制药工艺学试题及习题答案(29页).doc

-制药工艺学试题及习题答案-第 29 页化学制药工艺学第一次作业一、名词解释1、工艺路线:一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。2、 邻位效应：指苯环内相邻取代基之间的相互作用，使基团的活性和分子的物理化学性能发生显著变化的一种效应。3、 全合成：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得化学合成药物，这种途径被称为全合成。4、 半合成：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得化学合成药物的途径。5、 临时基团：为定位、活化等目的，先引入一个基团，在达到目的后再通过化学反应将这个基团予以除去，该基团为临时基团。6、 类型合成法：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。7、 分子对称合成法：由两个相同的分子经化学合成反应，或在同一步反应中将分子相同的部分同时构建起来，制得具有分子对称性的化合物，称为分子对称合成法。8、 文献归纳合成法：即模拟类推法，指从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。二、问答题1、你认为新工艺的研究着眼点应从哪几个方面考虑？答：（1） 工艺路线的简便性，（2） 生产成本因素，（3） 操作简便性和劳动安全的考虑，（4） 环境保护的考虑，（5） 设备利用率的考虑等。2、化学制药工艺学研究的主要内容是什么？答： 一方面，为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；另一方面，要为已投产的药物不断改进工艺，特别是产量大、应用面广的品种。研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。3、 你能设计几种方法合成二苯甲醇？哪种路线好？答：（1）（2）（3）（4）反应（1）发生格氏反应，条件比较苛刻。反应（3）一步引入3个氯原子，反应温度较高，反应时间较长，有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等问题。反应（4）金属钠参与反应，成本比较高。综合来看，反应（2）是最合适的路线，不仅工艺路线短，而且原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率较高，成本也比较低，无氯化反应的缺点。4、 合成黄连素的工艺路线是什么？有什么特点？答：特点：借鉴巴马汀的全合成方法，是我国自己发展起来的合成路线。5、怎样理解在碱性条件下苯酚、丙酮、氯仿缩合制备苯氧异丁酸？（反应机理）答：（1） 丙酮先烯醇化；（2） 与酚脱水；（3） 再与氯仿加成；（4） 三个氯原子水解为羧基。 CH3COCH3 CH3COH=CH26、怎样理解下述反应过程？（反应机理）答：（1）1在氢氧化钾水解的同时形成碳负离子； （2）继续甲醛发生羟醛缩合（羟甲基反应）引入羟甲基； （3）再与二甲胺缩合脱水； （4）在酸性条件下脱羧、成盐。7、完成下列合成过程：答：8、 理想的工艺路线有什么特点？答：（1）化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短；（2）所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应；（3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；（4）反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒；（5）设备条件要求不苛刻；（6）“三废”少且易于治理；（7）操作简便，经分离纯化易达到药用标准；（8）收率最佳、成本最低、经济效益最好。9、 简述合成药物生产的特点？答：（1）品种多，更新速度快 ；（2）生产工艺复杂，需用原辅料繁多，而产量一般不大；（3）产品质量要求严格；（4）大多采用间歇式生产方式；（5）原辅料和中间体不少是易燃、易爆、有毒性的；（6）“三废”（废渣、废气、废液）多，且成分复杂，严重危害环境。10、简述兰索拉唑的反应原理和可能的副反应？答：（1）第一步在碱的存在下发生缩合反应，得到硫醚产物3，脱除HCl； （2）第二步在催化剂的存在下发生氧化反应，生成亚砜产物兰索拉唑4；（3）可能的副产物有4的过度氧化产物如砜、吡啶的氧化物等。11、克霉唑关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成主要有几种？工业上选择哪条路线？为什么？答：（1）邻氯苯甲酸乙酯的Grignard试剂法（2）邻氯甲苯的三氯化法（3）邻氯苯甲酸的二次氯化二次F-C反应法工业上选择路线（3）。因为，路线（1）应用Grignard试剂，要求严格的无水条件，原辅材料质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，反应设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。路线（2）第一步反应中一步引入3个氯原子，反应温度较高，反应时间较长；有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等问题。路线（3）原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率较高，成本也比较低；无上述氯化反应的缺点，更适于工业生产。第二章 药物路线的设计和选择一、名词解释1. 全合成制药：是指由化学结构简单的化工产品为起始原料经过一系列化学合成反应和物理处理过程制得的药物。由化学全合成工艺生产的药物称为全合成药物。2. 半合成制药： 是指由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得的药物。这些天然产物可以是从天然原料中提取或通过生物合成途径制备。3. 手性制药：具有手性分子的药物4. 药物的工艺路线：具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。5. 倒推法或逆向合成分析 （retrosynthesis analysis）：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法，又称倒推法、逆合成分析法。6. 类型反应法：是指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的思考方法。包括各类化学结构的有机合成物的通用合成法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元等等。对于有明显类型结构特点和功能基的化合物，常常采用此种方法进行设计。7Sandmeyer反应： 重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃：8Mannich反应：含有a-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，结果一个a-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich碱。9 “一勺烩”或“一锅煮”：对于有些生产工艺路线长，工序繁杂，占用设备多的药物生产。若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，往往可以将几步反应合并，在一个反应釜内完成，中间体无需纯化而合成复杂分子，生产上习称为“一勺烩”或“一锅煮”。改革后的工艺可节约设备和劳动力，简化了后处理。10. 分子对称法：一些药物或中间体的分子结构具对称性，往往可采用一种主要原料经缩合偶联法合成，这种方法称为分子对称法。 二、填空1. 药物生产工艺路线 ， 技术先进性 ， 经济合理性， 2. 剖析药物的化学结构 ， 化学结构 3. “平顶型” 、 “尖顶型” 4 前头 ， 后边 5 最后 6 “平顶型” 7. CN、CS、CO8 ， 异丁基苯。9. 推测合理的排列顺序, 着眼于原辅材料、设备条件10. 已有方法, 化学结构、化学活性11. 简单分子或已知结构, 模拟12. 利用率高、价廉易得13. “一勺烩” 或 “一锅煮”14. 反应进程的控制方法、副反应产生的杂质及其对后处理的影响，以及前后各步反应对溶质、pH、副产物等的影响后15. 相转移催化技术三、单项选择题1 B 2 C 3 A 4 C 5 D 6 A 7 A 8 B 9 B 10 C 11. A 12. B 13. A 14. C 15. B 四、简答题1. 药物工艺路线的设计要求有哪些？答： （1）合成途径简易；（2）原材料易得；（3）中间体易分离；（4）反应条件易控制；（5）设备条件不苛求；（6）“三废”易治理；（7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准，最好是多步反应连续操作，实现自动化；（8）收率最佳、成本最低。2. 药物的结构剖析原则有哪些？答： （1）药物的化学结构剖析包括分清主要部分（主环）和次要部分（侧链），基本骨架与官能团；（2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位；（3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；（4）官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；（5）若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和整个工艺路线中的位置等问题。3药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：答：（1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。（2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。（3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）（4）确证其化学结构的数据和图谱（红外、紫外、核磁、质谱等）；（5）生产过程中可能产生或残留的杂质、质量标准；（6）稳定性试验数据；（7）“三废”治理的试验资料等等。4. 药物工艺路线设计的意义是什么？药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物，研究如何应用制备药物的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。它的意义在于：有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量甚微，不能满足要求，在许多情况下需要进行人工合成或半合成。根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行合成与工艺路线设计研究，以便新药审批获得新药证书后，能够尽快进入规模生产。引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或改变药品质量，都需要在工艺路线上改进与革新。因此，药物的工艺路线的设计和选择是非常重要的，它将直接关系到药品的质量。5. 药物工艺路线设计的主要方法有哪些？ 追溯求源法、类型反应法、分子对称法、模拟类推法、文献归纳法、6工艺路线的评价与选择方法包括哪几方面？7工艺路线的改造途径有哪些？选用更好的反应原辅料和工艺条件； 修改合成路线，缩短反应步骤； 改进操作技术，提高反应收率； 新反应、新技术的应用。 8制药工业过程按照毒性大小溶剂分为几类？选用原则是什么？根据有机溶剂对人体及环境可能造成的危害的程度，分为以下四种类型进行研究： （1）第一类溶剂及研究原则 第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或者进行替代研究。 由于有机溶剂的选用是合成工艺中比较重要的一点，建议替代研究在工艺研究初期即开始进行，这样，有利于将由于溶剂替换对后续的结构确证、质量研究、稳定性考察的影响降至最低。但替代研究是一项比较复杂、耗时的工作，有时候由于条件、时间等的限制，替代研究工作在临床研究前可能无法充分进行。在严格控制残留溶剂量的前提下，可使药物进入临床研究。在临床研究期间、注册标准试行期间、注册标准转正后，仍可进一步进行替代溶剂的研究工作。 因为溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及质量的改变，因此如发生溶剂的替代，则需要进行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对比研究，必要时还需要进行结构对比确证，以说明产品的结构是否发生变化。 如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。 （2）第二类溶剂及研究原则 第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。 考虑到第二类溶剂对人体的危害以及所使用的溶剂在终产品中残留的可能性，建议对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究，以使药物研发者全面掌握产品质量情况，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。 （3） 第三类溶剂及研究原则 第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。第三类溶剂属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%，因此建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。 （4） 尚无足够毒性资料的溶剂及研究原则 这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。 随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入，将根据研究结果对其进行进一步的归类。 选用原则：一般应选择毒性较低的试剂，尽量避免使用第一类溶剂、限制（控制）使用第二类溶剂。10. 选择药物合成工艺路线的一般原则有哪些？所选单元反应不要干扰结构中已有的取代基，使副反应尽可能少，收率尽量高；尽量采用汇聚型合成工艺，如果只能采用直线型工艺，尽量把收率高的反应步骤放在后面；原料应价廉、供应充足；反应条件尽量温和，操作宜简单；多步反应时最好能实现“一锅法”操作；尽量采用“平顶型”反应，使操作弹性增大；三废应尽量少。五、合成题1. 试用逆向合成分析法设计一条益康唑（Econazole）的合成路线? 答： （1）逆合成分析（2） 合成路线：2. 试根据逆合成分析和类型反应等方法设计一条抗菌药物克霉唑（Clotrimazole）的合成路线? 答： （1）逆合成分析 （2）类型反应 3试用分子对称合成法，以哌啶、甲醛、丙酮为原料设计鹰爪豆碱的合成路线。答：4 以对硝基苯甲酸合成局麻药盐酸普鲁卡因的合成路线答：5设计出以异丁基苯为原料，布洛芬的合成工艺路线。布洛芬6试画出布洛芬的绿色合成工艺路线第三章 工艺路线的研究与优化一、名词解释1. 基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应。2. 非基元反应：反应物分子经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应。3. 简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。4. 复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应。又可分为可逆反应、平行反应和连续反应。5. 质量作用定律: 当温度不变时，反应速度与该瞬间反应物浓度的乘积成正比，并且每种反应浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。 6. 可逆反应：属于复杂反应，两个方向相反的反应同时进行，其特点为：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。对于正向反应和逆向反应，质量作用定律都适合。7. 平行反应（竞争性反应）: 平行反应又称竞争性反应，属于复杂反应。即一反应系统中同时进行几种不同的化学反应。在生产上将需要的反应称为主反应，其余的称为副反应。8. 质子性溶剂：质子性溶剂含有易取代的氢原子，既可与含负离子的反应物发生氢键结合产生溶剂化作用，也可与负离子的孤电子对配位，或与中性分子中的氧原子(或氮原子)形成氢键，或由于偶极矩的相互作用而产生溶剂化作用。质子性溶剂有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-氟化锑(HF-SbF3)、氟磺酸-三氟化锑(FSO3HSbF3)、三氟醋酸(CF3COOH)以及氨或胺类化合物等。9. 非质子性溶剂：非质子性溶剂不含易取代的氢原子，主要靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。非质子溶剂又分为非质子极性溶剂和非质子非极性溶剂（或惰性溶剂）。非质子性极性溶剂有醚类(乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)、卤素化合物(氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等)、酮类(丙酮、甲乙酮等)、含氮烃类 (硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉)、亚砜类(二甲基亚砜)、酰胺类(甲酰胺、二甲酰胺、N-甲基吡咯酮、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等)。芳烃类(氯苯、苯、甲苯、二甲苯等)和脂肪烃类(正已烷、庚烷、环己烷和各种沸程的石油醚)一般又称为惰性溶剂。10. 正交设计：正交设计是在全面试验点中挑选出最有代表性的点做试验，挑选的点在其范围内具有“均匀分散”和“整齐可比”的特点。正交设计就是利用已经造好了的表格正交表一一安排试验并进行数据分析的一种方法。正交设计适用于影响因素较多，水平数较小的实验设计。二、填空1 反应速度 、 反应方向 、 反应深度 、 产品构型 等。2. 质子 ， 非质子 ， 惰性 溶剂。3. 物理操作 ， 分离、提取、蒸馏、结晶、过滤、以及干燥 ，反应的性质 4 原料消失时 ， 原料斑点几乎不变而末出现新的杂质斑点时 5 气相色谱 、 液相色谱 、 化学或物理方法， 薄层色谱 （TLC） 6 4 ， Arrhenius定律 ， 有爆炸极限的化学反应 ， 酶或催化剂催化的反应 ， 反常型 7. 参考前人工作经验, 试管, “相似相溶”原理8. 质量作用定律9. 用移动化学平衡的方法, 价格便宜、易得反应物10 主反应， 副反应11. 反应物的配料比、反应时间，温度、溶剂、催化剂12. 使反应操作控制较为容易、副反应较小、收率较高、设备利用率较高13. 溶剂14. 单元反应的反应机理15. 类推法16. 8817. 液相反应18. 浆式、框式或锚式、推进式 、涡轮式19 Tp = -E/Rln10-12 = E20 平分法 、 黄金分割法 、 分数法 21. 总在试验范围的中点处安排试验22. x1a + 0.618(b-a)， x2=a + 0.382 (b-a)23 “均匀分散” 和 “整齐可比” 24. Ln(tq), L, t, q, n 25. 试验中相应因子(因素)作用的大小, 主要因素, 次要因素26. 最佳水平27. 正交表中因子的水平数, 应大于三、单项选择题1. A 2. B 3. B 4. A 5. A 6. D 7. A 8. B 9. A 10. B 11. B 12. A. 13. B 14. D 15. B 16. C 17. B 18. C 19. D 20. D21 A 22. A 23. B 24. B (II) 25. C (III)四、简答题1. 现代有机合成反应特点有哪些？答： （1）反应条件温和，反应能在中性、常温和常压下进行；（2）高选择性（立体、对映体）；（3）需要少量催化剂（1%）；（4）无“三废”或少“三废” 等2. 反应溶剂的作用有哪些？答： （1） 溶剂具有不活泼性，不能与反应物或生成物发生反应。 （2） 溶剂是一个稀释剂，有利于传热和散热，并使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会，从而加速反应进程。 （3） 溶剂直接影响化学反应的反应速度、反应方向、反应深度、产品构型等。3. 用重结晶法分离提纯药物或中间体时，对溶剂的选择有哪些要求？ 答： （1）溶剂必须是惰性的（2）溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点（3）被重结晶物质在该溶剂中的溶解度，在室温时仅微溶，而在该溶剂的沸点时却相当易溶，其溶解度曲线相当陡。可画图表示。（4）杂质的溶解度或是很大（待重结晶物质析出时，杂质仍留在母液中）或是很小（待重结晶物质溶解在溶剂里，借过滤除去杂质）。（5）溶剂的挥发性。低沸点溶剂，可通过简单的蒸馏回收，且析出结晶后，有机溶煤残留很容易去除。（6）容易和重结晶物质分离。（7）重结晶溶剂的选择还需要与产品的晶型相结合。4. 根据温度与反应速度的关系，下列图分别表示何类型的化学反应？答： （1）较常见的化学反应，符合Arrhenius定律（2）有爆炸极限的化学反应（3）酶或催化剂催化的反应（4）反常型。5. 反应终点的确定方法有哪些？TLC确定反应终点的原则是什么？答： （1）反应终点的控制，主要是控制主反应的完成；测定反应系统中是否尚有未反应的原料(或试剂)存在；或其残存量是否达到一定的限度。（2）在工艺研究中常用薄层色谱（TLC）或纸色谱、气相色谱或液相色谱等来监测反应。一般也可用简易快速的化学或物理方法，如测定其显色、沉淀、酸碱度、相对密度、折光率等手段进行监测。（3）实验室中常采用薄层色谱(TLC)跟踪检测，判断原料点是否消失或原料点几乎不再变化，除了产物和原料外是否有新的杂质斑点生成，这些信息可以决定是否终止反应。 原料点消失说明原料反应完全。 原料点几乎不再变化，说明反应达到平衡。 有新的杂质斑点，说明有新的副反应发生或产物发生分解。在药物合成研究中，常发现反应进行到一定程度后，微量原料很难反应完全，继续延长反应时间，则会出现新的杂质斑点的现象。试验中一般在原料消失时或原料斑点几乎不变而末出现新的杂质斑点时停止反应，进行后处理。6. 在进行工艺路线的优化过程中，如何确定反应的配料比？合适的配料比，既可以提高收率，降低成本，又可以减少后处理负担。选择合适配料比首先要分析要进行的化学反应的类型和可能存在的副反应，然后，根据不同的化学反应类型的特征进行考虑。一般可根据以下几方面来进行综合考虑。 (1)凡属可逆反应，可采用增加反应物之一的浓度，通常是将价格较低或易得的原料的投料量较理论值多加520不等，个别甚至达二三倍以上，或从反应系统中不断除去生成物之一以提高反应速度和增加产物的收率。 (2)当反应生成物的产量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比、最合适的配料比应符合收率较高和单耗较低的要求。 (3)若反应中有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。 (4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，可利用这差异，通过增加某一反应物的用量，增强主反应的竞争能力。 (5)为了防止连续反应(副反应)，有些反应的配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度停止。7在进行工艺路线的优化过程中，如何确定物料的加料次序？某些化学反应要求物料按一定的先后次序加入，否则会加剧副反应，降低收率；有些物料在加料时可一次投入，也有些则要分批慢慢加入。对一些热效应较小、无特殊副反应的反应，加料次序对收率的影响不大。在这种情况下，应从加料便利、搅拌要求或设备腐蚀等方面来考虑，采用比较适宜的加料次序。对一些热效应较大同时也可能发生副反应的反应，加料次序则成为一个不容忽视的问题，因为它直接影响着收率的高低。所以必须针对引起副反应的原因而采取适当的控制方法，必须从使反应操作控制较为容易、副反应较小、收率较高、设备利用率较高等方面综合考虑，来确定适宜的加料次序。8. 简述正交试验设计法的基本步骤？答： 正交设计就是利用已经造好了的表格正交表一一安排试验并进行数据分析的一种方法。 正交表用Ln(tq) 表示。L表示正交设计，t表示水平数，q表示因子数，n表示试验次数。因子数一般用A，B，C等表示，水平数一般用1，2，3等表示。正交试验设计法一般有以下五个步骤：(1)找出制表因子，确定水平数；(2)选取适合的正交表；(3)制定试验方案；(4)进行试验并记录结果；(5)试验结果的计算分析。9. 反应溶剂对化学反应的影响有哪些？反应速度、 反应方向、 反应深度、 产品构型 等。10. 影响药物合成工艺的反应条件和影响因素有哪些？ 配料比与反应物浓度 、 溶剂 、 催化 、 能量的供给 、 反应时间及反应终点的监控 、 后处理 、 产品的纯化和检验 。五、计算题根据反应活化能可以选择较适宜的温度，其基本关系式是： Tp = -E/Rln10-12 = E1. Tp-12 = 354.70 K () 2 Tp-12 = 718 K () 因此，氯苯水解反应需在高压下进行，一般水解反应在350 600下反应。3. Tp = -9-12 = 417.81 K () 4 表3-5 平分法试验结果试验号试验点(a+b)/2试验结果下次试验范围(a, b)%1水解，碱多了2结果良好，可加大碱量3结果仍良好停止5 表3-6 黄金分割法试验结果试验号加碱量/kg熬制时间/h游离松香 /%下次试验范围/kg1210.513 去掉(a, x2)310.5+0.618(13-10.5)=126皂化10.512去掉(x3, b)410.5+0.382(12-10.5)=11619停止6 （1）Kn、R的计算表3-11 正交试验方案及结果试验号温度（）A时间（min）B碱量（%）C转化率（%）180905312801206543801507384859065358512074968515054279090757890120562990150664K1414745-K2485557-K3614848-R20812-（2） 试验结果分析 极差R的大小可用来衡量试验中相应因子(因素)作用的大小。因子水平数完全一样时，R大的因素为主要因素，R小的因素为次要因素。因此主要因素为A(温度)。（3）最佳工艺条件的确定 K1、K2、K3中数据最大者对应的水平为最佳水平，即转化率最高。因此最佳水平组合是A3B2C2，即最佳工艺条件为反应温度90，反应时间120 min，用碱量6。第四章 催化反应一、名词解释1. 催化剂：某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速率，而其本身在反应前后化学性质并无变化，这种物质称之为催化剂(catalyst)。2. 催化反应：有催化剂参与的反应称为催化反应。当催化剂的作用是加快反应速率时，称为正催化作用；减慢反应速率时称为负催化作用。在某些反应中，反应产物本身即具有加速反应的作用，称为自动催化作用。3. 催化剂的活性：催化剂的活性又叫催化能力，是反映催化剂转化反应物能力的大小。在工业上，常用单位时间内单位重量（或单位比表面积）的催化剂在指定条件下催化生成的产品量来表示（又叫催化剂的负荷）。4. 催化剂的选择性：催化剂对复杂反应（平行或串联反应）有选择地发生催化作用的性能，称为催化剂的选择性。5. 助催化剂（或促进剂）：在催化剂的制备过程中或催化反应中往往加入少量物质(一般少于催化剂用量的10 )，虽然这种物质本身对反应的催化活性很小或无催化作用，却能显著提高催化剂的活性、稳定性或选择性，这种物质称为助催化剂。助催化剂所起到的加速反应等作用称为助催化作用。6. 催化剂中毒：在催化剂的制备或反应过程中，由于引入少量杂质，使催化剂的活性大大降低或完全丧失，并难以恢复到原有活性，这种现象称催化剂中毒。7. 阻化现象：在催化剂的制备或反应过程中，由于引入少量杂质，仅使其活性在某一方而受到抑制，但经过活化处理可以再生，这种现象称为阻化。8. Rosenmund反应: 被硫毒化后活性降低的钯，可以还原酰卤基使之停留在醛基形式的阶段，即Rosenmund反应。9. Lindler 催化剂：将钯附着在碳酸钙（或硫酸钡）上，加少量的醋酸铅和喹啉使之部分中毒，所得的催化剂即为Lindler催化剂。可以使炔烃的氢化停留在烯烃阶段，具有较好的选择性还原能力。10. 相转移催化剂：相转移催化剂的作用是由一相转移到另一相中进行反应。它实质上是促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。常用的相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚类及非环多醚类等三大类。11. 酶（生物催化剂）：酶是生物体活细胞产生的具有特殊催化功能的一类蛋白质，也被称为生物催化剂。12. 固定化酶：固定化酶又称水不溶性酶，它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上，成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。13. 自动催化作用：在某些反应中，反应产物本身即具有加速反应的作用，称为自动催化作用。14：载体（担体） 把催化剂负载于某种惰性物质之上，这种惰性物质称为载体。常用的载体有石棉、活性炭、硅藻土、氧化铝、硅酸等。使用载体可以使催化剂分散，增大有效面积，不仅可以提高催化剂活性、节约用量，同时还可以增加催化剂的机械强度防止活性组分在高温下发生熔结而影响其使用寿命。二、填空1. 正催化 、 负催化 、 自动催化作用 2. 均相催化反应 和 非均相催化反应3. 活性 、 选择性 、 稳定性 、 价格 4. 产率 、 转化率 5. 毒化 、 选择性催化作用 。6. 加氢催化剂 、 酸碱催化剂 、 相转移催化剂 7. 鎓盐类 、 冠醚类 、 非环多醚类 8. 催化效率高 、 专一性强 、 反应条件温和 、 酶的催化活性受到调节和控制 、 酶的化学本质是蛋白质 9. 吸附法 、 载体偶联法 、 交联法 、 包埋法 。10. 底物专一性 、 pH-活性曲线和最适pH 、 动力学常数 11. 12. 使用载体可以使催化剂分散，增大有效面积，不仅可以提高催化剂活性、节约用量，同时还可以增加催化剂的机械强度防止活性组分在高温下发生熔结而影响其使用寿命。13. lgk=lgkH - pH14. lgk=lgkB+pH-14三、单项选择题1. C 2. D 3. B 4. B 5. D 6. C 7. D8. A 9. C 10. A 11. D 12. A 13. B 14. A15. B 16. D 17. A 18. A 19. C 20. C 21. A四、简答题1. 何为催化剂？表征催化剂的性能指标有哪些？作为工业催化剂的选择原则是什么？答： 能显著改变反应速率，而本身的质量及化学性质在反应前后保持不变的物质称为催化剂(catalyst)。表征催化剂的性能指标主要有（1）催化剂的活性；（2）催化剂的选择性；（3）稳定性；（4）价格 工业上选择催化剂要从活性、选择性、稳定性及价格几个方面统筹考虑，并不是活性越高越好，一般是：选择性稳定性活性价格2. 什么叫毒化剂和抑制剂？有何区别？答：在催化剂的制备或反应过程中，由于引入少量杂质，使催化剂的活性大大降低或完全丧失，并难以恢复到原有活性，这种现象称催化剂中毒。使催化剂中毒的物质称毒化剂，有些催化剂对于毒物非常敏感，微量的毒化剂即可使催化剂活性减小甚至消失。在催化剂的制备或反应过程中，由于引入少量杂质，如果仅使其活性在某一方而受到抑制，但经过活化处理可以再生，这种现象称为阻化。使催化剂阻化的物质称为抑制剂，它使催化剂部分中毒，从而降低了催化活性。毒化剂和抑制剂之间并无严格的界限。毒化现象有时表现为催化剂的部分活性消失，因而呈现出选择性催化作用。3. 何为相转移催化剂，作为相转移催化剂所需具备那几个条件？ 答： 相转移催化剂是使反应物由一相转移到另一相中进行反应，它实质上是促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应。相转移催化应用于非极性溶剂中具有反应条件温和、反应速度快、收率高、产品质量好等相转移催化剂需具备的条件是：（1）相转移催化剂必须具有正离子部分，以便同负离子结合形成活性有机离子对或能与反应物形成络离子；（2）必须具有足够多的碳原子数，才能保证形成活性有机离子对转入有机相，但碳原子数目不能太多，否则，不能转入无机相。碳原子数目一般为1220之间；（3）相转移催化剂中的亲油基的结构位阻应尽量小，一般为直链；（4）在反应条件下，化学性质应稳定且易回收。 4. 相转移催化反应有何优点？ 答： 相转移催化反应与其他类型的反应相比，具有以下优点：（1）避免使用无水的或极性非质子溶剂（2）缩短了反应时间，降低了反应温度（3）使有些原来不能进行的反应，成为可能（4）改变了产品的比例和选择性（5）处理简单（6）环境条件好5什么叫酶？酶催化反应具有哪些优缺点？答： 酶是生物体活细胞产生的具有特殊催化功能的一类蛋白质，也被称为生物催化剂(biological catalyst)。酶具有一般催化剂的特性，即在一定条件下仅能影响化学反应速率，而不改变化学反应的平衡点，并在反应前后数量和性质不发生变化。优点：酶催化反应一般是在常温、常压、中性pH范围等条件下进行的，因此效率较高且节省能量；由于酶催化反应的专一性，因此无（或很少）副产物生成，有利于分离和提纯；另外，利用酶的立体异构转移性，即只与某一种异构体或某一种构象底物发生作用，这是一般化学催化剂无法比拟的；与微生物发酵法相比，其反应物简单反应最适条件易于确定；利用酶的专一性，可高效率分析天然物质和生物体成分，且不必对检体进行分离处理。缺点：由于在较温和的条件下进行反应，所以易发生杂菌污染；酶的价格较高，精制过程工作量大，有必要开发低成本的精制技术；仅限于一步或二步简单的反应，与微生物发酵相比，在经济上尚不理想；从目前看，只能作用于限定的化合物。当然随着酶工程的不断发展，其适用的底物范围将不断扩大；由于酶是蛋白质，所以其催化作用条件有一定限制，特别是当催化体系中含有抑制剂(或失活剂)时，将大大减弱酶的催化活力。另外，采用固定化技术，虽然有助于增加