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-光动力疗法在肿瘤方面的研究进展-第 8 页药物化学课程论文光动态疗法在治疗肿瘤方面的研究进展院 系： 化学化工学院 专 业： 应用化学 班 级： 应化111班 姓 名： xxx 学 号： 1345678923 指导教师： pp 完成时间： 201a年6月1日 光动力疗法在治疗肿瘤方面的研究进展摘要：光动力疗法是一种新兴治疗疾病的医疗手段，在治疗肿瘤方面有特别的功效，本文主要介绍光动力疗法在治疗肿瘤方面的研究以及光敏剂的研究，光动力疗法的研究主要是光敏剂的研究，该治疗方法具有广阔的前景。关键词：光动力疗法 光敏剂 抗肿瘤u 一、光动力疗法原理及其历史1、光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)又称为光辐射疗法或光化学疗法(photochemotherapy)， PDT 的基本原理是: 利用光敏剂对靶细胞的优先聚集特性, 用特定波长的光照射肿瘤部位，光敏剂吸收光子的能量后部分电子被激发，受激发的光敏剂将能量传递给氧,生成一些活性氧物质, 活性氧通过氧化作用杀伤靶细胞。在19 世纪，人们发现光动力具有治疗皮肤癌的作用；研究者观察到光联合某种化疗药物可以诱发相应的组织损伤；21 世纪60 年代，Lipson 等报道非毒性血卟啉衍生物（haematoporphyrin derivative, HPD）在肿瘤组织中有特异的堆积倾向；21 世纪70 年代，有研究者应用HPD和完全光照射治疗大鼠乳腺和膀胱癌，光动力应用于临床治疗恶性肿瘤才被真正的认识。近年来，随着医疗科技的发展，PDT开始应用于临床，尤其针对恶性肿瘤的治疗。u 二、光敏剂及其研究光敏剂是一种具有不共用电子对而且具有空的轨道，而且能选择的浓集于要作用细胞的化学物质, 它在适当波长光的激发下能产生光动力效应而破坏靶细胞。光动力疗法的提出、发展及应用都是随着光敏剂的发展而逐渐完善的，光敏剂自问世以来已历经三代：第一代主要以双血卟啉醚或酯为主：双血卟啉单甲醚、甲氧基乙基乙烯基次卟啉、双血卟啉单二甲醚等。在体内的滞留时间长, 须避光时间需4一个月以上; 它们的最长激发波长在630nm, 此波长穿透的组织深度小于0. 5cm ,只能在较大靶组织上的应用；而且作用光谱不理想, 组织穿透能力较差; 给药至光照时间隔长; 排泄缓慢, 皮肤光敏副作用大;效果不是特别理想，人们开始进行第二代光敏剂的研究。付怀秀、于翔、康宏向等人用单油酸甘油酯和泊洛沙姆407光敏剂Photosan为模型药物，制备Photosan立方液晶纳米粒，制备Photosan脂质立方液晶纳米光敏剂，通过体外实验探讨其介导的光动力疗法特异性杀伤肿瘤细胞效果。方法：（通过Malcern粒径仪和扫描电子显微镜等考察其理化性质；通过MTS法考察Photosan立方液晶纳米粒对正常肝细胞株和肝癌细胞株的暗毒性及光动力杀伤效果。结果：成功制备Photosan脂质立方液晶纳米粒，该纳米粒对人肝LO2细胞和人肝癌Hep G2细胞均没有暗毒性，其介导的PDF对人肝LO2细胞增殖有一定抑制作用细胞抑制率为±）%，而对肝癌Hep G2细胞增殖具有更显著的抑制作用细胞抑制率为±2.06)%；Photosan立方液晶介导的光动力作用对人正常肝细胞的增殖抑制作用低于Photosan，但对肝癌细胞的增殖抑制作用高于Photosan。结论：Photosan脂质立方液晶纳米粒对人正常肝细胞安全性较好，对肝癌细胞的光动力杀伤效应明显优于Photosan，为光动力治疗癌症提供了创新性方法。第二代大多是卟啉类化合物的衍生物，大致分为五类:卟啉衍生物; 中介取代芳基卟吩( 一氢卟吩) 类； 酞菁类; 叶绿素a 降解产物衍生物; 其它。与第一代光敏剂相比较, 第二代光敏剂不仅在更长的可见光区( 640nm 850nm) 有更强的吸收, 更主要是这些以Al 或Zn 为中心离子的大环金属化合物的三线态产率与三线态寿命比第一代光敏剂大得多。施浩、张莉君等人叶绿素衍生物(CHDM)作为光动力抗肿瘤药物进行研究,通过接种人胆管癌QBC-939细胞于裸小鼠皮下,建立移植肿瘤模型,CHDM以5 mg/kg的剂量,采用尾静脉注射,再以波长650 nm的He-Ne激光照射肿瘤局部,观察光动力治疗后肿瘤的生长速度和形态变化,并测定肿瘤大小。在体外,CHDM具有极低的暗毒性,在光照条件下能有效地抑制QBC-939细胞生长,且光动力效应具有药物浓度和光照剂量依赖性。在体内,接受CHDM光动力治疗的肿瘤生长速度明显减慢,肿瘤体积显著变小。实验研究显示CHDM光敏剂具有良好的治疗效果。第三代光敏剂则是针对第二代光敏剂的缺点而设计, 它们是在第二代光敏剂上粘附或引入一些具有生物特性或分子识别功能的化学物质，进一步提高对肿瘤组织的选择性，所以第三代光敏剂多为第二代光敏剂的衍生物，如氨基酸偶联光敏剂、聚合物偶联光敏剂、蛋白质或糖偶联光敏剂等，但是这些研究都处于动物研究阶段。其中人们研究得最多的卟啉类衍生物，成果最多的一类光敏剂，也是最有发展前景的一类。主要分为外源性卟啉和内源性卟啉，而内源性卟啉最为典型的是5-氨基酮戊酸，外源性卟啉主要有卟啉、二氢卟酚和叶绿素等，外源性卟啉血卟啉单甲醚( hemotoporphyrinmonomethyl ether，HMME) 是我国第二军医大学自主开发的一种PDT 药物，其商品名为海姆泊芬( Hemoporfin)，为国内研发的类新药，化学组分为单体卟啉，纯度达99. 8%，代谢迅速，避光时间短。HMME 结构单一、化学组成稳定，与肿瘤组织的选择性结合能力更强，临床不良反应更小。已成功用于消化道癌等癌症的治疗，在对鲜红斑痣等良性皮肤病的治疗中亦获得较满意的结果。自2006 年起HMME 进入b 期多中心临床试验，目前已完成期临床试验，即将在国内上市。u 三、应用PDT在实体肿瘤治疗上的研究进展 近年来，PDT在实体肿瘤治疗的临床研究中，取得一系列进展，清楚地显示出这项技术在实体肿瘤治疗上的应用价值。如下面的肿瘤或者癌症中，PDF没有办法根治该病，相对其他治疗手段来说，可以说是延长患者的生命，减少患者的痛苦。1、膀胱癌 膀胱移行细胞癌是泌尿系统常见肿瘤，呈多中心发生、伴散在原位癌巢和上皮广泛非典型增生、损害较浅等特点，手术后复发率很高，其他手段疗效也不理想。在膀胱镜下先对明显肿块进行强激光消融，紧接着对全膀胱进行PDT，可在不损伤正常粘膜的情况下充分杀灭癌细胞，使治疗后复发率降到最低。郭友池报道40例，PDT后近期临床治愈率达100%；随访期734个月，复发率仅为17.5%。Nseyo报道58例，均为膀胱内常规治疗无法控制的浅表病灶。PDT后近期临床治愈率为84%；中位随访期50个月，存活率59%，其中31例病灶已完全消失。目前在PD指导下行高频电切之后再行光动力治疗消灭残余肿瘤病灶成为临床研究的重点。2、头颈部肿瘤 鼻咽癌是头颈部常见恶性肿瘤，目前放疗为其首选方法。但仍有相当比例的患者放疗后出现癌复发或癌残留，此时已难以再次放疗或手术，PDT恰可作为最佳选择。孙振权报道191例，其中120例为放疗后复发，71例为放疗后残留。PDT后近期显著有效率为89.5%；随访期满5年的130例中，3年和5年生存率分别为44.6%和25.4%。延长了这部分患者的生存期，改善了他们的生存质量。3、胆管癌 内镜下Photofrin-PDT也能有效姑息治疗胆管癌，III期临床试验比较了单纯扩张治疗和扩张治疗加PDT的疗效，治疗组比对照组生存期延长了近1年。行1-5个疗程PDT治疗8例患者的最新研究显示，从第一次PDT治疗日算起中为生存期为276天，而仅用扩张治疗III和IV期肿瘤的生存时间仅为45和127天。 初步结果证实内镜下PDT对于无法手术的胆管癌的胆管治疗安全有效，能有效改善胆道梗阻、延长生存期提高生存质量，由于内镜下PDT能够改善其预后，因此对于无法手术的胆管癌应当首选。 初步研究提示术中PDT可能改善外科手术治疗肿瘤患者的生存期。4、脑胶质瘤 颅内肿瘤预后差而又缺乏有效的治疗手段，脑胶质细胞瘤和星形细胞瘤在主瘤灶之外易于扩散形成子灶。因此，在治疗这些疾病之前如何在保存健康脑组织的同时杀灭癌细胞是个难题，研究显示PDT治疗恶性脑胶质细胞瘤可延长生存期。外科手术患者的中位生存期仅有20周，对于PDT治疗复发性脑胶质细胞瘤、恶性星性细胞瘤和少突神经胶质瘤可分别将中位生存期延长到30，44周，甚至61周，PDT治疗脑肿瘤手术后残留病灶安全性高，而且能够延长生存期，提高光敏剂的摄取率、增加光照剂量和荧光引导肿瘤切除可进一步提高Photofrin或者Foscan介导的术中光动力治疗的疗效。胰腺癌、食管癌、支气管癌 、等肿瘤也同样具有一定的医疗效果，u 四、光动力疗法的优点。与手术、化疗、放疗等常规治疗手段相比，PDT具有许多重要优点：1、可保护容貌及重要器官功能。对于颜面部皮肤癌、声带癌、口腔癌、阴茎癌、宫颈癌等，应用PDT可在有效杀伤癌组织的情况下，尽可能减少发病器官上皮结构和胶原支架的损伤，使创面愈合后保持器官外形和功能的完整。2、专一性。光敏剂能选择的浓集于要作用细胞的化学物质, 在适当波长光的激发下能产生光动力效应而破坏靶细胞。3、应用范围广。PDT对不同肿瘤细胞都有效，适用范围宽；而化疗、放疗对不同细胞类型的癌组织有不同的敏感性，应用受到限制。4、可重复治疗癌细胞对光敏药物无耐药性。病人也不会因多次进行PDT而增加毒性反应，而化疗、放疗则由于耐药性或毒性问题难以实施重复治疗。5、可协同手术提高疗效对某些肿瘤。先进行外科切除，再施以PDT，可进一步消灭残留的癌细胞，减少复发机会；对另一些肿瘤，则先做 PDT，使肿瘤缩小后再切除，可提高手术的成功率，延长患者生存期。6、可消灭隐性或分散的癌病灶。如膀胱癌，在主病灶外有许多散在的肉眼看不见的微小癌巢，采用PDT，全膀胱充盈后表面照射的方法，可将所有病变一齐消灭；而常规手段只能去除主病灶，对隐性或分散的癌巢无能为力。7、毒性小 。进入组织的PDT药物，只有达到一定浓度并受到足量光辐照，才会引发光毒反应杀伤细胞，人体未受到光辐照的部分，并不产生光毒反应，体内造血功能也不会受到影响。因此PDT没有化疗和放疗的严重毒性反应。u 五、光动力疗法的不足1、由于正常组织内有少量光敏剂存在，在日光或强光照射后可能出现皮肤光过敏反应，发生率约20%，典型表现为轻至中度红斑，重者可发生肿胀、瘙痒，其中眼周围皮肤对光更为敏感。由于皮肤中残留的光敏剂清除过程较慢，在注射光敏剂后1个月后会因组织的吸收和散射而衰减，所以无论采用哪种光照方式，一次照射的杀伤深度和范围都是有限的。2、细胞核损伤有试验观察到PDT在导致线粒体损伤的同时，还出现了多核巨细胞、胞内含有各种畸形细胞核、细胞质的分裂受阻和中期细胞染色体的破坏。遗传基因的损伤常有试验表明光动力作用导致多核细胞以及畸形细胞核的产生，这可能由于光敏剂不但阻碍细胞质分裂，还对染色质有明显损伤，畸形细胞核由第1次成熟分裂或第2次成熟分裂瞬间受损的染色体分化而形成。3、缺血引起的间接细胞损伤光动力作用中的单态氧造成肿瘤部位微血管急性损伤，从而引起血管出现阻塞，由于局部缺血造成靶细胞缺氧坏死4、免疫调节机体需要免疫反应清除光动力治疗后剩余的癌细胞，消耗患者大量的体能。5、亲脂性光敏剂在肿瘤部位聚集，直接杀灭肿瘤细胞。这不仅阐明了其作用机制，更解释了光敏剂的高选择性。而亲水性光敏剂是通过白蛋白和血清蛋白的运输，在肿瘤部位间质和血管处聚集，造成血流阻塞，使靶细胞缺氧以及营养物质，间接杀伤肿瘤细胞。u 六、展望PDT治疗恶性肿瘤方面已取得较好的发展和应用。光敏剂经过三代的发展，已经取得了一定的成果，并且不少光敏剂已经投入市场，在治疗各种肿瘤患者上开辟了新的道路，经过临床病例对照研究，在恶性肿瘤治疗中，PDT可延长患者的生存时间和提高患者的生活质量，而且患者对治疗效果也比较满意。人们逐步认识到，单纯应用PDT疗效恶性肿瘤的效果并不是让人特别的满意，因为并不能彻底杀死肿瘤细胞，但是光动力联合传统药物（如阿司匹林）治疗可增强疗效，使恶性肿瘤细胞凋亡得更彻底，此研究结果还需要进一步得到验证，这也是光动力疗法以后发展的方向之一。总之，PDT前景较好，有可能成为治疗肿瘤的主要方法，所以研究光敏剂具有广阔的前景。u 七、参考文献1付怀秀，于翔，康宏向等.Photosan脂质立方液晶纳米光敏剂的制备及光动力杀伤效应研究. 14:49.2陈育宾，曹良启，薛平.光动力治疗恶性肿瘤机制作用的研究进展J/CD.中华普通外科学文献（电子版） 2011年2月第5 卷第1 期Chin Arch Gen Surg（Electronic Edition），February 2011，Vol 5，3陈杰波，欧敏锐，李忠琴，许小平.光动力治疗药物光敏剂的研究进展B.海峡药学,2003 ,15 (6).4赵雪.治疗肿瘤的新方法光动力疗法J.中国激光医学杂志,2013 ,22(5).5施浩，张莉君，张春业，严懿嘉，陈志龙.一种叶绿素衍生物的光动力抗肿瘤活性研究A.生物科技世界.6李廷慧，顾瑛，邱海霞，黄乃艳.光敏剂的临床应用及研究进展J.中国激光医学杂志,2013 ,22 (5).