细胞纤维-牙本质瘤(ameloblastic fibrodentinoma)和成釉细胞纤维-牙瘤(ameloblastic fibro-odontoma)是和成釉细胞纤维瘤相似，但病变中上皮一间叶组织诱导作用导致牙本质形成，在成釉细胞纤维牙瘤中还有牙釉质形成。 成釉细胞纤维-牙本质瘤x线表现为界限清楚透光区，其中可见多少不一阻射性物质。其组织学表现和成釉细胞纤维瘤极为相似，由细长上皮条索和类似于牙乳头间叶组织所构成，所不同是病变中有牙本质或牙本质样物质沉积。牙源性上皮条索和牙本质沉积关系密切，有时上皮结构可陷入其中。所形成牙本质矿化不良，间质细胞也可内陷其中。成釉细胞纤维-牙瘤和成釉细胞纤维-牙本质瘤十分相似，x线表现为界限清楚透光区,含有数量不等阻射性物质(同18-19)，只是肿瘤中除有牙本质形成之外,还有牙釉质形成(图18-20。成釉细胞纤维-牙瘤较成釉细胞纤维瘤更为少见，且发生于更年轻患者，约62患者小于10岁，平均发病年龄为8.1岁。男女性别差异不大。本节所描述病变都应和发育中牙瘤相鉴别。除了组织学观察以外，还应注意患者年龄和病变部位,例如发生于儿童、位于一未萌牙牙冠上方病变很可能是发育中牙瘤。三、牙 瘤牙瘤(odontoma)是成牙组织错构瘤(hamartoma)或发育畸形(malformation),不是真性肿瘤。和牙发育类似，当牙瘤完全钙化后，其生长也随之停止。肿物内含有成熟牙釉质、牙本质、牙骨质和牙髓组织。根据这些组织排列结构不同，可分为混合性牙瘤和组合性牙瘤两种。(一)混合性生牙瘤(complex odontoma) 多发生于儿童和青年，上下颌骨均可发生，以下颌前磨牙区和磨牙区多见。活动性生长期可引起颌骨膨大。X线片表现为境界清楚放射透光区，其中可见放射阻射性结节状钙化物(图18- 21 A)，镜下见肿物内牙体组织成分排列紊乱，相互混杂，而无典型牙结构(图1821 B)。发育期混合性牙瘤，和成釉细胞纤维瘤或成釉细胞纤维-牙瘤不易区别。肿物生长有自限性,预后良好。(二)组合性牙瘤(compound odontoma)患者年龄较小，好发于上颌切牙尖牙区。x线显示形态及数目不一牙样物堆积在一起(图18-22 A)。镜下见肿物由许多牙样结构所组成，这些牙样结构虽然不同于正常牙，但牙釉质、牙本质、牙骨质和牙髓排列如同正常牙排列方式(图18-22 B)。四、牙源性钙化囊性瘤牙源性钙化囊性瘤(calcifying cystic odontogenic tumor)是一种囊性牙源性良性肿瘤，含类似于成釉细胞瘤上皮成分和影细胞,后者可发生钙化。这型肿瘤以往称为“牙源性钙化囊肿(calcifying odontogenic cyst)”,最早由Gorlin等(1962)作为一种独立颌骨囊肿进行描述，但后来大最临床病理观察表明：所谓“牙源性钙化囊肿”除大多数以囊性改变为主外部分病例表现为实性病变或伴发其他牙源性肿瘤(如成釉细胞瘤、成釉细胞纤维瘤等)。其中少部分病例还可表现恶性特征。因此，2005年WHO新分类中将这几种变异型分别进行命名(见后)，本节所描述牙源性钙化囊性瘤实际是指以往称为囊肿型牙源性钙化囊肿一组病变。【临床表现】患者高峰年龄为1019岁，男女性别差异不大。好发部位上颌前磨牙区，病变多较为局限，有时也可发生于颌骨外软组织内。x线片表现为界限清楚放射透光区，单房或多房,有时可伴有牙瘤发生(图18-23 A)。【病理变化】病变呈囊性，衬里上皮基底细胞呈立方状或柱状，胞核远离基底膜，其浅层由排列疏松星形细胞构成，和成釉器星网状层相似。在衬里上皮和纤维囊壁内可见数量不等影细胞(ghost cell)灶，并有不同程度钙化(图1823 B)。影细胞呈圆形或卵圆形，细胞界限清楚，胞浆红染，胞核消失而不着色，在胞核部位出现阴影，故称影细胞。邻近上皮基底层下方可见带状发育不良牙本质。有些病例中见广泛牙硬组织形成，类似于组合性或混合性牙瘤。牙源性钙化囊性瘤摘除术后较少复发，骨外型未见复发报道，文献中报道多种牙源胜肿瘤中可出现牙源性钙化囊性瘤样结构。 五、牙本质生成性影细胞瘤牙本质生成性影细胞瘤(dentinogenic ghost cell tumor)实际是指以往称为肿瘤型牙源性钙化囊肿一组病损，2005年WHO新分类将其定义为：一种具有局部侵袭性肿瘤，在成熟结缔组织间质中可见成釉细胞瘤样上皮岛、影细胞和伴有数量不等发育不良牙本质形成。【临床表现】牙本质生成性影细胞瘤义称为牙源性影细胞瘤(odontogenic ghost cell tumor)，大多数发生于颌骨内，骨外型较少见。发病年龄1089岁不等，男性稍多于女性。可发生于颌骨承牙区任何部位，上下颌发病率无明显差异，尖牙至第一磨牙区常见。由于钙化程度不同，x线可表现为透射或透射阻射混合影，边缘较清楚，大多数病损为单房性，邻近牙根吸收较常见。【病理变化】在成熟结缔组织间质中，可见牙源性上皮巢和成釉细胞瘤样上皮团块，病变内可见影细胞和钙化灶，间质内有成片发育不良牙本质形成(图18-24)。如上皮基底层细胞转化为影细胞，基底膜可消失，影细胞突入纤维结缔组织内引起异物反应。有报道这型肿瘤临床行为和成釉细胞瘤类似，生长具有局部侵袭性发。文献中有牙本质生成性影细胞瘤恶变为牙源性影细胞癌报道。第三节 间叶性牙源性肿瘤 一、牙源性纤维瘤牙源性纤维瘤(odonlogenic fibroma)较少见，约占牙源性肿瘤5左右。根据其发生部位，可分为中心性(骨内性)和外周性(骨外性)两种类型。（一）中心性牙源性纤维瘤(central odontogenic fibroma) 是指发生于颌骨内纤维瘤，其中含有数量不等非活跃性牙源性上皮。2005年WHO新分类根据肿瘤含上皮成分多少，将其分为“上皮缺乏型(epithelium-poor)”和“上皮丰富型(epithelium-rich)”分别取代以往“单纯型”和“WHO型”。【临床表现】患者年龄分布980岁平均年龄为30岁。有报道女性较男性多发，上颌前部为常见部位。临床表现为颌骨渐进性膨大,生长缓慢、无痛。x线表现为界限清楚、单房或多房透射影像，可导致牙移位和牙根吸收。【病理变化】肉眼观肿物界限清楚，有包膜，中等硬度，切面呈浅粉色。镜下见肿瘤由细胞丰富纤维性结缔组织构成，梭形成纤维细胞形态、大小一致，上皮丰富型肿瘤胶原纤维之间散在着牙源性上皮岛或条索(图18-25)，这些细胞体积小、呈立方状、胞浆少而透亮、核浓染，排列紧密，似牙周膜中上皮剩余。肿物中可见似发育不良牙本质或牙骨质小体钙化物。黏液样变明显区域，细胞数量少、呈星状。有时肿瘤纤维成分中数目不等细胞可含嗜伊红胞浆颗粒，构成牙源性纤维瘤颗粒细胞变异型(granular cell variant)，这些颗粒细胞不表达S-100蛋白，因此和颗粒细胞瘤(肌母细胞瘤)细胞组织来源不同。 颌骨内增生牙滤泡(hyperplastic dental follicle)有时可被误诊为牙源性纤维瘤，增生牙滤泡通常包绕一个末萌牙冠(多为第3磨牙)，x线表现类似含牙囊肿,镜下见牙滤泡有纤维结缔组织构成，可致密,也可呈疏松黏液样，可含或不含牙源性上皮岛。 中心性牙源性纤维瘤为良性肿瘤，不浸润周围骨组织，仅引起压迫性吸收。刮治后极少复发。 (二)外周性牙源性纤维瘤(peripheral odontogenic fibroma)常被误诊为纤维性龈瘤，组织学观察有牙源性上皮剩余存在才能协助确诊。【临床表现】好发于2029岁，女性稍多于男性。可发生于任何部位，其中以下颌尖牙-前磨牙区和上颌前部较多见。临床上和纤维性龈瘤无法鉴别，为发生于附着龈质硬包块，有蒂或无蒂，一般为单发、局限性病损。x线片常见软组织包块中存在钙化物质，但其下方骨质无破坏。【病理变化】镜下见肿瘤无包膜，界限不清，纤维组织以胶原为主、或细胞丰富、或呈黏液样改变，牙骨质、骨样或牙本质样物质可沉积于基质中，有时还可见多核巨细胞。数量不一牙源性上皮岛或条索可分布于纤维组织之中，这些上皮岛缺乏高柱状基底细胞和星网状细胞分化,其周围常有透明、无形物质环绕。 所谓牙源性龈上皮错构瘤(odontogenic gingival epithelial hamartoma)是一种特殊龈病损，由牙源性上皮岛和条索组成，问质为成熟纤维性组织，包块直径在1cm以下，不引起肿瘤下方骨吸收。这种病损以上皮增殖为主，不是真性肿瘤。 外周性牙源性纤维瘤生长较局限，局部切除可治愈。 二、牙源性黏液瘤黏液纤维瘤牙源性黏液瘤(odontogenic myxoma)又称为黏液瘤(myxoma)或黏液纤维瘤(myxofibroma)，是一种良性但有局部浸润肿瘤，较牙源性纤维瘤多见。有关颌骨黏液瘤组织来源,日前尚无直接证据,但累及骨黏液瘤几乎仅限于颌骨、发生于颌骨黏液瘤和牙源性间叶组织在形态学上相似以及肿瘤中有时可见牙源性上皮剩余，均提示该瘤是牙源性。【临床表现】多发于2039岁，10岁以前和50岁以后较少见。性别无明显差异，下颌比上颌多见,常位于下颌前磨牙和磨牙区，偶可发生于髁突。肿瘤生长缓慢，可导致颌骨膨大、变形，有时可伴疼痛，下颌病例可伴有下唇麻木,常见牙松动、移位和阻生。x线片显示为多房性透射影，由大小不等蜂窝状或囊状阴影组成