医学专题一ACEI在心血管病中应用中国专家共识.docx

血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用中国专家共识中华医学会血管病学分会 中华血管病杂志编辑委员会引 言过去10年中获得的大量循证医学证据充分证明了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗心管病的价值。ACEI已被推荐用于高血压、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治疗及高危人群的二级预防，并写人国内外指南之中。但是，在临床实践与指南之间仍存在不小的差距。在指南明确列为I类适应证的情况下，ACEI在日常临床实践中应用仍远远不够，且剂量缺乏。本专家共识的编写目的，在于将ACEI用于心血管疾病的理念以及在不同临床情况下应用的证据和使用方法等归纳为一个共识性文件，供临床医师决策时参考，以进一步改善我国广阔临床工作者临床应用ACEI的状况，使患者得到更好的治疗。本专家共识文件是由中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会组织的专家组，在认真分析ACEI临床应用循证医学证据的根底上，结合我国具体情况，并参考欧洲心脏病学会关于ACEI在心血管病应用的专家共识，经充分讨论，达成共识后编写的。为了使读者清晰地了解某一诊疗措施的价值或意义，本共识文件采用国际通用的方式，对有关适应证作了推荐分类和证据水平的分级。推荐内容的分类:I类:己证实和(或)一致认为某诊疗措施有益、有用和有效。II类:关于某诊疗措施有用性和有效性的证据尚不一致或存在不同观点。其中IIa类指有关证据和(或)观点倾向于有用和(或)有效，IIb类指有关证据和(或)观点尚不能充分说明有用和有效。III类:已证实或一致认为某诊疗措施无用和无效，在有些病例中可能有害，不推荐使用。证据水平的分级:A级为证据来自多项随机临床试验或多项汇总分析，B级为证据来自单项随机临床试验或非随机研究，C级为专家共识和(或)证据来自小型研究。药理学一、定义ACEI是通过竞争性地抑制血管紧张素转换酶(ACE)而发挥作用的一类药物。ACE是一种非特异的酶，除可使血管紧张素I(AngI)转换成血管紧张素II(AngII)外，还催化缓激肽等肽类扩血管物质的降解。因此，在ACE的作用下，循环和组织中的AngII浓度增高、缓激肽水平降低。AngII的作用非常广泛，包括收缩血管，刺激去甲肾上腺素、肾上腺素、醛固酮、加压素、内皮素-1和促肾上腺皮质激素等的释放，增加交感神经活性，刺激血小板黏附和聚集，增加黏附分子(如P-选择素)、趋化蛋白、细胞因子(如白细胞介素6)和纤溶酶原激活剂抑制物-l(PAI-1)的表达，抑制内皮细胞的一氧化氮合酶，促进心肌细胞肥大，刺激血管平滑肌细胞移行和增生，增加细胞外基质蛋白及金属蛋白酶的合成，增加多种生长因子的生成，加速动脉粥样硬化等。二、分类ACET可根据其与ACE分子外表锌原子相结合的活性基团而分成巯基类、羧基类和膦酸基类等三类(表1)。三、药代动力学特点各种ACEI的吸收率变化很大(2575)，食物不影响吸收，或可减慢吸收速率、但不影响吸收；口服后血药浓度达峰时间为1lOh。大多数ACEI及其代谢产物主要经肾排泄，故肾功能异常时(肌酐去除率3Oml/min)需要调小剂量；福辛普利、佐芬普利和螺普利平衡地经肝和肾排泄，肾功能异常时一般无需调整剂量。表1中的半衰期数据仅供参考，因为文献中有不同报道，且ACEI吸收后与组织ACE结合，以后又可逐渐脱离出来，形成较长的终末相半衰期。四、作用机制ACEI能竞争性地阻断AneI转化为AngII，从而降低循环和局部的AngII水平。ACEI可增高缓激肽的水平，增加一氧化氮和有血管活性的前列腺素(前列环素和前列腺素E，)的释放。APET还能阻断血管紧张素1-7的降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素1-7受体，迸一步起到扩张血管及抗增生作用。各种ACEI制剂的作用机制相同，故在总体上可能具有类效应。但是各种制剂与组织中ACE结合的亲和力不同、药代动力学特性也有差异，因此有人认为会导致组织浓度的明显差异和不同的临床效果。但是，这些差异的临床相关性还没有得到证实，对ACEI制剂的选择和剂量应当以临床试验结果为根底。表1 常用ACEI的药理学特性药物半衰期(h)经肾排泄剂量及标准给药方法肾功能衰竭时的剂量及标准给药方法a巯基类 卡托普利 佐芬普利羧基类贝那普利西拉普利依那普利咪达普利赖诺普利培垛普利喹那普利雷米普利螺普利群多普利膦酸基类 福辛普利24.51110118123-102-413-171.616-241295608880887075756050335012.5100mg，3次/日7.5-30 mg，2次/日5-40 mg，1次/日b1.25-5 mg，1次/日5-40 mg，1次/日b2.5-10 mg，1次/日5-40 mg，1次/日4-8 mg，1次/日10-40 mg，1次/日b2.5-10 mg，1次/日b3-6 mg，1次/日1-4 mg，1次/日b10-40 mg，1次/日6.2512.5 mg，3次/日7.5-30 mg，2次/日2.5-20 mg，1次/日b0.5-2.5 mg，1次/日2.5-20 mg，1次/日b1.25-5 mg，1次/日2.5-20 mg，1次/日1-2 mg，1次/日2.5-5 mg，1次/日b1.25-5 mg，1次/日b3-6 mg，1次/日0.5-1 mg，1次/日b10-40mg，1次/日注: a肌酐去除率(CrCl)10-30ml/min时；b也可将每日剂量等分成2次服用五、ACET的作用1.血液动力学作用:ACEI降低总体外周血管阻力，促进尿钠排泄，但是对心率几乎无影响。在血压正常人群和无慢性心力衰竭的高血压患者中，ACEI对心排血量或肺毛细血管楔压几乎没有影响。ACEI能逆转高血压患者的心脏肥厚，改善血压正常的冠心病患者、高血压、2型糖尿病和心力衰竭患者的内皮功能异常。在慢性心力衰竭患者中，ACEI可诱导静脉和动脉的血管舒张。静脉舒张可增加外周静脉容量，降低右心房压力、肺动脉压力、毛细血管楔压、以及左心室充盈容量和压力，从而迅速减轻肺充血;动脉舒张那么减少外周血管阻力，并增加心排血量。2.神经激素作用:短期应用ACEI治疗会伴随AngII和醛固酮水平的下降，降低血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和垂体后叶加压素的水平。长期应用ACEI时，由于通过非血管紧张素介导的替代途径(例如糜酶)被激活，AngII和醛固酮水平有恢复至治疗前的趋势(醛固酮"逃逸"现象)。另一方面，ACEI能增加缓激肤、血管紧张素1-7、前列环素和一氧化氮的水平，这可局部解释其扩张血管、抗血栓以及抗增生作用的持续存在。3.抗增生作用:ACEI有抗增生作用(减轻血管和心脏的肥厚以及细胞外基质的增生)，还可以减轻心肌梗死后的心室重构。ACEI逆转心室重构主要通过以下机制:降低心室前、后负荷，抑制AngII的增生作用和交感神经活性，抑制醛固酮诱导的心脏肥厚、间质和血管周围纤维化。对肥厚的心脏，ACEI可以减轻肥厚程度，并改善舒张功能。ACEI还能够预防压力负荷过重心脏的心肌细胞凋亡。4.对肾脏的作用:ACEI能降低肾血管阻力，增加肾脏血流，促进钠和水的排泄。其扩张肾小球出球小动脉的作用超过扩张入球小动脉的作用，因此肾小球滤过率保持不变或者轻度下降。ACEI能够预防糖尿病患者微量白蛋白尿进展成为大量蛋白尿并延缓肾功能损害的进展，对各种非糖尿病肾病患者也有类似作用。5.对纤维蛋白溶解平衡的影响:ACET能降低PAIl的浓度以及PAI-1与组织纤溶酶原激活剂的摩尔比值，增加一氧化氮和前列环素的生成，拮抗AngII诱导的血小板凝集。6.其他作用:在动物模型中，ACEI能延缓动脉粥样硬化的进展、使血管平滑肌细胞的迁移与增生下降、炎症细胞的积聚与活性下降、氧化应激减轻、内皮功能改善。随机临床试验显示，ACEI能降低左心室功能异常或慢性心力衰竭患者的病死率和复发性心肌梗死危险。在心脏后果预防评估研究(HOPE)中，雷米普利能够降低心血管病高危患者的死亡率和病残率。HOPE和抗高血压及降脂治疗预防心肌梗死试验(ALLHAT)等研究还显示，ACEI可减少研究人群的新发糖尿病。近年来有专家对一些随机临床试验的患者在试验结束后继续进行随访，发现ACEI减少临床终点事件的效益可以维持多年，绝对效益还有增大的趋势。六、不良反响大多数患者对ACEI耐受良好，但也可发生几种不良反响。1.咳嗽:最常见，国外临床试验中约510的患者发生干咳，国内患者咳嗽的发生率可能更高一些，但常与肺部充血或伴随的疾病如呼吸道疾病难以区别。咳嗽并非剂量依赖性，通常发生在用药1周至数月之内，程度不一，夜间更为多见。咳嗽较重的患者有时需要停药，停药后干咳一般在1周内根本消失。2.低血压:低血压常见，多数无病症。少数患者发生有病症的低血压，特别是在首剂给药或加量之后。低血压最常见于使用大剂量利尿剂后、低钠状态、慢性心力衰竭等高血浆肾素活性的患者。3.高钾血症:ACEI抑制醛固酮分泌，可使血钾浓度升高，较常见于慢性心力衰竭、老年、肾功能受损、糖尿病、补充钾盐或合用保钾利尿剂、肝素或非甾体类抗炎药物的患者。4.急性肾功能衰竭:ACEI用药最初2个月可增加血尿素氮或肌酐水平，升幅30为预期反响，可继续治疗；肌酐上升过高(升幅30-50)为异常反响，提示肾缺血，应停药，寻找缺血病因并设法排除，待肌酐正常后再用。肾功能异常患者使用ACEI，以选择经肝肾双通道排泄的ACEI为好。肌酐265umol/L(3mg/dl)的患者宜慎用ACEI。急性肾功能衰竭多发生于心力衰竭患者过度利尿、血容量低下、低钠血症、双侧肾动脉狭窄、孤立肾而肾动脉狭窄以及移植肾。老年心力衰竭患者以及原有肾脏损害的患者特别需要加强监测。5.蛋白尿:ACEI对肾脏病伴有蛋白尿、例如糖尿病性肾病具有明显的肾脏保护作用，可改善肾小球内高压、高灌注和高滤过，可减少蛋白尿；但ACEI也可引起蛋白尿。6.血管性水肿:罕见，但有致命危险。病症不一，从轻度胃肠功能紊乱(恶心、呕吐、腹泻、肠绞痛)到发生喉头水肿而呼吸困难及死亡，多发生在治疗第1个月内。停用ACEI后几小时内消失。7.胎儿畸形:妊娠中晚期孕妇服用ACEI可引起胎儿畸形，包括羊水过少、肺发育不良、胎儿生长延缓、肾脏发育障碍、新生儿无尿及新生儿死亡等。新近报道提示，妊娠初3个月中服用ACEI也有可能引起胎儿畸形。七、禁忌证血管性水肿、ACEl过敏、妊娠和双侧肾动脉狭窄为ACEI绝对禁忌证。育龄妇女可以使用ACEI，但一且疑心妊娠或诊断妊娠即应停用。ACEI治疗期间发生低血压(收缩压9OmmHg，lmmHgO.133kPa)时，假设患者无病症仍可使用。血钾升高到6.Om mol/L或者血肌酐增加50或高于265umol/L(3mg/dl)时应停用ACEI。轻度肾功能不全(肌酐265umol/L、轻度高钾血症(6.Ommol/L)或相对低血压(收缩压低至9OmmHg)不是ACEI治疗的禁忌证，但应注意监测肾功能。左室流出道梗阻的患者(如主动脉瓣狭窄及梗阻型肥厚性心肌病)不宜使用ACEI。八、药物相互作用1.不利的药物相互作用:抗酸药物可降低ACEI生物利用度，非甾体类抗炎药物可减少ACEI的血管扩张效应。保钾利尿剂、钾盐或含高钾的低盐替代品可加重ACEI起的高钾血症，故应防止此类组合。但ACEI与螺内酯合用对严重心力衰竭治疗有益，需临床紧密监测。ACEI可增加血浆地高辛浓度或血锂水平；与促红细胞生成素并用时，可能影响促红细胞生成疗效。有研究显示，心力衰竭患者同时服用水杨酸盐会降低ACEI的有效性，但也有汇总分析说明阿司匹林并不减少ACEI效益。大多数专家认为，在急性心肌梗死(AMI)、慢性冠心病和缺血性心肌病所致心力衰竭等患者中，联合使用ACEI和阿司匹林的总的获益远远超过单独使用其中一种药物。2.有利的药物相互作用:ACEI常与其他降压药物联用治疗高血压，尤其是与噻嗪类利尿剂联用，除增强降压效果外，还可减少利尿剂引起的高肾素血症以及对血尿酸及血糖的不良影响，而排钾利尿剂那么可拮抗ACEI的高钾倾向。ACEI与二氢吡啶类钙拮抗剂联用治疗高血压，可加强降压作用并增加抗动脉粥样硬化和靶器官保护作用。治疗慢性心力衰竭时，ACEI和受体阻滞剂有协同作用。临床疗效与实际应用ACEI在多种心血管疾病中的效益和临床适应证己经明确，包括慢性心力衰竭、无病症的左室功能异常、AMI、高血压和心血管病事件的高危患者。上述疾病的患者如合并糖尿病，那么得益将更多。关于使用ACEI的一般建议为注意监测血压、肾功能和血清肌酐，从小剂量开始、逐渐上调剂量，血压较低或心力衰竭的患者须尤其注意。一、慢性收缩性心力衰竭心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤(如心肌梗死、炎症或血液动力学负荷过重)，引起心肌结构和功能的变化以及心肌重构，最后导致心室射血和(或)充盈功能低下，在临床上表现为收缩性和(或)舒张性心力衰竭。实验研究说明，慢性收缩性心力衰竭(以下简满意力衰竭)时，肾素-血管紧张素系统的各个组分在心肌的表达均有增加，在心肌重构中起重要作用。ACEI是第一类证实能降低心力衰竭患者死亡率的药物，是治疗心力衰竭的基石。美国心脏病学院和心脏协会(ACC/AHA)的新版指南，根据疾病的发生和开展过程(从有心力衰竭高危因素、有器质性心脏病、出现心力衰竭病症到难治性心力衰竭)，将心力衰竭分成A、B、C、D四个阶段，ACEI是惟一的在每个阶段都推荐应用的药物。(一)循证医学证据ACEI治疗慢性心力衰竭至少有30多项以抚慰剂为对照的随机临床试验，结果几乎完全一致。例如北斯堪地那维亚依那普利生存协作研究(CONSENSUS)观察253例心功能IV级的严重心力衰竭患者，依那普利治疗使6个月时的总死亡率下降40，1年死亡率下降31。左室功能异常治疗研究(SOLVD-T)、急性心肌梗死雷米普利效益研究(AIRE)和第二次血管扩张剂心力衰竭试验(VheFT II)等也显示ACEI治疗能显著降低总死亡率。Garg等汇总分析132项临床试验共7105例心力衰竭患者，ACEI治疗使总死亡率降低23，死亡或心力衰竭恶化住院的合计发生率降低35。进一步分析显示，ACEI短期治疗即有效、长期治疗仍然有效，且效益不依赖患者的年龄、性别、是否使用利尿剂或?受体阻滞剂。无病症的左室收缩功能异常患者同样获益于ACEI治疗。左室功能异常预防研究(SOLVD-P)观察4228例LVEF35的无病症左室功能异常患者，平均随访37个月，依那普利组死亡和发生心力衰竭的危险降低29。生存与心室扩大试验(SAVE)入选2231例AMI后无病症的左室功能异常患者，平均随访47个月，卡托普利组的总死亡率降低19。SOLVD，试验的随访结果显示，心力衰竭患者在ACEI治疗期间(3-4年)所得到的降低死亡率的效益，在长达12年的随访期间继续存在；其中无病症左室功能异常患者的死亡率还有进一步降低。因此，所有LVEF45的左室收缩功能异常患者(不管有或无心力衰竭病症)，都有可能通过ACEI长期治疗得到降低死亡率、减少再住院率和减慢心力衰竭进展的临床效益。(二)临床应用l.ACEI用于心力衰竭患者的建议。I类适应证:(1)所有左室收缩功能异常的有病症心力衰竭患者(证据水平A)。(2)心肌梗死后左室收缩功能异常的患者(证据水平A)。(3)其他左室收缩功能异常的患者(证据水平A)。IIa类适应证:(1)有心力衰竭高发危险的患者(证据水平A)。(2)舒张性心力衰竭(证据水平C)。说明:所有慢性收缩性心力衰竭患者，包括无病症的左室收缩功能异常患者，都必须使用ACEI，而且需要无限期地终生使用，除非有禁忌证或不能耐受。对目前尚无心脏结构和(或)功能异常、但有心力衰竭高发危险的患者，如动脉粥样硬化性血管疾病、糖尿病或伴有其他心血管病危险因素的高血压患者，可考虑用ACEI来预防心力衰竭。应该告知患者，应用ACEI的主要目的是减少死亡和住院；ACEI不能明显改善病症，或在治疗数周或数月后才出现病症改善。2禁忌证。(1)使用ACEI后曾发生血管性水肿或无尿性肾衰竭的患者、双侧肾动脉狭窄患者以及妊娠妇女，绝对禁用ACEI。(2)以下情况须慎用:血肌酐显著升高(3mg/dl)；高钾血症(5.5mmol/L)；有病症性低血压(收缩压9OmmHg)。这些患者应先接受其他抗心力衰竭药物治疗，待上述指标改善后再决定是否应用ACEI。3.制剂和剂量。(1)制剂:ACEI可能有类效应。然而，仍应尽量选用临床试验中证实有效的制剂。(2)剂量:根据临床试验的结果，高剂量虽可进一步降低心力衰竭住院率，但对病症与死亡率的益处那么与低、中等剂量相似。因此在临床实践中，可根据患者的具体情况，采用临床试验中所规定的目标剂量(例如卡托普利为5Omg，3次/d)或能够耐受的最大剂量。4.给药方法。(l)ACEI应尽早开始使用。一旦诊断明确、确定无禁忌证后，即应给药。(2)从小剂量开始，逐步上调剂量，每1-2周将剂量加倍。无病症左室功能异常、轻度心力衰竭、高血压患者、以及住院患者，可较快上调剂量。(3)目前或以往有液体潴留的患者，ACEI必须与利尿剂合用，且ACEI起始治疗前需注意利尿剂已维持在最适宜剂量。如无液体潴留时亦可单独应用。(4)ACEI一般与?受体阻滞剂合用，因二者有协同作用。 (5)起始治疗后1-2周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查。并告知患者报告可能的不良事件如咳嗽和体位性低血压病症如视力模糊、眩晕等。5.常见不良反响的处理。(1)有病症的低血压:调整其他有降压作用的药物，如硝酸盐、钙拮抗剂和其他扩血管药物；如无液体潴留，考虑利尿剂减量或暂时停用。严重低钠血症(血钠130mmol/L)患者可酌情增加食盐摄人；减小ACEI剂量。(2)咳嗽:必须排除其他原因引起的咳嗽，特别是肺淤血；如咳嗽不严重，一般可继续应用ACEI；如咳嗽持续且困扰患者，那么停用ACEI，可代之以AngII受体拮抗剂(ARB)。(3)肾功能恶化：ACEI治疗初期肌酐或血钾可有一定程度增高。如果肌酐265umol/L(3mg/dl)和血钾6.Ommol/L，且患者没有病症，不需特殊处理，但应加强监测；考虑停用某些肾毒性药物如非甾体类抗炎药物，钾盐和保钾利尿剂。无充血征象的患者，可减少利尿剂用量；如果肌酐或血钾水平持续增高，ACEI剂量减半，必要时停用或请专家会诊。(4)血管性水肿:虽然发生率较低，但可能致死，因此一旦疑为血管性水肿后，应立即停药，并告知患者终生防止应用所有的ACEI。(三)ACEI与ARB的比拟及合用问题心力衰竭的实验研究说明，ACEI改善心肌重构的效益优于ARB，可能与缓激肽水平增高有关。一些临床研究试验比拟了ACEI与ARB的效益。以总死亡率作为主要终点的氯沙坦心力衰竭生存研究(ELITE-2)和氯沙坦心肌梗死最正确治疗试验(0PTIMAAL)显示，氯沙坦均未能证明其不次于卡托普利。在坎地沙坦心力衰竭降低死亡率和病残率试验的替代局部(CHARM-altemative)中，对不能耐受ACEI的心力衰竭患者采用坎地沙坦治疗，使心血管病死亡或心力衰竭恶化住院率降低73。在AMI后心力衰竭患者中迸行的缬沙坦试验(VALIANT)显示，缬沙坦与卡托普利有相同的降低死亡率的效益。总之，现有临床试验说明ARB不优于ACEI。因此，ACEI仍是治疗心力衰竭的首选药物。当患者不能耐受ACEI时，可用ARR代替(类推荐，A级证据)。ARB作为轻、中度心力衰竭患者的一线药物也是合理的(IIa类推荐，A级证据)。关于ACEI加用ARB的问题，现有临床试验的结论并不一致。在缬沙坦心力衰竭试验(Val-HeFT)中，缬沙坦和ACEI合用不能降低死亡率，但使死亡和病残联合终点事件的发生率降低13。在坎地沙坦心力衰竭试验的相加局部(CHARM-added)中，坎地沙坦与ACEI合用使心血管病死亡或心力衰竭恶化住院率降低15。在VALIANT试验中，缬沙坦与卡托普利合用的效益并不优于单用其中一种药物，而不良反响却增加。因此，ARB是否能与ACEI合用以治疗心力衰竭，目前仍有争论(IIb类推荐，B级证据)。AMI后并发心力衰竭的患者，不宜联合使用这两类药物。关于ACEI、ARB与受体阻滞剂三类药物的合用问题，FTITE-2和Val-HeFT试验曾经发现，在己经使用ACEI和受体阻滞剂的患者中，加用ARB反而增高死亡率。但是VALIANT和CHARM试验均末重复上述发现。因此，这三类药物的合用问题有待进一步研究。ACEI、ARB与醛固酮拮抗剂三药合用会进一步增加肾功能异常和高钾血症的危险，故不推荐合用。(四)关于ACEI和受体阻滞剂的使用顺序目前心力衰竭的治疗，一般是在ACEI的根底上加用受体阻滞剂，这是由于:ACEI是最早被证明能降低心力衰竭病死率的药物，此后的心力衰竭临床试验，均以ACEI作为根底治疗；ACEI既是神经内分泌抑制剂，又是血管扩张药，易于使血液动力学稳定，而能加用受体阻滞剂。但有学者认为应该首先使用受体阻滞剂。理由是:心力衰竭时交感神经的激活早于肾素-血管紧张素系统；轻、中度心力衰竭患者的主要死亡原因是猝死，而受体阻滞剂预防猝死的作用最强。第三次心功能不全比索洛尔研究(CIBIS III)探讨了两类药物中何者先用效益更好的问题，对1010例老年慢性心力衰竭患者随机分组，先接受比索洛尔或依那普利单药治疗6个月，然后合用这两种药物治疗，平均随访1.22年。结果显示，两组的疗效或平安性均相似。事实上，ACEI与受体阻滞剂孰先孰后并不重要，两类药物联合使用才能得到最大效益。因此，在大多数心力衰竭患者中，没有必要改变目前先用ACEI、后用受体阻滞剂的顺序，但是受体阻滞剂不一定要等到ACEI剂量"达标"之后才开始使用。应用低、中等剂量ACEI，及早加用受体阻滞剂，既易于使患者病情稳定，又能早期发挥受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。在选择性的患者中，可以首先使用受体阻滞剂。二、无病症左室收缩功能异常如前所述，SOLVD-P和SAVE试验说明，无病症的左室收缩功能异常患者能够在ACEI长期治疗中得到降低病残率和死亡率的效益。因此只要没有禁忌证，就应使用ACEI。三、舒张性心力衰竭采用ACEI治疗舒张性心力衰竭的随机临床研究迄今只有一项，即老年心力衰竭患者培哚普利研究(PEP-CHF)。该研究入选850例70岁的舒张性心力衰竭患者，随机分组接受培哚普利或抚慰剂治疗平均2.1年，培哚普利未能显著减少主要终点事件(死亡或心力衰竭住院)，但仍有某些益处，包括显著改善心功能、增加6min步行距离、减少最初1年治疗期间的主要终点事件。ACEI可减轻心室肥厚、改善心室顺应性，同时有利于调节、逆转心力衰竭过程中神经内分泌活性的过度激活。因此，可推荐用于心室收缩功能无明显异常而有心力衰竭病症的患者。四、瓣膜性心脏病心力衰竭瓣膜性心脏病患者，主要问题是瓣膜本身有机械性损害，任何内科治疗或药物均不能使其消除或缓解。因而治疗瓣膜性心脏病的关键是修复瓣膜损害。国际上较一致的意见是，有病症的瓣膜性心脏病心力衰竭(心功能II级及以上)、以及重度主动脉瓣病变伴有晕厥或心绞痛的患者，均必须进行手术或介人治疗，因为有充分证据说明手术或介入治疗是有效和有益的，可提高长期生存率。迄今为止，应用神经内分泌拮抗剂如ACEI、受体阻滞剂或醛固酮受体拮抗剂治疗心力衰竭的长期临床试验，均未将瓣膜性心脏病心力衰竭患者纳人研究。因此，没有证据说明，上述治疗可以改变瓣膜性心脏病心力衰竭患者的自然病史或提高生存率，更不能用来替代已有肯定疗效的手术或介入治疗。ACET有血管扩张作用，应慎用于瓣膜狭窄的患者，以免引起低血压、晕颇等。血管扩张剂包括ACEI主要适用于慢性主动脉瓣关闭不全患者，目的是减轻后负荷、增加前向心排血量而减少瓣膜反流，可应用于:因其他因素而不能手术的有病症的重度主动脉瓣关闭不全患者；重度心力衰竭患者，在换瓣手术前短期治疗以改善血液动力学异常；无病症重度主动脉瓣关闭不全患者，已有左室扩大，而收缩功能正常，可长期应用，以延长其代偿期；己经手术置换瓣膜，但仍有持续左室收缩功能异常。LVEF正常的无病症慢性二尖瓣关闭不全患者，通常并无后负荷增加，应用降低后负荷的药物使患者长期处于低后负荷状态是否有利目前尚不清楚，因此扩血管药物仅适用于伴有高血压的患者。此外，在左室收缩功能异常的功能性或缺血性二尖瓣关闭不全患者中，ACEI有助于减轻反流程度。五、AMI现有ACEI用于AMI的临床试验，主要人选了ST段抬高的AMI(STEMI)患者。因此，本节内容主要适用于STEMI。(一)循证医学证据在AMI患者中曾迸行过两类ACEI的大型临床研究，即早期和晚期干预试验。早期干预试验多为短期研究，包括第二次新斯堪地那维亚依那普利生存协作研究(CONSENSUS-2)、第四次心肌梗死生存率国际研究(ISIS4)、第三次意大利急性心肌梗死研究(GISSI-3)、心肌梗死后生存率长期评价(SMILE)和第一次中国心脏研究(CCS-l)。晚期干预试验包括SAVE、急性梗死雷米普利研究(AIRE)和群多普利心脏评价研究(TRACE)。这两类临床研究结果均显示ACEI可降低心肌梗死后患者的死亡率。1.早期干预试验(24-36h:研究显示死亡率降低程度较小，可能是因为入选的是非选择性的患者，而且治疗时间较短。ISIS-4试验入选58050例发病后24h内(平均8h)的AMI患者，随机分组接受卡托普利或抚慰剂治疗，5周后卡托普利组死亡率降低7，高危患者亚组如既往有心肌梗死病史的患者和心力衰竭患者获益较大，且治疗效益至少持续1年。GISSI-3试验入选19394例发病后24h内AMI患者，赖诺普利组治疗6周后死亡率降低12，治疗效益至少维持6个月。SMILE试验入选1556例发病后24h内的前壁AMI患者，佐芬普利治疗6周使主要终点事件(死亡或严重心力衰竭)的发生率降低34，1年后随访时的死亡率仍显著低于抚慰剂组。CCS-l试验入选我国的13634例发病后36h内的AMI患者，随机分组接受卡托普利或抚慰剂治疗4周。两组的死亡率分别为9.05和9.59，相当于用卡托普利治疗1000例患者1个月，可防止5.3人死亡。CCS-1试验结束后，研究者对其中6749例患者随访平均23.4个月。结果发现，与抚慰剂组相比，卡托普利组的总死亡率、心血管病死亡率和心力衰竭致死率均显著降低，提示AMI急性期用卡托普利治疗4周，能显著降低长期死亡率。CONSENSUS-2试验入选6090例发病后24h内的前壁AMI患者，随机分组接受依那普利或抚慰剂治疗。依那普利组患者先静脉滴注依那普利拉，随后口服依那普利。依那普利组有较多患者发生低血压，1个月及6个月的死亡率均略高于抚慰剂组，但差异无统计学意义。心肌梗死协作组汇总分析98496例患者的资料，显示ACEI组和抚慰剂组的30天死亡率分别为7.1和7.6，相当于用ACEI治疗1000例患者4-6周，可以减少4.8例死亡。心力衰竭或前壁梗死等高危患者得益更大，而低危患者(如不伴有心力衰竭的下壁梗死)末能显著获益。2.后期干预试验:这些试验入选AMI后有心力衰竭或左室收缩功能异常证据的高危患者，ACEI治疗开始较晚(发病后48h)、但持续时间较长，患者获得较大的益处。SAVE试验入选2231例LVEF40的患者，在AMI发病后316天分组接受卡托普利或抚慰剂治疗，平均随访42个月，卡托普利组的死亡率降低19。TRACE试验入选1749例LVEF35的患者，在AMI发病后37天分组接受治疗，随访2450个月，群多普利组的死亡率降低22o。AIRE试验入选2006例有心力衰竭病症的AMI后患者，平均治疗15个月，雷米普利组死亡率降低27。Flather等汇总分析上述三项临床试验的资料，共5966例患者，平均治疗31个月。ACEI治疗使心肌梗死后患者的总死亡率降低26，相当于每1000例患者治疗30个月可防止大约60例死亡。此外，再发心肌梗死减少20、心力衰竭再住院减少27。(二)临床应用l.ACEI用于AMI患者的建议。I类适应证:(l)AMI最初24h内的高危患者(心力衰竭、左室功能异常、无再灌注、大面积心肌梗死)(证据水平A)。(2)AMI超过24h的心力衰竭或无病症左室功能异常患者证据水平A。(3)AMI超过24h的糖尿病或其他高危患者证据水平A)。(4)所有心肌梗死后患者带药出院并长期使用证据水平A。IIa类适应证:AMI最初24h内的所有患者(证据水平A)。2.临床应用中的儿个问题。(1)尽早口服使用:临床研究说明，AMI早期口服ACEI可降低死亡率，这种效益在AMI发生后最初7天内特别明显。因此，ACEI应在发病24h内开始应用。在无禁忌证的情况下，溶栓治疗后病情稳定即可开始使用ACEI。合并心力衰竭、左室功能异常、心动过速或前壁心肌梗死等高危患者得益最大。CONSENSUS-2试验在发病第1天即采用静脉注射依那普利的方案，未能显示效益。因此，AMI早期24h内不应静脉注射ACEI。(2)是否长期用药:AMI后ACEI长期治疗的临床试验，入选的是合并有心力衰竭或左室收缩功能异常的患者。关于ACEI长期治疗对非选择性心肌梗死后患者确实切效益，目前还缺乏研究，曾经认为只有合并心力衰竭等高危患者才需长期用药。但是在HOPE试验结果发表之后，大多数专家认为，所有AMI后的患者都需要长期使用ACEI。AMl早期因各种原因而未使用ACEI的患者，应该带药出院并长期使用。(3)给药方法:ACEI治疗应从小剂量开始，逐渐增加剂量。早期干预方案通常在2448h内用到足量。例如在ISIS4中，卡托普利的用法为首剂6.25mg，能耐受者2h后给12.5mg,l0l2h后25mg,然后5Omg,2次/d，治疗28天。在GISSI-3中，赖诺普利首剂5mg,24h后再给5mg,如能耐受，以后lOmg，1次/d治疗6周。血压偏低者最初几天的剂量为2.5mg/d，维持量可用5mg/d。后期干预方案同样采用剂量逐渐递增的方法。例如在SAVE中，卡托普利的起始剂量为6.2512.5mg，住院期间上调到25mg，3次/d，出院后再逐渐增加到目标剂量5Omg,3次/d。在AIRE中，雷米普利起始剂量为2.5mg，2次/d,能耐受者2天后改为5mg，2次/d，不能耐受者用2.5mg,2次/d维持。不能耐受初始剂量2.5mg者先予1.25mg,2次/d，2天后改为2.5mg，2次/d，最后酌情增加到5mg,2次/d。六、非ST段抬高的急性心肌梗死(NSTEMI)在NSTEMI患者中缺乏评价ACEI的随机临床试验。但是大多数AMI试验入选了局部NSTEMI患者，对冠心病高危患者的二级预防研究也证实了ACEI的效益。因此，ACEI适用于AMI最初24h内的患者。ACEI可在急诊室内开始使用，也可稍后开始使用。ISIS4的亚组分析资料显示，NSTEMI患者未得益于短期ACEI治疗。但是最近Borghi等对SMILE试验中的526例前壁NSTEMI患者进行了事后分析，佐芬普利组治疗6周使主要终点事件发生率降低65，1年死亡率降低43，提示NSTEMI患者早期使用ACEI是有益的。ACEI用于NSTEMI患者的建议。I类适应证:(1) 伴有左室收缩功能异常或慢性心力衰竭、使用硝酸甘油和ß受体阻滞剂后仍有高血压的NSTEMI患者(证据水平B)。(2) 伴有糖尿病的NSTEMI患者(证据水平B)。(3) 伴心力衰竭、左室收缩功能异常、高血压或糖尿病的NSTEMI患者出院时带药及出院后长期使用(证据水平A)。IIa类适应证:1所有NSTEMI患者(证据水平B)。2所有NSTEMI患者出院时带药及出院后长期使用(证据水平B)。七、二级预防及心血管疾病高危患者ACEI能显著降低左室收缩功能异常、慢性心力衰竭和心肌梗死后患者的病残率和死亡率，也是高血压和糖尿病患者的一线治疗用药。合并有这些疾病或危险因素的高危慢性冠心病患者，应该长期采用ACEI进行二级预防。几项大规模临床试验在不合并心力衰竭的冠心病或其他血管疾病患者中评价了ACEI的效益。HOPE试验入选9297例伴有至少1项其他危险因素的慢性冠心病、脑卒中、周围血管疾病或糖尿病患者，雷米普利治疗4.5年使主要终点事件减少22、总死亡率降低16。培哚普利降低稳定性冠心病患者心脏事件欧洲试验(EUROPA)入选12218例慢性冠心病患者，培哚普利治疗4.2年便主要终点事件减少20。根据上述试验，一些指南推荐所有有病症的慢性稳定性心绞痛患者均应使用ACEI。然而更新的研究提示，低危的慢性心血管疾病患者并非都能得到同样显著的效益。血管紧张素转换酶抑制剂预防事件试验(PEACE)入选8290例患者，随机分组接受抚慰剂或群多普利治疗平均4.8年。群多普利治疗未能显著减少主要终点事件或总死亡率。这一结果与该试验入选低危患者人群有关，也由于入选患者己经接受了相对完善的二级预防治疗。但是，ACEI治疗对于低危患者仍有一定的效益。在PEACE试验中，群多普利显著降低了新发糖尿病和严重心力衰竭的危险，降低了肾功能异常亚组患者的总死亡率。在老年急性心肌梗死培哚普利与左室重构试验(PREAMI)中，培哚普利治疗减少了主要终点事件，显著降低了左室重构的发生率。因此，绝大多数慢性冠心病和其他心血管疾病患者都能够得益于ACEI长期治疗，但得益程度与患者的危险程度有关。冠状动脉搭桥术后喹那普利缺血处理试验(IMAGINE)入选2553例左室功能正常的患者，在冠状动脉搭桥术后710天内随机分入喹那普利或抚慰剂治疗组，平均随访43个月。结果显示，喹那普利治疗不能降低各种心血管病事件，主要联合终点事件的发生率还略有增高(+15，P=O.21)。大多数专家认为，IMAGINE试验评价的是一个特殊的患者人群，其结果不应该影响ACEI在慢性稳定性冠心病患者中的使用。ACEI用于慢性冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病患者的建议。I类适应证:伴有左室收缩功能异常或有使用ACEI的其他适应证，如高血压、心肌梗死病史、糖尿病或慢性肾病的患者(证据水平A)。IIa类适应证:(1)所有确诊的冠心病或其他动脉粥样硬化性血管疾病患者(证据水平B)。(2)LVEF正常的低危患者，假设其各种心血管疾病危险因素得到良好控制、接受了当前最正确的治疗包括适当的血管重建治疗，使用ACEI可作为一种选择证据水平B。III类适应证:左室功能正常患者冠状动脉搭桥术后7天内证据水平B。八、高血压治疗高血压可采用利尿剂、ß受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI或ARB，长期使用这些药物治疗能减少心血管病事件。许多临床试验显示，血压降低的水平可能比采用哪一类特定药物更为重要，许多患者需要联合用药才能控制血压。根据高血压、心力衰竭、心肌梗死等领域中的临床研究结果，高血压患者可以根据各自的临床特点来选择