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-内分泌系统的应激反应-第 7 页内分泌系统的应激反应当动物体内检测出应激源时，表明发生了应激反应。应激反应的生理方面是由两个内分泌系统介导的。肾上腺素和去甲肾上腺素这两种儿茶酚胺类激素是从肾上腺髓质迅速释放的，同时对机体，新陈代谢和心血管系统有多种影响。这就是我们通常所称的或战或逃反应。在很长的一段时间内，糖皮质激素从肾上腺皮质释放。他们与胞内受体相互作用，并且启动转录基因。这些新的蛋白质的产生表明糖皮质激素比儿茶酚胺类激素产生延迟的，但是更加持久的反应。糖皮质激素对应激源产生一系列的反应。它们对机体，新陈代谢，能量的运输，再生，增长，以及免疫系统有直接作用。这些反应统统是为了使动物适应短期的刺激。但是，在长期刺激下，糖皮质激素的介导反应变成有害的，甚至会导致疾病。应激，由Selye（1946）年首次提出，已经被研究了数十年之久。很明显，应激实际上包含了三个相关的要素：环境中导致应激反应（后来称作应激源）的变化/刺激；对这些刺激产生的生理和心理反应（后来称作应激反应）；心理和生理反应的过度刺激产生的疾病（慢性应激反应）。研究多集中在这三个方面。现在已知大部分刺激物能产生什么样的生理和心理反应。我们也知道了激素调节器官，组织，细胞功能的各种机制（Fink,2007）。本文对应激物的激素反应有一个简要的概述。以下是我们广泛了解的基本知识。大部分的信息来源于以下材料(McEwen & Goodman, 2001; Nelson, 2005; Norman & Litwack, 1997; Norris, 2007; Sapolsky, Romero, & Munck, 2000)，感兴趣的读者可以咨询它们做进一步了解。具体的信息和个人的研究我们将独立引用。尽管，许多激素被认为在脊椎动物的应激反应中发挥了巨大作用，但其中两大类的激素被认为是构成激素反应的核心部分。他们是儿茶酚胺类激素，肾上腺素和去甲肾上腺素以及糖皮质激素。这些激素帮助协调机体的应激反应。他们是如何做的，下面我们将进一步介绍。儿茶酚胺类激素反应儿茶酚胺类激素是一类由带有侧链的六碳环组成的激素。侧链的类型决定了激素的类型以及它的生物学特异性。在应激反应中，两个最重要的儿茶酚胺类激素是肾上腺素（Epi）和去甲肾上腺素（Norepi）。儿茶酚胺类激素与特异性的膜结合G蛋白结合。当他们结合时，这些受体激活了细胞内cAMP 途径，进而迅速激发细胞反应。这些反应激活的速度为许多儿茶酚类激素的效应提供基础。肾上腺素和去甲肾上腺素介导的反应常被称作或战或逃反应，因为他们对提高动物的敏捷性和活动性有直接影响。当检测到应激物时，肾上腺素和去甲肾上腺素从肾上腺髓质和交感神经末梢释放。这些激素预先产生并储存在分泌泡中。然后，当检测到应激物时，肾上腺素和去甲肾上腺素迅速释放。应激物通过耦合到靶细胞上的受体迅速激活细胞反应，当检测到应激物时，肾上腺素和去甲肾上腺素快速激活组织水平的反应。肾上腺素和去甲肾上腺素激活一些反应，包括：减少内脏活动和终止消化；增加脑血流量；提高肺内气体交换效率；分解糖原减少葡萄糖的储存；诱导肌肉血管舒张；诱导外围组织的血管收缩；加速心跳；诱导立毛反射。这些反应包含经典的或战或逃反应，它是为了帮助从意外情况中幸存的动物，比如说捕食者或者同种中竞争者的袭击。它不但激发如提高警觉度和为肌肉提供能量之类的有益反应，同时抑制如消化等过程，使其在意外发生后，产生节余能量。糖皮质激素反应糖皮质激素是一类类固醇激素，它是由四碳环组成，环上不同的位置连接上不同的羟基和碳链。侧链的特异性，以及它连接在环上的位置决定它是哪种类固醇，并为各种类固醇受体提供特异性底物。所有的类固醇激素有共同的原料和合成途径，并且能够相互转化，以保证在组织液和血液里都存在经典的类固醇（如睪丸激素），以及他们的中间体（它们同样有生物学活性）。然而，应激反应释放的初始激素是糖皮质激素：皮质醇和皮质酮。尽管大多数物种体内可以发现这两种激素，大多数物种主要依靠皮质醇（如鱼和大多数哺乳动物，包括人类和海洋哺乳动物）或者皮质酮（如鸟、爬行动物、两栖动物和一些啮齿类动物）应答，还有一些物种依赖这两种激素的混合物（如一些啮齿动物）。这两种激素连接到相同的受体上，在他们对应的物种身上发挥相同的功能。机体检测到应激物继而激发激素级联放大，最终导致糖皮质激素的释放。脑部的某个区域检测到外部或者内部的刺激（如扁桃体和海马），发送信号到下丘脑（主要是室旁核）。下丘脑的细胞将信号从轴突传输到中间隆突，它们沿着与脑垂体相连的静脉毛细血管，然后终止。一旦被刺激，下丘脑细胞将释放一系列激素进入静脉血管内。这些激素中最重要的是促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）和精氨酸血管加压素（AVP-或者非哺乳类脊椎动物的精氨酸加压催产素）。（尽管促肾上腺皮质激素释放因子有时也被称为CRH（促肾上腺皮质释放素），最近一个组织提出的CRF的命名法，已经被采纳为恰当的名字（Hauger 等, 2003），促肾上腺皮质激素释放因子和精氨酸血管加压素经过静脉的一段很短的距离，即从下丘脑到脑垂体这段。在脑垂体，它们与受体结合并刺激垂体释放促肾上腺皮质素（ACTH）。促肾上腺皮质素随即释放到全身循环，然后流动到肾上腺皮质，在那儿与它的受体相结合，激发类固醇合成酶的产生。像其他类固醇激素，糖皮质激素不是一旦产生就储存的，所以肾上腺皮质素诱导产生的糖皮质激素与释放到血液中的糖皮质激素没有功能上的区别。因此，产物的产生速率的提高会导致糖皮质激素释放到血液循环的速度加快。这个从下丘脑经过脑垂体到肾上腺的激素级联叫做下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPA）。虽然其他因素，如性腺甾体类、细胞因子、内脏神经,也可以直接或间接调控糖皮质激素分泌，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴是相应刺激物刺激糖皮质激素释放的主要路径。糖皮质激素一旦释放进入静脉循环，主要与皮质类固醇结合球蛋白（CBG）结合。类固醇是高度亲油的，以使大部分糖皮质激素结合到皮质类固醇结合球蛋白上，不过，未结合的糖皮质激素在应激反应中显著增加。皮质类固醇结合球蛋白的主要功能是作为将糖皮质激素运输到靶组织上的载体，还是作为缓冲液去缓冲糖皮质激素的功能，目前还在讨论中（e.g. Breuner & Orchinik, 2002)。一旦到达靶组织后，糖皮质激素透过细胞膜结合到细胞内的细胞质受体上。激活受体，然后进入细胞核，充当转录因子。激活的受体集合到DNA片段较短的延伸段上，被称为糖皮质素反应元，充当基因转录的起始子和终止子。因此，糖皮质刺激产生的最终效应是新蛋白的产生或者抑制蛋白的产生。除此之外，有证据表明存在糖皮质激素的膜结合受体。这个受体被认为介导糖皮质激素的快速行为影响。随着对刺激源的糖皮质激素作用，糖皮质激素随昼夜变化，并在调解基本的生理过程中发挥重要作用。与肾上腺素和去甲肾上腺素相比，糖皮质激素发挥其效应慢的多。下丘脑-脑垂体-肾上腺皮质轴的诸多步骤为刺激物的刺激和血液中糖皮质激素浓度的增高提供了时间。一般来说，糖皮质激素浓度的增加在3-5分钟内是不能被检测出来的（有些物种时间更长）。当与糖皮质激素的调节基因转录速度的主要功能相结合时，糖皮质激素在刺激物刺激后的20-30分钟开始发挥生理功能。如果刺激物不继续刺激，负反馈会在30到60分钟内广泛的减少糖皮质激素的浓度，尽管因为新产生的蛋白质会继续发挥作用，糖皮质激素的生物学作用会存在相当长的时间。因此，儿茶酚胺类和糖皮质激素类的产生与对刺激物的快速和慢速应答对应。 尽管糖皮质激素能调节大量基因的转录速率，在器官水平上糖皮质激素能依据五个宽效应加以区分：提高血糖浓度，调节机体对刺激的反应，抑制生长；抑制繁殖；调节免疫系统。这一系列的作用被认为帮助动物从应激元刺激中恢复，关闭有些可能会被有利的延迟的系统直到危险过去，为潜在的下一步刺激物刺激做好准备。我们将在下面简要的讨论每一个宽效应。糖皮质激素的经典效应是提高与应激物对应的组织的血糖含量。实际上，糖皮质激素是指这类激素是因为他这项重要作用，它通过两种基本的形式发挥作用。第一种，糖皮质激素通过把蛋白质转化为糖原提高血糖，从而通过肾上腺激素和去甲肾上腺素直接把糖原转化为葡萄糖，刺激蛋白质分解产生新的葡萄糖的糖异生反应。第二种，糖皮质激素减少目标组织的血糖分解，从而使应对刺激物的组织产生很高的血糖浓度。糖皮质激素通过刺激靶组织的细胞表面的葡萄糖转运分子的内化来达到以上目的。葡萄糖转运分子越少，葡萄糖利用越少，通过多多目标组织葡萄糖总量越少，将导致更高的血糖浓度。组织需要额外的葡萄糖来应对刺激物的刺激，补偿糖皮质激素的作用，基本上对提高血糖池有优先权。这些作用加起来使糖皮质激素能够调节不管是长效刺激或者是刺激已经结束后的能量储存分配（(Dallman et al., 1993).众所周知，糖皮质激素能够改变应激行为，但是他们如何发挥效应，取决于应激物所处的环境。具体的行为变化是难以预测的。尽管有大量的研究有关实验室中糖皮质激素的应激效应，最近的研究还包括野生动物在它们自然栖息地的研究。例如，研究表明糖皮质激素能诱导鸟类的迁徙行为(Silverin, 1997)。糖皮质激素可以根据环境条件不同，促进隐藏和等待的行为策略，或者放弃一个区域和避开刺激源的行为策略(Wingfield & Ramenofsky, 1997)。糖皮质激素调节行为的机制目前还未可知，是目前研究的热点，但可能涉及到一个新的诱导快速反应行为的新的膜结合G蛋白受体。糖皮质激素还能通过直接作用于大脑上记忆形成和巩固的区域来诱导长期的行为改变。糖皮质激素通过抑制脑垂体生长激素的分泌，降低靶细胞对生长激素的敏感性，以及抑制蛋白质合成（有关上面我们提到的糖皮质刺激蛋白质分解的糖异生反应）(Sapolsky, 1992)来抑制生长。这是一个急性应激反应的瞬时效应，因为生长是一个长期的过程，这似乎对动物的整体生长影响不大。但是，如若是长期暴露在糖皮质激素下会导致可见的生长抑制。在人类中，这种综合征被称为心理侏儒症(Green, Campbell, & David, 1984)。生长抑制被认为是糖皮质激素从可能被推迟的进程中移走原料，以应对紧急情况的一个例子。糖皮质激素也能抑制繁殖(Wingfield & Romero, 2001)。脊椎动物的繁殖与和下丘脑-脑垂体-肾上腺轴类似的激素级联调节。下丘脑释放促性腺释放激素（GnRH），促性腺释放激素使脑垂体释放出促黄体生成激素或卵泡刺激激素(Lhand和 FSH),它们又反过来刺激配子生成和生殖性腺类固醇生成（如睾酮和雌二醇）。糖皮质激素通过多种方法抑制这一途径：抑制促性腺释放激素的释放，降低脑垂体对促性腺释放激素的敏感性，降低性腺对促黄体生成激素的敏感性。甚至，糖皮质激素还能调整行为使适应不再繁殖。与抑制生长的性质类似，糖皮质激素对繁殖的抑制短期影响不大，但长期的刺激会导致生殖完全关闭。应激被当做引起人类不育一个因素(Homan., Davies, & Norman, 2007; Wischmann, 2003)。糖皮质激素对繁殖的影响被认为是紧急情况下资源优先分配的又一个例子。有趣的是，生殖系统在某些繁殖环境中能抵抗糖皮质激素的抑制作用。比如说，如果糖皮质激素分配资源。使它们不再用于繁殖，从而降低个体的适应性（即成功繁殖的后代），生殖系统的抵抗作用可能抵消了糖皮质激素可能产生的对应激不应答的过大消耗。那些一生只生一胎的物种（即繁殖一次然后死亡），例如一些鲑鱼和几种澳大利亚的有袋啮齿类动物，所有个体（或者是某一性别的所有个体）繁殖后不就就死亡了。死亡的近因是过高浓度的糖皮质激素分解了基础的蛋白质(Wingfield & Romero, 2001中提到)。显然，尽管这些动物的糖皮质激素浓度升高，他们的繁殖仍在继续。此外，糖皮质激素在许多寿命较短的物种或者是年老的个体中，不具有抑制繁殖的作用，在一些物种的优势个体中， 优势个体只有有限的时间与异性接触(Wingfield & Sapolsky, 2003)。因此，糖皮质激素诱导抑制繁殖作用的敏感性，高度特异的取决于随着年龄，性别，生殖周期等变化，刺激物存在时，糖皮质激素对继续繁殖影响的大小。最后，糖皮质激素对免疫系统有广泛的抑制作用(Spencer, Kalman, & Dhabhar, 2001)。这使得糖皮质激素在临床上有非常重要的作用，可以被广泛用作处方药。糖皮质激素对免疫系统有许多作用，包括：抑制细胞因子（免疫系统蛋白）的合成，释放，及效力；通过减少主要组织相容性复合体（MHC）的表达抑制抗原呈递；减少T细胞，B细胞，巨噬细胞的活化和增殖；降低淋巴细胞的循环水平；降低淋巴细胞的趋化性；降低炎症部位吞噬细胞的数量；刺激胸腺的萎缩；触发未成熟的T细胞，B细胞的死亡。所有这些作用导致免疫抑制，特别是长期暴露在糖皮质激素下的。然而，一些证据表明，短期内糖皮质激素能够增强免疫作用(Dhabhar, 2006; Dhabhar & McEwen, 1999)。糖皮质激素能有如此强大的免疫抑制作用的原因还不是很明了，但它被作为抑制可能会导致自身免疫疾病的免疫系统过度活化的机制。总 结大量的儿茶酚胺类激素反应和糖皮质激素反应在幸免于应激源中起着非常重要的作用。很明显，肾上腺素和去甲肾上腺素释放不足，那么或战或逃反应，会在捕食者袭击的时候遭到破坏。同理，那些缺乏糖皮质激素的动物会有有效地应激反应，很快死去(Darlington, Chew, Ha, Keil, & Dallman, 1990)。这三种激素都有助于协调组织对应激源的高效反应，以促进生存。另一方面，这三种激素长期或者习惯性的释放是不利的。重复或者不断的激发或战或逃反应会导致心血管疾病。同样，那些长期或者习惯性的暴露在糖皮质激素下的个体很容易患上包括糖尿病，抑郁症，心理性侏儒症，生殖功能障碍，免疫抑制等疾病。因此，突然刺激会增强适应，不过长期刺激会降低适应性。很显然，长时间的成功生存，需要平衡急性释放同时减少慢性暴露。