疾病免疫预防的现状与展望.doc

疾病免疫预防的现状与展望一、 中国免疫预防事业的三个阶段 琴纳(Edward Jenner)发现接种牛痘可以预防天花迄今已200多年。人类已经研制成几十种人用疫苗，广泛应用于疾病的预防与控制，保护了人类的健康，推动了经济发展和社会进步。 新中国成立后，党和政府制定了“预防为主”的卫生工作方针，积极预防和控制严重危害人民健康的急性传染病。我国先后研制成功麻疹、脊髓灰质炎(脊灰)、白喉、百日咳、破伤风、卡介苗、乙型脑炎、脑膜炎双球菌、甲、乙型肝炎、风疹、腮腺炎、狂犬病等疫苗，基本满足了我国预防儿童主要传染病的需要，半个多世纪以来，我国免疫预防事业所取得的成就令世人瞩目。(一)两个重要阶段 我国免疫预防事业已经走过的历程大致可以分为两个阶段。 1.第一阶段 从20世纪50年代到1978年是我国免疫预防事业逐步得到发展的阶段。在旧中国，人群免疫预防工作基本上没有开展，天花威胁着我国人民的健康，白喉、百日咳、麻疹和脊髓灰质炎四种传染病每年发病总数超过一千万，是儿童死亡的主要原因。50年代，全国多次开展秋季普种牛痘运动，使天花发病地区逐年缩小，发病率明显降低，同时在部分城市开展卡介苗、白喉类毒素预防接种活动；60年代我国又陆续研制成功一些常用的儿童疫苗，在全国开展卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗和百白破混合制剂的接种工作；70年代初开始了破伤风类毒素的免疫接种，每年冬春季在全国范围开展疫苗突击接种活动。 2.第二阶段 1978年以后正式实施计划免疫，是我国计划免疫全面发展的阶段。我国参与了世界卫生组织于1974年发起的扩大免疫规划(EPI)活动，加强了计划免疫在组织建设、冷链建设、目标管理和规划实施等方面的工作；1988年实现了以省为单位普与儿童免疫的目标，即周岁内儿童卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗和百白破混合制剂四种疫苗免疫接种率达到85。1990年和1995年又分别实现了以县和乡为单位普与儿童免疫的目标。如果说20世纪80年代是计划免疫建设和扩大儿童计划免疫服务的时期，那么90年代则是以消灭脊髓灰质炎和消除新生儿破伤风为重点，普与儿童免疫服务的大发展时期。我国政府承诺在2000年实现消灭脊髓灰质炎、消除新生儿破伤风的目标后，各级政府加强了对计划免疫工作的领导，落实以消灭脊髓灰质炎为重点的计划免疫工作；在提高计划免疫针对疾病的监测水平，建设信息系统，培训专业队伍，开展社会动员等方面做了大量的工作；近10年来，又将乙型肝炎(乙肝)疫苗的接种工作纳入计划免疫管理，大力推广疫苗接种，启动了进一步控制麻疹的活动，卓有成效地开展了国际合作。 (二)主要成就 半个世纪以来，在党和政府的领导以与全国卫生工作者的共同努力下，我国免疫预防事业取得了振奋人心的成就。 1.成功地消灭了天花 新中国的免疫预防事业从预防天花起步，我们使用自己生产的疫苗成功消灭了天花这个给人类造成极大危害的疾病。现在人们可以骄傲地认为：天花的免疫预防是人类控制和消灭传染的成功范例，也是人类利用现代科学技术创造的史无前例的伟大成就。2.普与儿童免疫 与我国疫苗生产几乎同时起步的免疫预防事业近20年来发展迅速,政府的支持?科学的管理?专业人员的努力和全社会的参与使儿童计划免疫工作深入人心,使常规免疫接种率(1岁内儿童四种疫苗的接种率)达到85%以上,群众接受免疫服务的自觉性大大提高。3.冷链系统的建立 冷链是保持疫苗效价的重要条件?据卫生部统计,从20世纪80年代中期开始实施计划免疫冷链系统建设以来,全国共建设了600多座低温冷库1 150座普通冷库,装备冷链运输车3 300多辆,装备冰箱9.4万台?冷藏包91.6万个?各级政府为维持冷链运转与补充接种器材的消耗而投入的经费达30亿元,平均每年大约2亿元。4.提高了人均寿命 我国的人均寿命在半个世纪中翻了一番,即从1949年的35岁到现在的70岁左右,儿童发病和死亡的急剧减少是我国人均寿命大大提高的重要原因,其中最能体现预防为主方针的“免疫预防”发挥了十分重要的作用。5.取得了巨大的经济和社会效益 由于实施了免疫预防,避免了数亿儿童发生计划免疫针对疾病，为保护儿童健康，提高中华民族人口素质做出了贡献。1997年与1978年相比，计划免疫针对传染病发病下降了90以上，麻疹发病率降至1010万以下；百日咳、白喉的发病率已分别降至0.110万和0.0110万以下。以麻疹、脊髓灰质炎、百日咳、白喉、流行性脑脊髓膜炎、乙型脑炎6种传染病为例，在过去的20年里，减少发病2.8亿人，减少死亡342万人。免疫接种成功地保护了儿童的生命与健康，取得了巨大的社会效益和经济效益。仅直接减少住院治疗费用一项就达364亿元人民币，毫无疑问，免疫预防工作为经济的发展和社会的稳定作出了积极贡献。 6.阻断了脊髓灰质炎野病毒的传播 我国政府承诺要实现世界卫生组织提出的全球2000年实现消灭脊髓灰质炎的目标。各级政府和全社会都十分重视这项工作，1993年以来，每年12月5日和次年的1月5日在全国范围对4岁以下儿童开展两剂脊髓灰质炎疫苗强化免疫活动，党和国家领导人亲自参加了这些活动。1993年12月5日和次年1月5日，我国开展了首次全国强化免疫日活动，为约8 000万4岁以下儿童接种了两剂脊髓灰质炎疫苗。这次活动的成功开展，被世界卫生组织誉为人类公共卫生史之最，有力地促进了其他国家开展强化免疫活动。此后，我国又开展了两次全国强化免疫活动和三次规模略小于全国范围的强化免疫活动。通过加强常规免疫，建立急性弛缓性麻痹监测系统和国家脊灰实验室网络，锻炼了一支训练有素的免疫预防工作队伍，也推动了整个疾病预防控制工作，扩大了国际交流。1994年10月以来我国没有发现本土的脊髓灰质炎野病毒病例，目前正在加紧消灭脊髓灰的证实工作。政府的承诺、正确的策略、卫生工作人员的共同努力、全社会的参与以与国际社会的支持是我们取得成功的重要保证。中国的成功实践，为世界其它国家和地区树立了榜样。7.消除新生儿破伤风和加速控制麻疹 我国为了实现2000年以县为单位新生儿破伤风的发生率低于11 000活产儿的消除目标，从1995年对542个高危县的育龄期妇女实施了破伤风类毒素突出接种，接种率达到75，有效地控制了新生儿破伤风。1999年开始了新生儿破伤风的监测工作。 在没有实施麻疹疫苗接种之前，麻疹流行十分猖獗。几乎所有的儿童在15岁以前都感染过麻疹病毒，发病率几乎与当时的出生率相同。自开展麻疹免疫接种工作以来，我国麻疹控制工作取得了显著的进展，发病率大幅度下降，特别是实施计划免疫以来的20年，麻疹发病率下降了95以上，1998年全国麻疹的报告发病率降到610万左右。卫生部于1996年制订、下发了全国加速控制麻疹指南，对全国的麻疹控制工作提出了分类指导原则，各地结合实际情况，开展了不同程度的强化免疫活动，有效地控制了麻疹暴发和流行。从1999年起全国在脊髓灰质炎监测系统的基础上建立了麻疹监测系统，为评价加速控制麻疹工作的进展提供了条件，也为今后可能开展的消除麻疹工作做了准备。 8.推广乙型肝炎疫苗 我国人群乙肝病毒感染率高达57.6，乙肝病毒表面抗原阳性率9.8。1991年我国开始推广乙肝疫苗接种，到1997年我国1岁儿童乙肝疫苗接种率达到了50，城市已达到80以上，农村地区也达到了40。资料表明，一些地方由于开展了乙肝疫苗接种工作，使这些地区儿童的乙肝表面抗原阳性率降低到2左右，下降了80；婴儿接种乙肝疫苗效果明显，随着乙肝疫苗的广泛应用，完全可以预见，乙肝作为危害我国人民健康的一种最严重的疾病也将成为历史。 (三)第三阶段 随着卫生部机构的改革，计划免疫工作的范围将不仅仅限于四苗六病，而是要逐步扩大到其它疾病的免疫规划，即目前一些以疫苗接种为主要预防手段的疾病将逐步纳入国家免疫规划管理。这标志着我国的免疫预防事业开始进入第三阶段。这个阶段的主要任务是使免疫预防工作进一步科学化、规范化、标准化，以保证人人享有高质量的免疫预防服务。要制定国家免疫规划和相关的法规与政策；实现消灭脊髓灰质炎、消除新生儿破伤风和加速控制以致消除麻疹的目标；不断完善免疫规划的监测工作和信息系统，加强相关实验室建设；更新和维护冷链系统；高度重视疫苗接种工作中的安全注射问题；加强基层工作人员的培训，提高免疫服务质量；根据实际情况，增加疫苗使用的种类，扩大使用范围，进一步控制疫苗针对疾病的发生。中国是发展中国家，能够在免疫预防领域取得如此辉煌的业绩，无不体现我国社会主义制度的优越性，无不体现科学技术所产生的巨大经济效益和社会效益。虽然我们已经取得了伟大的成就，但是影响我国免疫预防事业可持续发展的困难和问题依然存在。免疫预防事业是一项长期的、艰巨的任务。每年我国新出生儿童约2 000万，儿童免疫工作年年要从零开始，特别是如何使边远贫困地区和流动人口中的儿童与时获得免疫预防服务，将是今后工作的一个重点，博爱工程和中国肝炎防治基金会等在这方面做了不少工作。如果全社会都来自觉关心下一代，积极支持儿童免疫工作，我国的免疫预防事业就一定能真正实现可持续发展。二、疾病的三级基本预防措施 要预防疾病的发生，控制疾病的发展，必须根据疾病发生、发展全过程的规律，采取三级预防的策略和措施。即采取第一级预防措施，预防疾病的发生，采取第二、三级预防措施控制疾病的发展。 (一)第一级预防 第一级预防也称病因预防，它是针对致病因素所采取的预防措施。它的目的是使健康人免受致病因素的危害，防止疾病发生。第一级预防是疾病防制的主干，是第一线的、最积极的预防措施。根据疾病发生的生物、心理和社会有关的因素，要应用于免疫学、遗传学、优生学和社会医学等方面的基本知识和技能。第一级预防的措施主要包括两方面措施。 1.改善环境措施 主要是改善生活环境和生产环境，防止环境中生物学、化学和物理学的致病因素对人体的直接危害。 (1) 保护环境，防止环境污染：主要是运用卫生监督的措施，保护生活环境中的空气、水、食物和土壤免受环境污染物污染，消除或控制环境中生物性、化学性与物理性致病因素对人体的危害。这是预防疾病发生最积极、最根本的措施。 (2) 改善生产环境、防止职业性危害：主要采取改革工艺过程、改善劳动条件的各项措施，净化生产环境，防止职业病、职业性多发病和外伤的发生。 2.增进人体健康的措施 (1) 增强自我保健意识：根据疾病发生的因素分析，由于个人行为生活方式的不健康、不科学引起的疾病约占一半左右。因此，通过健康教育，增强自我保健意识，培养良好的生活方式和卫生习惯，注意心理健康和精神卫生是预防疾病发生的一项极为重要的措施。 (2) 预防接种，提高人群的免疫水平：在与传染病作斗争中，预防接种对预防传染病发生的作用已经得到充分的肯定。通过普与接种牛痘，全球已经消灭了天花；通过普遍口服脊髓灰质炎疫苗，脊髓灰质炎已经接近消灭；全国实行计划免疫后，已控制了白喉、破伤风、麻疹等疾病的流行。所以预防接种是一种行之有效第一级预防措施。 (3) 做好婚前检查，实行优生优育：婚前检查是优生监督的重要措施，通过病史、家系调查、家谱分析和体格检查，禁止近亲结婚。并且可以根据遗传规律推算“影响后代优生”的风险率，减少或避免遗传病的发生。 (二)第二级预防 第二级预防又称临床前预防，即在疾病发生的早期采取有效措施，早期发现，早期诊断，早期治疗。做好“三早”，一方面可争取较好的治疗效果，更重要的是可防止疾病在人群中蔓延、传播和流行。在不能完全实现第一级预防或一级预防失效后，二级预防是很重要的弥补措施，不但传染病需要第二级预防，慢性病、职业病、地方病都需要做好二级预防。 第二级预防的有效措施包括疾病普查、筛检、定期健康检查，设立疾病专门防治机构，建立传染病、职业病报告制度以与疾病监测制度等。其中对高危人群实行定期有效的筛检对慢性病的二级预防具有普遍而重要的意义。推行早期有效的筛检方法可以起到早期发现、早期治疗的良好效果。早期发现癌前病变，还可以降低癌症的发病率。例如推行阴道脱落细胞涂片筛检宫颈细胞癌前病变，降低了子宫颈癌的发病率。产前检查早期诊断遗传病，进而终止妊娠，预防遗传病儿出世，也属于二级预防措施。 (三)第三级预防 第三级预防又称临床预防，即对已患病病人采取与时、有效地治疗，防止疾病恶化，防止病残，促进病人早日康复。三级预防虽然采取的是治疗措施，但更具有重要的预防意义，使病人病而不残，残而不废，保存病人有创造经济价值和社会价值的能力。因此，它还具有重要社会意义。 三级预防在疾病防制过程中是一个有机整体，不同类型疾病三级预防的策略和措施应有所区别，有所侧重。应以哪级预防为主，主要决定于病因是否明确、病变是否可逆。对病因明确的疾病，特别是病变不可逆的疾病，一定要尽力采取一级预防为主，如矽肺(硅沉着病)；对病因尚不够明确，一级预防效果尚难肯定的疾病，如癌症，在尽量做好一级预防外，要重点做好二级预防；对所有已患病的中、晚期病人，也要尽力做好三级预防，促使病人早日康复。三、新生儿免疫接种的挑战与策略 (一)疫苗研制与免疫学研究之间的脱节 预防接种是本世纪最重要的医学突破之一。疫苗预防疾病与感染后治疗相比具更多的优点，全球范围免疫接种计划的协同应用提高了人类的健康质量，这是医学奇迹。此外，现代免疫学的创始者为早期疫苗研究者如琴纳与其同时代人，他们第一次懂得免疫后产生的免疫记忆能够终身预防各种病原体，但在某些方面两者之间的研究彼此脱节，至少部分原因是早期疫苗的成功导致疫苗研究者产生了自满情绪，他们对免疫学家关于疫苗保护机理解释不感兴趣。一直占主导地位的观点是疫苗之所以能产生保护是诱生了中和抗体应答，从而保护被免疫者免受病原体的攻击。但最近在一些人类主要病原体(如HIV)疫苗研究方面的失败，以与更早对婴儿进行免疫接种的压力迫使人们重新审视引起保护性免疫应答的机理。 (二)新生儿免疫系统研究 新生儿免疫系统的应答明显低于健康成人。有关解释主要是新生儿先天抵抗力和抗原提呈细胞(APC)功能低下，而不像Billingham等原先所提出的由新生儿抗原受体库的内在特性所引起。新生儿免疫系统早期不能对抗原产生强应答的另一关键因素是，新生儿的树突状细胞(DC)似不能给T细胞传递足够的共同刺激。当然，新生儿免疫应答低下不能仅以此解释。已有的研究成功为我们提供了许多其他相关机理。 从适应性免疫的观点来看，越来越多的证据显示，虽然不像APC功能低下对新生儿的低应答性那样重要，但是与成人相比，新生儿的T、B细胞对感染或免疫的应答也很低。新生儿中大多数T细胞为幼稚型(如CD45RA+型)，从而使它们更依赖于共同刺激，而且相对于成人的CD45RO+型记忆效应细胞其功能更为有限。 将成人的幼稚T细胞(CD45RA+)与脐带血(CB)T细胞比较发现，CB T细胞对非生理性刺激(如与抗CD3抗体交联的抗原)应答较低，而对凋亡信号较敏感。这说明除APC功能低下外，新生儿T细胞抗原受体本身对信号反应弱。在对新生小鼠T细胞应答的长期研究中，Siegrist提供的实验结果表明，新生小鼠免疫应答倾向Th2型细胞因子的产生，这可能由能驱动Th1型应答的DC激活要求较高所致。对新生儿而言，是否存在Th2Th1的不平衡尚不大清楚，但给予合适的刺激和实行恰当的免疫方案似能使新生儿T细胞转变成有效的Th1型细胞。然而CB T细胞对最主要的Th2型细胞因子白细胞介素4(IL-4)的多形效应尤其敏感，更重要的是，IL-4能使T细胞免于凋亡，提示虽然不如小鼠身上观察到的确定，但存在一个使新生儿T细胞向Th2型细胞转变的倾向。 与T细胞相似，多数新生儿的B细胞不是记忆型的而是幼稚型的，对可溶性抗原应答低。然而，如果有合适的T细胞辅助，它们也可像成人B细胞一样增殖和产生抗体。因此，新生儿的T、B细胞一方面存在内在功能缺陷，另一方面在与其他受损害的免疫细胞相互作用时，由不完全刺激引起的缺陷。新生儿B细胞内在功能缺陷可由B细胞补体受体CD21表达减少加以解释，CD21是B细胞信号复合物的组成部分，此复合物能降低B细胞信号的激活阈值，特别是在对多糖抗原的应答时。还有强有力的证据表明，新生儿的B细胞抗原受体库远不如成人富有多样性。很多观察资料显示，新生儿免疫球蛋白(Ig)分子的重链、轻链N端的变化频率、范围均低于成人。另外，对用b型流感杆菌(Hib)多糖菌苗免疫的新生儿的抗体分析提示，新生儿的抗体应答较局限，大多不能产生与保护作用有关的高亲和性抗体。 总之，新生儿对病原体攻击和免疫接种的低免疫应答发生在多个水平，理顺因果关系通常是个难题。在诸多造成新生儿免疫应答不理想的因素中最简单的是调节与效应细胞的不成熟。由于新生儿的免疫系统在出生前缺乏抗原刺激，他们的免疫系统缺乏特异性记忆和系统记忆。有一种观点认为新生儿持续和反复接触抗原和炎性物质可使他们的免疫系统最大限度地激活，从而时刻预防病原体的入侵。 考虑到新生儿明显受到病原体的威胁，那么从自然选择的观点看，一个明显的问题是，为什么在生命早期的进化过程中一直都是一个不理想的免疫应答呢?也许答案依赖于对与超免疫应答病理相关问题的理解。Dougan报告了他在研究新生儿粘膜免疫时的两难处境。粘膜表面是许多病原体进入的关键位点，因此希望有强粘膜免疫应答。但因持续刺激这些位点而使其对每种抗原都发生最大炎性应答是十分有害的。在他的模型中这两种竞争结果间能达到一种平衡，这也能解释为什么粘膜免疫应答似比其他类型应答低。在高度易感的新生儿中也可出现这种平衡，他们并不对每一种新抗原产生剧烈应答，否则同样会导致病理状态。 (三)攻克新生儿低免疫应答 尽管对引起新生儿低免疫应答性的机理还需进一步了解，但应用已有的这方面知识能显著改进全球免疫接种计划。面对巨大挑战，经过广泛交流与研讨，大家就改进疫苗策略达成了以下共识：(1)更安全有效的疫苗，如单剂疫苗；(2)对婴儿较早进行免疫接种；(3)更广的覆盖范围，特别是发展中国家；(4)改进疫苗接种系统，如粘膜接种或DNA疫苗。每一目标的实现都需要加强基础和应用研究，提出制造最佳疫苗的合理策略。 考虑到先天免疫的关键作用以与新生儿免疫系统在这方面的低应答性，研究和开发更强和更安全的佐剂很有必要。将多种细菌和它们的产物免疫实验动物都能显著增强抗原特异性免疫应答，但由于毒性和其他副作用，它们并不适用于人体尤其是新生儿。Dougan经研究提出了仍保持细菌促炎能力的新的细菌佐剂脱毒策略，在粘膜佐剂大肠杆菌不耐热肠毒素(LT)的研究中证实，通过定点诱变，LT突变体与野生型相比既保留了大部分佐剂性同时又显著减弱了毒性。然而，佐剂在婴儿中的应用仍然存在问题：究竟有没有一种方法能保留佐剂的有利方面(如增强免疫应答)，又能消除与促炎特性相关的副作用。这种设计合理的佐剂是今后所需要的佐剂以能解决各种问题。 有学者提出研制新的和改良疫苗的策略。糖类在细胞间的高表达和它在同种病原体不同株间的相对保守性，使糖类疫苗具有很多优点。但它的免疫原性很低，对新生儿来讲更为明显。增强糖类疫苗免疫原性的一种重要方法是将多价多糖抗原与载体蛋白结合。最近研制的Hib结合菌苗就是应用这种方法成功的一个例证。这种糖类结合疫苗在小于2月龄的新生儿中具有免疫原性，并能对新生儿产生保护作用。Bonnefoy等用小鼠作模型试验了两种极有希望的新载体蛋白，并显示优于最常用的载体蛋白破伤风类毒素。不管是多肽疫苗，还是多糖疫苗，结合蛋白都能增强免疫应答的强度、幅度和质量。 母体免疫与找出适合这种方法的最佳策略是另一个使婴儿早期获得完全保护的方向。胎儿在子宫内依靠母体的免疫系统抵抗感染。出生后，婴儿从乳汁中被动获得抗体，从而使这种保护得以继续。母源抗体的转移依赖于新生儿的FC受体，它也能维持成人血清IgG水平。利用母婴母胎免疫转移系统是一个扩大婴儿免疫接种范围的好方法。人们对母体免疫和出生三个月内的婴儿进行疫苗接种的最大顾虑是，担心母源抗体会干扰婴儿对疫苗的自身免疫应答。但对新生儿对麻疹疫苗应答的深入研究显示，母源抗体的干扰并不像想象的那样显著。如果其他疫苗也如此，那么这个新生儿免疫接种的理论问题可能不再如曾经预想的成为障碍。母源抗体干扰存在与否尚无定论，但人们还是达成了某些共识，即孕妇免疫能保护婴儿免患围产期传播的疾病与扩大新生儿接种覆盖率。Kasper等用B群链球菌、呼吸道合胞病毒(RSV)和Hib进行了许多母体免疫试验，结果证实在妊娠晚期使用灭活疫苗对母亲或胎儿都没有危险，并能使母婴都能得到保护。 感染或接种后T细胞的记忆功能的产生和维持是个很重要的问题，但目前仍没解决。遗憾的是研究者在这个基本问题方面没能为大家提供足够的信息。Beverley等提出大量细胞毒性T细胞(CTL)的产生是长期和有效免疫记忆的关键。由此看来，采用合理的免疫方法以产生大量的抗原特异性淋巴细胞应能显著提高新疫苗和现有疫苗的效果。 虽然DNA疫苗仍处于实验阶段，但DNA接种是极有希望的。尽管目前它对人和其他高等灵长类动物的效果有限，但它们有许多潜在优点。研制安全的高度复制性载体(如甲病毒载体)可能是克服这些局限性的一种方法。DNA疫苗在免疫原性方面优于蛋白质疫苗，因为它能更有效地刺激细胞介导免疫和最重要的抗原特异性CTL的产生。对于某些病原体，尤其是病毒如丙型肝炎病毒(HCV)和HIV，特异性CTL应答产生的保护作用比中和抗体更重要。人们对接种后T细胞应答的了解是有限的，考虑到Th细胞和CTL在免疫应答中的关键作用，Zepp认为，应对接种后T细胞依赖性相关免疫应答进行更多的研究。 虽然要将趋化因子与其受体的新知识用于实际还有一段距离，但淋巴细胞运输的动力学和机理是目前免疫学研究的一个热点。有研究观点论与感染期间各类淋巴细胞的寻靶和募集。论述者强调了淋巴细胞迁移到免疫学相关部位如次级淋巴器官或感染处的重要性。用表达的趋化因子受体标记不同的淋巴细胞亚类，不仅能了解表达这些受体的细胞功能，还能了解它们在免疫应答中的去向。Abrignani的研究表明，在非淋巴器官发生慢性感染的情况下，各淋巴细胞亚群，特别是那些与先天免疫有关的亚群，能特异性地向感染HCV的肝脏转移。一个使人感兴趣的话题是，对于慢性HCV感染，研究肝脏被淋巴细胞浸润可为阐明感染期间淋巴细胞迁移这个复杂且知之甚少的过程提供一个极好的模型。 尽管疫苗的研究和接种取得了相当大的成功，但今后面临的挑战也是巨大的。为了使目前的免疫计划覆盖范围更广，迫切需要制定更好的全球统一的政策。专家呼吁扩大乙型肝炎、BCG、DPT、Hib等疫苗的接种覆盖率。从长远观点看，需要不断提出问题，与早确定问题的症结所在与确认知识的空白点(如新生儿免疫应答)，从而使人们最终能够解决如何提供终身免疫保护的问题。Nossal认为只有不断增强科学界、企业界与政府间的合作，才能战胜预防接种的各种难题，并从利用机体自身防御抵抗感染因子的斗争中获益。 四、婴儿免疫接种核酸疫苗研究进展(一)婴儿免疫的意义 业已证明婴儿免疫是免疫成功的关键因素：由于婴儿大量接受医疗保健，婴儿免疫已成为达到高疫苗覆盖率的最好途径。然而，很有必要保护婴儿抵抗其出生后头几个月接触的病原体。分析因严重感染呼吸道合胞病毒(RSV)而需住院的儿童的年龄分布，结果表明各个国家的平均年龄3个月。住院儿童的累积年龄频率分析证明对3或6个月龄婴儿即有保护作用的疫苗并不能保护50或75相应年龄的住院儿童。对于那些能引起婴儿疾病的病原体(如RSV或轮状病毒)，在婴儿暴露年龄之前诱导保护性免疫是必要的。但也有必要预防婴儿暴露后数年才出现的疾病(如疱疹病毒感染)。这是一项艰巨的任务，因为出生后暴露于病原体的增长速度比防御机制的产生快得多，从而导致婴儿对严重传染病的年龄依赖性危险。 （二)婴儿对感染因子和疫苗抗原应答 的局限性在婴儿期，机体对感染因子的很多防御机制还不成熟，包括炎症反应，非特异性免疫防御机制以与由B、T淋巴细胞特异性识别抗原触发的防御机制。现在的问题是核酸疫苗能否解决婴儿对感染因子和疫苗抗原应答缺陷局限性方面的问题。在等待试验结果的同时，回答这个问题需要分析限制婴儿对疫苗的B、T细胞应答的因素以与已知的核酸疫苗的特点。 婴儿免疫应答的限制因素有：(1)新生儿免疫缺陷；(2)婴儿免疫不成熟；(3)残留的母体抗体。新生儿免疫缺陷可导致新生儿中常见的两类严重感染：有荚膜细菌感染和胞内病原体感染。婴儿的免疫排除胞外有荚膜细菌b型流感杆菌(HIB)、肺炎球菌、脑膜炎球菌的功能有缺陷：由多糖诱导的非T细胞依赖性B细胞活化以与成熟为分泌糖特异性抗体的浆细胞均显著减少。这导致抗体依赖性调理作用和对细菌的吞噬作用以与补体级联的细菌溶解减弱。B细胞对多糖应答的缺陷持续到1824月龄，它直接使机体对有荚膜细菌感染的易感性增加，并使婴儿对细菌或病毒高度糖基化蛋白的应答受限。婴儿清除胞外病原体的替代机制也受到损害。目前，对婴儿体内抗原提呈细胞(APC)捕获和加工微生物使之成为提呈给人白细胞抗原(HLA)类限制性CD4T细胞的小抗原肽的能力知之甚少。然而，最近来源于几种动物模型的资料显示，婴儿T细胞应答产生的细胞因子在质与量上均与成人不同。细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF-)，干扰素(IFN-)和其他TH1-依赖性细胞因子的减少预计会减少炎症反应和巨噬细胞活化，并减缓向高亲和力抗体成熟的速度。 1岁以内，限制免疫应答的因素大大超出新生儿期。多种抗原提呈系统的年龄依赖性免疫原性和需要多剂疫苗免疫反映了这一点。即使蛋白抗原的免疫原性比多糖出现得早，但它们在出生后头几个月内免疫原性差，因此需要反复免疫。例如，完全免疫1名2月龄婴儿需要4剂HIB结合菌苗，而对15月龄以上的儿童仅需1剂。 (三)核酸疫苗与婴儿抗体应答 核酸疫苗第一个潜在的优点是能帮助识别可诱导婴儿早期应答的保护性抗原。从对HIB结合菌苗的研究中知道，对婴儿的免疫原性未必能根据成人对疫苗的应答预测。即使通过使用核酸疫苗而鉴定的抗原不以裸DNA形式应用，而是用其相应的蛋白质，但这种新型保护性抗原的识别对尚无疫苗的许多疾病来说是重要的一步。DNA免疫的另一个潜在优点是，通过同时接种疫苗和细胞因子基因提供婴儿期缺少的细胞因子。能否有控制地取得这种结果尚待研究。最后，人们希望核酸疫苗能诱导比现行疫苗持久的抗体应答，从而减少所需的注射次数。如果不同的核酸疫苗可以方便混合会有助于设计出新型联合疫苗，那么免疫接种计划同样可简化。 (四)核酸疫苗与胞内病原体 新生儿免疫缺陷也可引起严重的胞内感染，如病毒(疱疹病毒、巨细胞病毒)、细菌(结核杆菌、单核细胞增多性李斯特菌)或其他感染因子(弓形体、衣原体、尿素原体)。自然杀伤(NK)细胞功能的降低，白细胞介素12依赖性TH1样CD4 T细胞诱导的减少以与IFN-产生的减少可以解释婴儿对胞内感染因子的易感性。结果，巨噬细胞杀伤作用和CD8依赖性细胞毒性减弱，致使细胞内感染因子得以存活。 虽然新生儿免疫缺陷限于出生后几周，但新生儿接触疫苗抗原会影响其嗣后的免疫应答。最近的试验表明，第一次接触抗原能使鼠T细胞应答停留于其初始状态，即TH1或TH2。因此，出生后早期接触疫苗抗原似有利于TH2样应答，能改变以后免疫应答的质量，并长时间损害TH1依赖性防御机制。 有报道认为，核酸疫苗是TH1样应答的强诱导剂，因此核酸疫苗一个潜在的优点是增强TH1样CD4 T细胞应答，与嗣后诱导CD8细胞毒性T细胞，而不存在免疫不成熟时使用某些活疫苗的危险。 (五)核酸疫苗与母体抗体介导 限制疫苗在婴儿中效果的最后一个确定因素是残存的母体抗体。通过胎盘和哺乳，母体抗体可在婴儿体内以一定的水平持续数月之久，并足以保护婴儿抵抗某些病原体，嗣后这些抗体逐渐减少，并在912月龄时消失。遗憾的是，有一段至关重要的时间，此时抗体低于保护水平，但仍有足够的滴度抑制婴儿对疫苗的应答。母体抗体抑制疫苗的典型例子有麻疹疫苗，在小于6月龄的婴儿中，疫苗应答几乎只在免疫前母体抗体已消失的儿童体内观察到。因此，如果麻疹病毒广泛流行，那么婴儿对麻疹易感的关键时间在49月龄，此时抗体水平降低，并能经常获得免疫应答。婴儿对口服脊髓灰质炎疫苗的应答中亦见到类似情况。有趣的是，高滴度母体抗体主要影响婴儿对3型脊髓灰质炎病毒的应答，而不影响对1或2型的应答。 母体抗体的影响并不局限于活病毒疫苗：根据尚未明了的规律，它还影响某些蛋白抗原，但不影响另一些抗原。例如，婴儿对百日咳全细胞菌苗中的灭活百日咳毒素(PT)的应答几乎只在免疫时没有抗PT母体抗体的婴儿体内观察到。然而，母体抗体并不干扰抗百日咳无细胞菌苗中PT抗体的诱导，或抗其他抗原(如HBsAg)抗体的诱导。 核酸疫苗若能克服母体抗体介导的抑制婴儿对疫苗的应答，那么这将成为核酸疫苗的主要优点。假定母体抗体的干扰主要是减少能被APC摄取并加工的抗原量，则有理由相信，核酸疫苗能够避免这种细胞摄取抗原的减少。母体抗体是否会干扰免疫应答的诱导，取决于被母体抗体损害的抗原识别的特异性机制以与核酸疫苗免疫后占优势的抗原识别的特异性机制。假定抗原对母体抗体介导的抑制的易感性可发生变化，那么核酸疫苗在母体抗体与某些抗原的存在下，更有利于免疫的成功。 (六)核酸疫苗在婴儿应用中的潜在缺点 核酸疫苗用于婴儿免疫的潜在缺点显然是安全问题：外源基因整合进快速分裂的婴儿细胞基因组的危险性会增加吗?在核酸疫苗改变TH1-TH2平衡后是否会发生免疫病理反应，如在RSV灭活疫苗的初步试验中所观察到的那样? 另一个问题显然是公众以与父母对仍让人担心的以DNA为基础的生物技术利弊的了解程度。这个问题至少需要大量的解释与保证，并且很可能在目前尚无其他方法可供选择的疾病预防方面取得成功。 五、全球儿童疫苗的最新状况 (附：美国最新推荐儿童免疫 程序)全球每年有1 000万5岁以下儿童死亡，其中99以上发生在发展中国家，且70的死因由传染病引起。尽管疫苗用于预防已有多年，但由麻疹、破伤风和百日咳所致的死亡数仍超过200万，因此开发新的疫苗非常重要，不仅如此，更重要的还应将疫苗送到最需要的贫穷儿童中。自1974年世界卫生组织(WHO)开始实施“扩大免疫规划”(EPI)以来，疫苗的接种明显地降低了儿童的死亡率。目前，EPI指定的6种疫苗的覆盖率已从5扩大至80，然而由于某些疫苗(肺炎和腹泻)的缺乏，该规划尚未得到圆满实施。 目前，一些发达国家正在引进一些新疫苗，以预防幼儿对流感嗜血杆菌、肺炎球菌和轮状病毒的感染，如这些疫苗被适当使用将会明显地降低由肺炎和腹泻所致的死亡率。但这些新疫苗在发展中国家普遍使用还需经过多年的努力。在发达国家如美国，儿童疫苗的计划免疫涉与11种疾病；而在发展中国家，儿童计划免疫接种的疫苗只有6种，即结核、白喉、狂犬病、百日咳、脊髓灰质炎和麻疹。贫富地区儿童疫苗的使用情况差距很大，发达国家关注的是传染病的彻底消灭和疫苗使用的副作用；在发展中国家，关注更多的仍是有疫苗接种的覆盖范围与如何将新疫苗列入计划免疫中。 (一)疫苗现状 1.肺炎球菌菌苗 在发展中国家，5岁以下儿童每年由肺炎球菌感染引起的死亡约有120万。肺炎球菌是引起肺炎、脑膜炎、中耳炎与窦炎的主要病因，其菌体的荚膜多糖抗原对2岁以下的儿童接种不能激发足够的抗体应答，而这一年龄组由肺炎球菌引起的发病率和死亡率却最高。自从使用Hib菌苗(B型流感嗜血杆菌结合菌苗、菌体多糖与蛋白抗原相结合)后，此问题得以解决，因为这种结合菌苗可以增强抗体应答并确保再次接触菌体多糖时有足够的记忆免疫。该菌苗的三期试验取得了进展，已证明对菌血症与脑膜炎有100的预防效果。有报告提示，在菌苗免疫组中，X线诊断的肺炎病例显著减少。该菌苗将很快在美国获准生产。这种结合菌苗可减少某些菌苗株血清型的携带，因而其广泛的使用可增加对菌苗株的群体免疫，但非菌苗株的感染仍可能存在。这种由711个不同的血清型组合的多联新菌苗大约可预防80的儿童免除肺炎球菌感染，但各地血清型有差异。第二代肺炎球菌菌苗可由肺炎球菌蛋白如肺炎球菌自溶酶与菌体表面蛋白结合而开发，预计可有效预防所有血清型的荚膜菌株。 2.麻疹疫苗 疫苗接种已显著降低了麻疹的死亡率。然而。尽管有理想的疫苗用于预防，每年仍有110万5岁以下的儿童死于麻疹。在发达国家，通常对1215月龄的儿童进行麻疹疫苗的接种，因为这一年龄组接种后的血清抗体阳转率高于12月龄以下的儿童。这些国家多数对大龄的儿童实行二次接种以提高抗体阳转率。然而在贫穷的国家，许多儿童往往在12月龄前死于麻疹，所以疫苗通常在69月龄时接种一次。对48月龄儿童进行Schwarz疫苗标准剂量接种后，其抗体阳转率低于911月龄儿童，且仍有许多儿童患麻疹；但在超剂量接种后，病死率即明显下降。由于非麻疹引起死亡的保护作用往往需早加强，因此尽管抗体阳转率低，在6月龄内的免疫接种仍可降低总体死亡率。目前对Schwarz疫苗的标准剂量降低总体死亡率的效果尚有争论，因此认为即使麻疹被消灭，对贫穷国家的儿童继续接种麻疹疫苗仍十分必要。有关消灭麻疹的目标，目前还未发现其动物宿主，疫苗效果也非常有效，但麻疹传染性强以致麻疹疫苗接种的覆盖率需要达到95以上，然而要达到此目标却需多年的努力，特别在发展中国家。尽管如此，全球消灭麻疹的时机日趋成熟，如全美卫生组织(Pan American Health Organization)已计划到2000年止在全美洲国家消灭麻疹。 3.嗜血杆菌菌苗 Hib菌苗(B型流感嗜血杆菌结合菌苗)在发达国家已经研制成功，目前在南美洲国家已开始使用，但还未在亚洲和非洲的发展中国使用。WHO建议在需要的国家使用该菌苗，但多数国家尚无资料确定是否存在Hib的有关问题。流感嗜血杆菌与肺炎球菌一样，可引起肺炎和脑膜炎的诸多致死病例。但多数的嗜血杆菌性肺炎可能由多种血清型引起而并非由B型流感嗜血杆菌所致。在一项肺炎儿童的肺内容物抽吸试验中显示，分离的32株菌株中有18株是未知型的，8株为非B型，6株为B型。在冈比亚的一项对照研究中显示，Hib结合菌苗可减少20经X线诊断的严重肺炎，并可使总体死亡率降低6.1。 4.轮状病毒疫苗 轮状病毒是儿童重型腹泻最主要的原因，每年可引起约80万儿童的死亡，其中大部分是幼儿。发达国家儿童重型轮状病毒腹泻的发病年龄大于发展中国家的儿童。在委内瑞拉一项大规模调查中发现，以恒河猴-轮状病毒研制的减毒活疫苗预防对2、3和4月龄的儿童口服有效，此疫苗在秘鲁、巴西、美国等国预防儿童发生重型腹泻的有效率达5060。该疫苗于1998年在美国被获准生产，欧联盟于1999年生产，但还未被列入常规使用，因为其有可能引起肠套叠。其他轮状病毒疫苗正在研究中。 5.百日咳菌苗 全细胞百日咳菌苗效果可靠，对24月龄儿童的副作用小，目前在中等富裕以上的国家已广泛生产。近年，含有15个抗原的5种无细胞百日咳成分菌苗已获准生产。虽多数人认为含有的抗原越多效果越好，但这些菌苗的效果似乎与抗原的数量与抗体水平无关。在3、5和9月龄的儿童接种中，其副作用小于全细胞菌苗，但在2、3和4月龄儿童的接种中则与全细胞菌苗相似。除Connaught菌苗外，全细胞菌苗几乎与无细胞菌苗同样有效，但由于有其不利因素，许多高收入国家已经采用无细胞菌苗。英国和大多数低收入国家仍在使用其本国生产的全细胞菌苗。 6.结核菌菌苗 每年结核病死亡人数为：成年人200300万、儿童10万左右。BCG是全球使用最早的菌苗之一，其预防结核病的有效率因地区不同从080而不等，但对儿童的预防效果比成年人显著。HIV感染者易并发结核，然而BCG却不能用于有症状的HIV感染者或AIDS病人。目前的结核菌菌苗已有稳定的预防效果，以前生产的亚单位菌苗，其抗原成分