肝豆状核变性诊治指南对比、临床表现、辅助检查、诊断标准及治疗推荐和预后措施.docx

肝豆状核变性诊治指南比照、临床表现、辅助检查、诊断标准及治疗推荐和预后措施肝豆状 核变性 (hepatolenticular degeneration , HLD),又称 Wilson 病(Wilson disease, WD),是因铜转 运 ATP 酶 B (ATPase copper transporting beta, ATP7B) 基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病。主要为肝脏和神经系统病变，大量铜蓄积于肝、脑、肾、 骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神 表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环(Kayser-Fleischer ring, K-F环)等表现。临床表现复杂，易漏诊、误诊。表1. 2021版、2022版指南简要比照指南版本肝豆状核变性诊疗指南 (2021 版)肝豆状核变性诊疗指南 (2022 版)发布组织中华医学会肝病学分会遗 传代谢性肝病协作组中华医学会神经病学分会 神经遗传学组织肝病协作组召集肝病、消 化、儿科、感染、病理、 影像和临床研究方法学等 多学科领域专家共同编写内容侧重点在神经系统病变方面描述较详细，而肝病局部相对 较少肝豆状核变性临床表现、辅助检查1)临床表现Wilson病的临床病症包括神经损害、精神异常、肝脏 损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。女性患者 可出现月经失调、不孕或反复流产等(具体临床表现见表2) o2) o表2. wilson病患者各器官系统临床表现临床表现器官或系统溶血性黄疸肝脏损害 脂肪肝、肝肿大、肝硬化、脾肿大 急性肝炎、慢性肝病、急性肝衰竭震颤、不自主运动、共济失调神经损害 肌张力障碍、肢体僵硬、运动缓慢 自主神经功能异常、偏头痛癫痫精神异常精神异常躁狂、抑郁、精神分裂 神经质行为、失眠、人格改变其他表现角膜KF环、向日葵样白内障、皮肤黝黑、溶血性贫血 氨基酸尿、肾结石、骨关节病、骨骼畸形、骨质疏松 心肌病、心律失常、胰腺炎甲状旁腺功能、减退月经失调、不孕、反复流产2）辅助检查角膜K-F环：K-F环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色 素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要 采用眼科裂隙灯检查明确角膜K-F环。铜代谢相关生化检查：血清铜蓝蛋白：Wilson患者一般 V 200 mg/L （正常 值 200500 mg/L）；24 h尿铜：Wilson患者24 h尿铜 2 100 ug （正常 人小于100 ug） o颅脑MRT：壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小 脑T1低信号、T2高信号，少数情况下可出现T1高信号 或Tl、T2均低信号。T2加权像时，壳核和丘脑容易出现 混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为 高信号。此外，可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质 软化灶等。MRI病灶可随着治疗逐渐变浅变小。血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小 板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微 量蛋白尿等。肝脾检查：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降 低；肝脾B超示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改 变；局部患者脾肿大。肝脏MRI常示肝脂质沉积、不规那么 结节及肝叶萎缩等。基因筛查：对于临床证据缺乏但又高度怀疑Wilson病 的患者，筛查ATP7B基因致病变异对诊断具有指导意义。诊断标准及治疗推荐诊断标准对于原因不明的肝病表现、神经病症（尤其是锥体外系 病症）或精神病症患者均应考虑Wilson病的可能性。诊断要点推荐如下： 神经和（或）精神病症；原因不明的肝脏损害； 血清铜蓝蛋白降低和（或）24 h尿铜升高（【级 推荐，B级证据）； 角膜K-F环阳性（I级推荐，B级证据）； 经家系共别离及基因致病性分析确定患者的2条 染色体均携带ATP7B基因致病变异（【级推荐，B级证 据）。符合（1或2） + （3或4）或（1或2） + 5时均可 确诊Wilson病；符合3 + 4或5但无明显临床病症时那么 诊断为Wilson病病症前个体；符合前3条中的任何2条，诊断为可能Wilson病， 需进一步追踪观察，建议进行APT7B基因检测，以明确诊 断。治疗：Wilson病的治疗应遵循早期治疗，终身治疗，终身 监测原那么，治疗上主要包括以下几方面： 个体化应用排铜或阻止铜吸收的药物和锌制剂（表 3）； 个体化对症治疗； 手术治疗； 终身低铜 饮食（表4）,即使是肝移植后也应坚持； 动态监测治 疗效果和药物不良反响。对症治疗主要是针对患者的神经病症、精神异常、肝功 能异常等给予相应的药物、康复、心理、血液透析或血浆置 换等一系列对症措施。手术治疗主要是针对爆发性肝功能衰竭及肝硬化失代 偿期患者行肝移植，以及对伴门脉高压和（或）巨脾患者行 脾切除和（或）分流术。治疗要点专家推荐如下（专家推荐）：1）患者一旦确诊，需终身低铜饮食。2） D-青霉胺是最常用的排铜药物，但需注意其不良反 应，尤其是严重构音障碍、肢体痉挛僵硬或变形的患者尽量 不用D-青霉胺。3）对于不能耐受D-青霉胺治疗的患者，可考虑静脉点 滴二疏丙磺酸钠或口服二疏丁二酸胶囊。4）病症前个体推荐单用锌剂治疗，辅以低铜饮食，定 期随访检查。5）肝移植术后患者仍需坚持低铜饮食，严重神经或精 神病症患者不推荐肝移植。6）患者经过治疗病症稳定后可正常婚育，但怀孕及哺 乳期间不推荐使用排铜药物。表3.临床常用排铜和阻止铜吸收的药物及锌制剂介绍药物D-青霉胺药理作用用法用不良反响考前须知络合细胞内的 铜使之进入血 循环，随尿液 排出体外，减 少铜在体内的 沉积。DMPS、 DMSA、曲恩 二硫基丙汀推荐用于伴 磺酸钠 肝功损害和神(DMPS)经病症的wilson患者以 及不能耐受D 青霉胺的 wilson患者空腹服用。小剂 量逐渐递增.成 人剂量 62.51500mg/d。 儿童250mg/d.不良反响多， 有恶心、呕吐、 皮疹、系统性 红斑狼疮、重 症肌无力、粒 缺、神经病症、 过敏等。青霉素皮试阴性 才能服用。可加 重神经病症，有 神经病症者慎用, 尤其是严重构音 障碍、肢体痉挛 僵硬或变形的患 者尽量不用；服 药期间须补充维 生素B6.二硫丁二 酸胶囊(DMSA)成人从小剂量开 始，直至每次 5mg/kgt静脉推 注，每日46次； 或者溶 于5%葡萄糖溶液 250500ml 中静 点，每日1次。6d为1疗程，至 少6ro个疗程。成人每日0.75rg,分2次 口服；儿童 35mg/kg.d,分2 次口服，长期维 持治疗。不良反响较少, 可有恶心、呕 吐、食欲减退、 头晕、乏力、 皮疹等.神经病症加重; 胃肠道反响； 过敏反响；齿 龈、皮肤黏膜 出血。曲恩汀(国内未 上市)四硫代铜 酸镂(TM)锌制剂(葡萄糖 酸锌和硫 酸锌)阻止肠道中铜 的吸收10%患者治疗早 期可发生短暂神 经病症加重，停 药后1周可逐渐 恢复.神经病症 加重时可停药或 减量。初始剂量：9002700mg/d,维持剂量： 9001500mg/d,分23次服用.儿童：每日 20mg/kg, 一般不超过250mg/d,分23次服用.尚处于试验阶段，临床试验数据说明其逆转Wilson病 神经病症效果优于D-青霉胺和曲恩汀，平安性好。推荐 150mg/d(以锌元素计)， 分3次服用。空腹 服用佳。不良反响少， 主要为胃肠刺 激反响、口唇 及四肢麻木感、 免疫功能降低 等。硫酸锌口 服偶有黑便、 血红蛋白及白 细胞降低、前 列腺增生等。尽量少食富含粗纤维及植物酸的食物，与排铜药至少间隔2h服用表4.低铜饮食原那么防止进食以下含铜高的食物各种动物内脏和血；贝壳类（蛤蝌、蛙子、淡菜、河蚌、牡蛎）；软 体动物（乌贼、就鱼）；螺类；虾蟹类；坚果类（花生、核桃、莲子、 板栗、芝麻）；各种豆类及其制品；蕈类（香菇及其他菇菌类）；腊 肉、鸭肉、鹅肉；燕麦、养麦、小米；紫菜、蒜、芋头、山药、百合; 狒猴桃；巧克力；可可、咖啡、茶叶；龙骨、娱蚣、全蝎等中药。尽量少食以下含铜量较高的食物牛羊肉；马铃薯、糙米、黑米；海带、竹笋、芦荟、菠菜、茄子；香 蕉、柠檬、荔枝、桂圆等。适宜饮食的含铜量较低的食物橄榄油、鱼类、鸡肉、瘦猪肉、精白米面、颜色浅的蔬菜、苹果、桃 子、梨、银耳、葱等。其他建议高氨基酸或高蛋白饮食如牛奶等。勿用铜制的食具及用具。2022版指南诊断及治疗推荐诊断：1）任何年龄，尤其青少年和青年患者，出现不明原因 的肝功能异常或神经精神病症，应考虑筛查WDO2）怀疑WD者应进行KF环检查，建议由经验丰富的 眼科医师采用裂隙灯检查。3）血清铜蓝蛋白 100 mg/L,应高度怀疑WD；铜蓝 蛋白浓度在正常范围或临界值，不能排除WD；血清铜蓝蛋 白浓度高于正常值上限，可基本排除WDo4）对于有临床病症患者，基础24 h尿铜 100 ug对 诊断WD非常有价值；24 h尿铜> 40 ug有助于发现无症 状和儿童患者，但特异度较低；对于有病症的儿童患者，D- 青霉胺激发试验24 h尿铜>1600 ug,对诊断WD有价值。5)存在Coombs阴性溶血性贫血的青少年和青年应进 行WD相关检查；急性严重溶血可能是WD所致ALF的初 始表现。6)推荐ATP7B基因突变检测作为WD疑似患者确实诊 方法；推荐ATP7B基因突变检测作为家系筛查的一线筛查 方法，特别是在WD先证者确定已有ATP7B基因突变的情 况下；WD先证者的一级亲属应筛查WDo7)脑部MRI检查可作为神经系统病变WD患者病情评 估和治疗疗效监测的手段。8) WD的诊断推荐应用Leipzig评分系统。可依照临 床表现及生化指标、基因检测、肝组织学检查的先后顺序， 分步骤评分，一旦总分2 4分，即可确诊并启动治疗。9) AST/ALT > 22、 ALP (U/L) /TBil (mg/dL) < 4 可 作为WD所致ALF的预测指标，应立即启动WD诊断流程。治疗：1)WD确诊后即应开始抗铜治疗，并终生维持治疗。有 病症者初始治疗应包括螯合剂；无病症或进入维持治疗的患 者可用螯合剂或锌剂治疗。2) WD治疗期间定期监测病症体征、血尿常规、肝肾功 能、凝血功能、血清铜、铜蓝蛋白、24 h尿铜等变化；前3 个月每月12次，病情好转后每13个月1次，维持 治疗期每年23次。发现异常可调整治疗方案。3） WD维持治疗期间，D-青霉胺等螯合剂尿铜追求以 200-500 ug/24 h为宜;锌剂治疗的患者,尿铜 75 ug/24 h为宜。特殊人群管理1）病情稳定的WD患者妊娠是平安的，大多数可成功 好娠；抗铜治疗有效的WD患者成功妊娠的概率比未经治疗 的WD患者高；妊娠期应继续抗铜治疗，孕早期及分娩前3 个月可减少D-青霉胺剂量。2）对无病症的WD患者，应早期给予抗铜治疗。3）急性肝衰竭、失代偿期肝硬化治疗无应答者或不耐 受者应接受肝移植评估（IA）；急性肝衰竭的WD患者暂不 适合接受肝移植手术的，可先进行血浆置换等人工肝治疗， 并联合铜螯合剂，再过渡到肝移植预后措施Wilson病未经治疗通常是致残或致命的，患者病死率 在5. 0%6. 1%左右，主要死于严重的肝脏疾病或严重的神 经病症，少数患者因疾病负担或抑郁自杀。然而，Wilson病作为少数可治的神经遗传病之一，经 过长期规范的排铜治疗或肝移植治疗，Wilson病患者的寿 命可大幅延长。尤其是在疾病早期，神经病症出现之前进行 干预，大局部患者可回归正常的工作和生活。