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-医学遗传学大题总结-第 9 页第一部分：（第一个老师）一、染色体遗传1、 根据染色体的改变，先天愚型可分为几种类型？不同类型形成的机制如何？分为以下三种类型：（1）完全型（游离型）：占95%，其发病机制主要是减数分裂时21号染色体不分离，发病率会随母亲年龄增高而增大，再发风险低。（2）嵌合型：占24%，其发病机制是早期卵裂时21号染色体不分离，再发风险低（3）易位型：占5%，其发病机制是增加的一条21号染色体并不是独立存在，而是与D组/G组的一条染色体发生罗伯逊易位，染色体总数为46，但是其中一条是易位染色体。2、 一对表型正常的夫妻，生育了一个先天愚型的孩子，前来遗传咨询，请问你此如何处理和解决？（1）首先了解其家族史，家族中是否有人患有先天愚型；（2）然后让他们将患儿带来进行临床诊断， 如果症状较轻，说明为嵌合型并进行核型分析 如果症状严重，则进行核型分析 （3）然后进行再发风险估计并提出对策与措施： 如果为47，+21，说明是由于减数分裂时21号染色体不分离造成，可以再生育如果为46/47，+21，说明是由于早期卵裂时21号chr不分离生成，可以再生育如果为46，-D，+rob(Dq21q)或者46，-22，+rob(22q21q)，说明父母中有一人为平衡易位携带者，再育正常儿的概率为1/3，可以选择人工授精但是如果为46，-21，+rob(21q21q)，虽然父母中有一个为平衡易位携带者，但是100%生育为患儿，应当选择不生育。3、 分析下列案例的发病原因，确定能否再次生育？（1） 一对表型正常的夫妇生育一个47，XY，+21的小孩完全型，主要由于减数分裂时21号染色体不分离造成，再发风险低，可以选择再生育。（2） 一对表型正常的夫妇生育一个46，XY，-14，+t(14q, 21q)的小孩嵌合型，由于一条21号chr与一个14号chr发生罗伯特易位造成，亲代有平衡易位携带者，再生风险高，建议人工受精。（3） 一对表型正常的夫妇生育一个46，XY，-21，+t(21q, 21q)的小孩嵌合型，由于两条21号chr发生罗伯特易位造成，亲代有平衡易位携带者，且携带者的配子只有两种核型，一种为22，-21，另一种为23，-21，+t（21q, 21q）。子代中或为21单体，易流产；或为21三体综合征，所以建议不生育。二、分子遗传病1、 血红蛋白的分子结构有何特点？（1） 为四聚体，由4个亚单位构成；一个亚单位由一条珠蛋白链和一个血红素辅基组成（2） 一个珠蛋白由4条多肽链构成，一对类链，一对类链（3） 构成珠蛋白的多肽链有6种：、；其中、称类链；、称类链（4） 在人体发育不同阶段，Hb珠蛋白多肽链组成不同2、 Hb的基因控制有何特点？（1） Hb珠蛋白基因由珠蛋白基因簇和珠蛋白基因簇组成。（2） 珠蛋白基因簇定位于16pter-p13.3，总长度30kb，（按5à3方向排列为：5-1-2-3），一条16号染色体有2个基因，正常2n细胞有4个基因。（3） 珠蛋白基因簇定位于，总长度60kb；（按5à3方向排列为：5-G-A-3）一条11号染色体有1个基因，正常2n细胞有2个基因（4） 每个珠蛋白基因由3个外显子和2个内含子组成（5） 基因表达：按特定质量，数量有规律地依次表达。3、 镰型细胞贫血的发病机理如何？为AR遗传（常隐）（1）珠蛋白基因突变：第6位密码子由正常的GAG突变为GTG，使其编码的珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，从而生成异常的HbS；（2）症状：HbS溶解度下降，使红细胞镰变；镰变的红细胞引起血粘性增加，易使微血管栓塞，造成组织缺氧坏死，产生肌肉骨骼痛，腹痛等痛性危象；同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。4、 地中海贫血可分为几种类型（临床类型和基因型）？单倍型类型：A：一条16p13上两均正常（用表示） 地贫1：一条16p13上两基因丧失功能 地贫2：一条16p13上一基因丧失功能临床类型基因型合成蛋白HbBarts胎儿水肿综合症地贫1/地贫10HbH病地贫2/地贫125%标准地中海贫血/地贫150%地贫2/地贫2静止型地中海贫血/地贫275%正常/100%三、肿瘤遗传1、 有哪些现象可以说明肿瘤与遗传的关系？（1） 肿瘤发病有种族差异性：不同种族或民族的人其易发的肿瘤不同（2） 肿瘤发病有家族聚集现象：主要表现为癌家族与家族性癌（3） 遗传性肿瘤：某些肿瘤由单个基因异常引起，符合孟德尔遗传规律（如视神经膜母细胞瘤）（4） 肿瘤遗传的易感性：某些遗传性缺陷或疾病具有的容易发生肿瘤的趋向性2、 癌基因激活的发式或途径有哪些？试举例说明。（1） 病毒诱导：逆转录病毒基因组中长末端重复序列插入c-onc附近或内部，使癌基因激活（2） 点突变：c-onc发生单个碱基替换，导致蛋白质结构改变（3） 癌基因扩增：c-onc增加使表达增加，产生过量蛋白质，导致肿瘤发生，如双微体（DMs）和均染区（HSRs）（4） 基因易位à启动子插入或融合基因形成：如Burkkitt淋巴瘤是由于8号chr上的c-myc移至14、22、2号的IG基因附近而激活；“慢粒”由于9号chr上c-ABL基因与22号chr上BCR1基因融合形成BCR1/ABL融合基因而被激活3、 抑癌基因有何特点？它对于肿瘤的发生有何作用？（1）特点：种类多样，如RB、P53、WT等；定位于人染色体上不同区带；编码的蛋白和功能各不相同，大多涉及细胞周期；以一对等位基因形式存在；其突变多表现为隐性突变。（2）作用：对细胞的异常生长和恶性转化起抑制作用；当二次突变后，两个等位基因都发生突变、缺失、丧失功能，则导致细胞恶性转化。4、 以视网膜母细胞瘤为例说明肿瘤的二次突变论学说和抑癌基因的杂合丢失现象。（1）视网膜母细胞瘤具有遗传性（约40%为家族性视网膜母细胞瘤）和散发性（约60%为散发性视网膜母细胞瘤）；遗传性视网膜母细胞瘤家族连续传递时，已经携带了1个生殖细胞的RB1突变，此时若在体细胞内再发生一次体细胞突变，即可产生肿瘤，这种事件较易发生，所以发病年龄较早，通常累及双眼；而散发性的视网膜母细胞疚是由于一个细胞内的两次体细胞RB1突变而产生的，发生率较低或不易发生，所以发病看些一般较晚，通常累及单眼。（2）某些视网膜母细胞瘤患者基因突变是由于13q14.1-q14.2区域缺失或易位。这些患者其他组织或正常组织细胞中许多基因座是杂合的，但相同基因座在肿瘤组织中却是纯合的，所以肿瘤组织中DNA样本只含一对13号同源染色体中一条染色体上的等位基因，表现出杂合性丢失或缺失基因的完全表现，在遗传性视网膜母细胞瘤中，这个缺失或获得保留的异常13号chr基因往往从其患病的双亲中遗传而来。5、 说明Ph染色体的形成机制及意义。（1）形成机制：“慢性粒细胞白血病”中，Ph染色体（22q-）是由9q34与22q11断裂后相互易位所形成一条比22号染色体还小的近端着丝粒染色体t(9;22)t(22pterà22q11:9q34à9qter)（2）意义：a. 确诊“慢粒”的主要依据 b. 鉴别诊断“慢粒”与“骨髓纤维化”的主要依据 c. 作为早期诊断 d. 衡量治疗效果的指标之一 Ph或消失à好转；Ph出现或à恶化第二部分（第二个老师）四、单基因遗传病1、 遗传病的特性（1） 遗传物质的改变发生在生殖细胞或受精卵细胞中（2） 遗传性（垂直传递）：遗传病一般具有从上一代传至下一代的特性（3） 终生性：虽经治疗可以改变遗传病的表型特征，但却不能改变细胞中已发生改变的遗传物质（4） 先天性：个体一出生就发病的特性，但并非所有的患者在出生时就发病（5） 家族性：遗传病特别是显性遗传病往往表现出家族聚集现象，但具有家族倾向的疾病却不一定是遗传病，如夜盲症。2、 试述单基因遗传病的概念及其分类的依据?概念：单基因遗传病（monogenic disease, single-gene disorder）是指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病。这对等位基因称为主基因。可分为核基因的遗传和线粒体的遗传两种。分类依据：核基因遗传的单基因疾病根据致病主基因所在染色体和等位基因显隐关系的不同，可分为5种：1. 常染色体显性（AD）；2. 常染色体隐性；（AR）3. X伴性显性（XD）；4. X连锁隐性（XR）；5. Y连锁3、试举例说明AD病的6种遗传方式 完全显性遗传：一旦患病只表现一个性状，如家族性多发性结肠息肉，一旦患病，病情相同或相近 不完全显性遗传：杂合子Aa的表型介于显性纯合子AA和隐性纯合子aa表型之间，如先天性软骨发育不全，AA基因型为重型患者，一般早亡；Aa基因型为轻型患者；aa基因型为正常人。 共显性遗传：在一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合子个体中两种基因的作用都完全表现出来，如人类ABO血型，为复等位基因IA、IB、i，IA、IB则为共显性。IAIA 、IAi表型为A型血；IB IB 、IBi表型为B型血；ii表型为O型血；IAIB表型为AB型血。前三者为完全显性遗传，而IAIB则为共显性遗传。 条件显性遗传：在一定环境条件下，基因型不完全显性或外显不全，其主要在于修饰基因的加强或减弱性状的作用造成。如多指（趾）遗传，都为显性杂合子，有些个体可以表现为多指，有些个体可以不发病。 延迟显性遗传：带有显性致病基因的杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或表达尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现疾病；如遗传性舞蹈病通常于3040岁发病，但也有在10岁以前和60岁以后发病的病例，另遗传性小脑性运动共济失调综合征也是延迟显性遗传。 从（伴）性显性遗传：指虽然决定性状的基因在常染色体上，在雌雄性别中不同表型的遗传现象。如遗传性斑秃，男性患者显著多于女性患者。女性病例仅表现为头发稀疏。极少全秃。男性杂合子会出现早秃；而女性杂合子不出现早秃，只有纯合子BB才会出现早秃。4、 为什么说AD病的患者基因型大多为杂合子？因为在AD病中，根据分离定律，基因型AA中的两个A，必然来自一个父方，一个来自母方。如此，只有当父母都是患者时，才有可能生出AA型患病子女，而实际上这种婚配机会是很低的。现实社会中看到的一般都是杂合子患者（Aa）与正常人（aa）之间婚配，其所生子女中，大约有1/2是患者且为Aa基因型。故而，大多AD病患者基因型为杂合子。5、 试述AR病的特点（1） 患者多是Aa婚配所出生的子女，患者的正常同胞中2/3为携带者（2） AR病的发病率虽不高，但携带者却有相当数量（3） 近亲婚配，子女发病风险会增高6、 XR病致病基因的遗传有何特点？（1） 患者男性远多于女性，系谱中常常只有男性患者（2） 双亲正常时，儿子1/2可能发病，女儿1/2可能为携带者（3） 交叉遗传7、 为什么说XD病（1） 患者大多为女性；因为女性有两条X染色体，其中任何一条X染色体上存在致病基因都会发病，而男性只有一条X染色体，所以女性发病率约为男性2倍（2） 女性患者基因型大多为杂合子； 因为在XD病中，根据分离定律，基因型XAXA中的两个XA，必然来自一个父方，一个来自母方。如此，只有当父母都是患者时，才有可能生出XAXA型患病子女，而实际上这种婚配机会是很低的。现实社会中看到的一般都是患者与正常人之间婚配，如果是父亲患者（XAY）与正常母亲（XaXa）婚配，则必然生出女性患者必为杂合子（XAXa）；如果母亲患者（XAXa）与正常父亲（XaY），也有女性患者为杂合子。故而，大多XD病女性患者基因型为杂合子（XAXa）。（3） 杂合子的女性患者病情较轻；杂合子XAXa受精卵在卵裂时1/2的卵裂球表达XA，Xa失活，另外1/2的卵裂球表达Xa，XA失活。因而出生后体内1/2细胞XA表达，1/2细胞Xa表达。因为比纯合子全部表达XA时病情轻。8、 请阐述不完全显性遗传和不完全外显的区别（1） 不完全显性遗传是一种遗传方式，不完全外显是一种遗传现象，属于条件遗传。（2） 不完全显性遗传杂合子全部会发病，不完全外显只有部分发病。（3） 不完全显性遗传杂合子病情较轻，不完全外显跟显性纯合子病情一样。9、 为什么AR病近亲婚配子女发病风险会显著增高？由于继承的关系，两个近亲个体可能携带从共同祖先传来的相同基因，他们的后代发生等位基因纯合生成基因型（aa）的可能性会明显增大。亲缘系数大，这种可能性越大。五、多基因遗传病1、 数量性状的遗传有何特点？（1） 受多对等位基因控制（2） 相对性状之间变异呈连续的正态分布（3） 控制数量性状发育的基因易受环境影响，即使纯合的亲本或基因型相同的子一代个体间，其表型也会呈现一定幅度的连续变异。2、 为什么说易患性变异的本质是数量性状？数量性状是受多对等位基因控制，相对性状之间变异呈连续的正态分布，受环境因素影响的一种遗传性状。易患性变异是在遗传和环境两个因素的共同作用下，一个体患某种多基因病的可能。（1）从遗传基因上来说，易患性变异为个体患多基因病的可能，因而受多对等位基因（正常基因和致病基因）控制；（2）群体中的易患性变异呈正态分布；（3）易患性变异也受环境因素影响；以上特点都与数量性状的特点相符，因而说易患性变异的本质是数量性状。3、 群体易患性高低的表示方法、衡量标准、测量依据分别是什么？表示方法：群体的易患性平均值衡量标准：群体发病阈值与易患性平均值之间的距离测量依据：群体发病率4、 遗传度的计算h2=b/r（b:回归系数 r:亲缘系数） Pc(Xc-Xr) g:一般群体 c:对照 ac r:亲属 q:发病率 p=1-qb= x:平均值与阈值之差 Xg-Xr a:两个平均值之差 ag5、 对多基因病作遗传咨询时要考虑哪些因素？（1） 患病率与亲属级别。患者亲属患病率高于群体患病率，而且随着与患者亲缘关系级别变远患病率而剧减，向群体发病率靠拢（2） 亲属中受累人数。当一个家庭中患病人数愈多，则亲属再发风险愈高（3） 患者患病严重程度。如果患者病情严重，证明其易患性远远超过发病阈值而带有更多的易感性基因，其易患性更接近阈值。（4） 性别。群体患病率存在性别差异时，亲属再发风险与性别有关。群体中患病率较低的但阈值较高的性别的先证者，其亲属再发风险相对增高；相反，群体中患病率相对高，但阈值较低性别的先证者，其亲属再发风险相对较低。六、群体遗传学1、 求群体中基因的频率有哪两种方法？（1）普通方法 p=AA+1/2AB q=BB+1/2AB（2）遗传平衡定律 若A=p a=q p+q=1，则 平衡时：(p+q)2=p2+2pq+q2 AA=p2 Aa=2pq aa=q2； 若不平衡时，只需经过一代随机婚配即可达到平衡2、 如何检验一个群体是否平衡利用p=AA+1/2AB，q=BB+1/2AB求出群体中各基因频率，然后分别求出p2，2pq，q2，检验公式(p+q)2=p2+2pq+q2, AA=p2, Aa=2pq, aa=q2 是否成立。成立则是平衡的，不成立证明不平衡。3、 为什么依据遗传平衡定律可以计算群体中基因的频率？遗传平衡群体是指在一个大群体中，如果婚配是随机的，没有基因突变，没有自然选择，没有大规模的迁移，那么群体中各基因的频率和各基因型的频率可一代一代保持不变。实际上，人类的大多数群体都是遗传平衡群体。在平衡时，若A=p, a=q , p+q=1，公式(p+q)2=p2+2pq+q2, AA=p2, Aa=2pq, aa=q2成立。因而只要知道发病率，就可以知道致病基因频率、正常基因频率、携带者频率以及正常人的频率。4、 为什么说大多数群体都是平衡群体且是动态平衡？遗传平衡群体是指在一个（1）大群体中，如果（2）婚配是随机的，（3）没有基因突变，（4）没有自然选择，（5）没有大规模的迁移，那么群体中各基因的频率和各基因型的频率可一代一代保持不变。对于大多数群体来说，都是平衡群体。对于一般群体，第（1）（2）（5）条都是固定不变而满足的，而第（3）（4）条是处于动态平衡的对于基因突变来说，A与a之间的相互突变是不断进行的，但是由于两者相互突变的结果是两者频率保持相对不变的对于自然选择来说，虽然患者受到一定选择，但是受选择部分又被基因突变而补充，所以A与a的基因频率有增有减，处于一个动态平衡的状态。5、 基因突变是如何改变基因频率（或影响遗传平衡）的？若Aàa突变率为u，aàA突变率为v，A=p，a=q，那么当（1-q）*u>q*v时，Aa；（1-q）*u=q*v时，A，a保持恒定；（1-q）*u<q*v时，Aa6、 中性突变，群体平衡时，求基因频率的公式有何意义？1. 该公式是平衡时推导的，只有平衡时才成立，也就是说平衡时可用；2. 中性突变时平衡3. 与自然选择无关，完全取决于突变。7、 自然选择的作用机制是什么？通过增高或降低个体的适合度而影响遗传平衡。8、 当自然选择对AR病、AD病、XD病、XR病不利的时候，选择的效果分别是什么？对于AR病，因为受选择的个体很少，Aa具有保护作用，因而选择不是很有效；对于AD病，因为携带显性基因的纯合子和杂合子都面临选择，因而选择非常有效；对于XD病，同AD病，因而选择也非常有效；对于XR病，由于女性患者是两条X染色体，因而XAXa杂合子具有保护作用，所以不是特别有效，同AR病，对于男性只有一条X染色体，携带a基因者，即为纯合子，即发病，如类AD病，所以选择非常有效。七、动态突变1、 动态突变的概念DNA中的重复单位拷贝数发生扩增而导致的基因突变2、 动态突变的特点（1） 在动态突变中，重复单位的大小3个bp-33个bp长度不等（3bp多见）（2） 重复单位拷贝数增加是使基因功能发生改变而不是单纯作为遗传标记而存在（3） 这种拷贝数的增加即突变，是不稳定的，它可能随着世代的传递进一步扩大或减小3、 动态突变的意义改变和丰富了经典遗传学有关突变的概念4、 为什么说动态突变不仅改变而且丰富了经典遗传学有关突变的概念（1） 动态突变使子代染色体不同于亲代染色体（2） 认识到突变并非只有碱基的置换、插入，基因的缺失、融合，重复序列的拷贝增加也叫突变（3） 病情的严重程度与重复序列的拷贝数成正相关（4） 动态突变使遗传病的“早现”现象得到合理解释，即子代发病年龄逐代提前，逐代加重，是重复序列拷贝数在传代过程中不断增加的结果（5） 许多动态突变所致的遗传病都有“基因印迹”现象，包括父亲印迹和母亲印迹。父亲印迹指父源传递的突变引起，母亲印迹指母源传递的突变引起（6） 动态突变也发生于体细胞的有丝分裂。因此亦是导致嵌合体的另一重要机理5、 试述脆性X综合征的分子遗传学机理、诊断方法、临床表现、基因突变的特点。分子遗传学机理：重复单位（CGG）n的重复次数增多，正常人n=7-55次，携带者n=55-170次，患者n=170-1200次从而（1）使与之紧密连锁的FMR-1基因功能改变，导致叶酸缺乏，表现为一系列的临床症状；（2）使（CGG）n所在部位的染色体脆性增加，易发生断裂，表现为脆性位点。诊断方法：根据典型临床症状可以基本做出诊断。核型分析若断裂位点的频率2%即诊断临床表现：（1） “五大一低”：智力偏低，头围偏大，耳朵大，睾丸偏大，出生体重大， 掌纹反转角度大（2） 学习有困难：抽象思维差，数学差；语言表达有障碍；注意力不集中（3） 特别好动基因突变的特点：母亲印记 陈艳芸 2012年6月19日