GMP认证现场检查与药品质量标准市场监督协同性的思考.doc

GMP认证现场检查和药品质量标准、 市场监督协同性思考GMP实施多年来，执行企业从被动要求实施到主动遵循规范，监督部门从表观形式监督深入到内部管理考察，双方都经历了学习提高过程。但是，怎样更有效地监督药品质量、促进制药业规范有序地生产，是我们应该再思考问题。一、谈谈原料药现场检查原料药生产工艺因其化学结构不同而特定，而它质量标准又和其生产工艺、给药途径密切相关。因此，生产工艺必须经过审批，质量标准必须针对特定生产工艺制订。当原料药质量标准和其生产工艺不匹配时，忽略这一点，GMP认证评定结论就可能失去科学支点。1、合成工艺过程使用一类溶剂问题从19927年12月24日起，ICHQ3C杂质：残留溶剂指导原则就正式生效，在美、日、欧盟实施。中国药典2000年版开始收载“有机溶剂残留量测定法”；中国药典xx年版修订为“残留溶剂测定法”。上述规定中对于“一类溶剂”均提出“应该避免使用”；同时，严格规定了它们残留量限度。国家药品注册管理部门“关于现报品种中残留溶剂相关问题及处理建议讨论会会议纪要”提出，对于“一类溶剂应尽量避免使用”；在制备工艺中使用了“一类溶剂”品种，无论是在哪一步使用，都必须提供经可靠方法检测溶剂残留量研究资料，证明其残留量符合中国药典或ICH限度规定；若在申报临床阶段，则应进一步研究替代溶剂，在申报生产时提出；若在申报生产阶段，则应将“一类溶剂”订入质量标准，并经省药检所复核检验，合格后方可批准生产。也就是说，对近年注册品种，我国已经跟上ICH要求，对溶剂残留问题、尤其是对“一类溶剂”使用，持审慎态度。但是，在GMP认证现场检查时，我们看到，有些上市多年品种合成工艺过程使用“一类溶剂”，但是其质量标准却没有规定检查溶剂残留量。例如，中国药典收载品种“桂利嗪”，现场检查发现合成时使用强致癌物“苯”，属于“一类溶剂”，但是其质量标准中没有规定“苯”残留量检测。这是“药品质量标准缺失”突出例子。严格地说，该品种质量标准已经不足于监控药品安全性，而安全性却是我们监管部门追求最起码要求。问题是，象这样品种，GMP认证现场检查，即使发现存在“质量标准关键项目缺失”，又能怎么办？不通过认证？那怎样评定？照样通过认证？那么这样执行“生产质量管理规范”是不是忽略了“安全有效”这个宗旨？2、改变起始原料问题随着化工产业兴旺，药物合成部分工序被转移到化工厂，其结果是，在原料药厂缩短了合成路线、减少了硬件投入和减排压力。但是，对于监管部门而言，看到这些实际上“改变了原料药合成起始原料”动作，应该做何反应？默认？允许？还是不允许？如果允许，那么前期合成工艺如何保证按照经批准工艺进行？怎样监督？如果对原料药前期合成工艺不关注，那么最后药品质量保证怎样落到实处？3、改变化合物纯化、结晶溶媒问题有些上市多年品种，原料药生产厂家或者为了提高收得率、或者为了提高临床疗效等原因，改变了原料药纯化工艺、或改变了重结晶溶媒。但是，这些改变，厂家不申报，监管部门不关注，最后就直接影响制剂安全性。假如在制剂监测时发现，扳子打在制剂厂家，人家还不服。例如，阿奇霉素，厂家申报质量标准中规定监测残留溶剂是“乙醇”，而实际用于最后析晶工序溶媒是“丙酮”，结果药检所按照质量标准检验“乙醇”，必然是“符合规定”，但其“丙酮残留量”呢？那就不得而知了。因此，即使原料药合成路线没有改变，最后改变了重结晶溶媒，也不能忽视。二、药物制剂认证1、原料药等级问题注射剂原料药必须符合其制剂质量要求。但是，这些年来，有不少品种由于其原料药国家标准没有注射级，而注册审批部门照样批准其注射剂生产，结果造成厂家们使用口服级原料药生产注射剂。虽然这当中一些厂家申报了原料药“精制工艺”、以内控标准控制精制后原料药质量，但我们发现许多厂家实际生产时没有经过原料药精制，就直接投入注射剂生产。典型品种是“注射用盐酸克林霉素”、“注射用阿奇霉素”等。现场检查时我们曾提问这个“精制”问题，有厂家声称制剂生产过程“活性炭吸附”，就是等同于“精制”。显然，这是混淆视听、偷梁换柱陈词。我们知道，药品制剂生产过程使用“药用炭”目主要是脱色、除去热原；而原料药“精制”工序，通常是利用合成目标物在两相中溶解度不同或目标物在某种溶剂中溶解度随温度变化有明显差异进行重结晶，在此过程除去水溶性杂质、脂溶性杂质，同时，去除水分和残留有机溶剂，收集目标物理想晶型。因此，制剂生产过程“活性炭吸附”根本不能等同于“原料药精制”。另外，还有些原料药虽收载于国家标准，但不是“无菌粉”，而注射用粉针剂却需要该原料药无菌粉，结果又是有“料”却没有国家标准。例如“碳酸氢钠”。问题是，认证现场检查，发现这些问题如何定论？如何认定这些原料药合法性？对没有国家标准、没有文号品种却允许其生产，怎样实施监督？怎样保证质量可控？2、注射用粉复方制剂工艺无菌混粉问题对于注射用粉复方制剂而言，工艺过程有个“混粉”工序。众所周知，这个“混粉”工序必须保证无菌，因为是2种无菌粉混合，之后是无菌分装制成注射用粉复方针剂。现在普遍情况是，由于无菌粉混合工艺要求较高，制剂厂家干脆买进“混粉”。由此带来问题是，“混粉”没有国家标准、没有批准文号，假如我们可以忽略“混粉”质量标准问题，那么允许原料药厂家生产和出售它没有批准文号“混粉品种”，是不是和法规相悖呢？甚至有原料药厂家只能生产“混粉”中一种原料药，却另外买入另一种原料药，专门生产“混粉”，供应制剂厂家。我认为，此种情况应该不仅质疑它质量可靠性，还要质疑它生产及销售合法性。国家局xx年9月“国食药监安xx-514号”文中规定，使用该原料药混合粉制剂生产企业，应按照药品注册管理办法有关规定，应提出变更申请。这个文件给出信息是，东瑞虽然只有混粉中两种原料药各自文号，但它可以生产并出售这两种原料药混合粉。另一方面，这个文件没有明确，所谓“制剂生产厂家应提出变更申请”，是申请变更生产工艺，还是申请变更原料药来源？按照现行法规，前者批准部门是国家局，后者批准部门是省局。或可以认为，对于制剂厂家，省略了“混粉”过程，只做“无菌分装”，在线工艺过程是不同了。对不对？若认为对，则需申报改变工艺。已上市注射用复方粉针剂并不只有“注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠”一个品种。因此，我们应当还要关注其他类似品种。3、剂型相同但给药途径不同药品安全性问题在以往认证现场检查中，我们比较注意是整个生产线状况，比较容易忽略是，同一条生产线上不同品种由于给药途径不同，安全性要求会不同；但这时药品质量标准常规监控一般无法及时发现问题；而“清洗验证”往往也不能完全解决问题。现场检查时我们时而看到，在同一条生产线生产、同样是注射剂，但是，有是“仅供肌内注射”、有是“静脉注射”，而无论是生产厂家、还是我们某些检查员都忽略了“给药途径不同”这个关键点。这是一个明显安全隐患。上海华联制药厂“注射用甲氨喋呤”、“注射用阿糖胞苷”、“注射用硫酸长春新碱”都是抗肿瘤药，在同一车间生产，给药途径都有“静脉注射”。容易被忽略是：“注射用甲氨喋呤”、“注射用阿糖胞苷”既可以“静脉注射”也可以“鞘内注射”；而“注射用硫酸长春新碱”虽然可以“静脉注射”却因其周围神经系统毒性大而“仅用于静脉注射”。这起由于不同给药途径2种药物交叉污染导致严重药害事件，应该给我们每一个检查员、给我们监管部门敲响警钟，提醒我们高度关注类似药品生产状况，提醒我们高度关注类似生产线上微量残留、甚至痕量残留药物导致安全性风险评估。这样品种，建议考虑，应该避免使用同一设备接触药物，以保证安全性。尤其是，我们药品质量标准、GMP认证评定标准中对这种安全隐患都没有明确限制项目。所以，必须在生产设备硬件上消除交叉污染机会。三、辅料问题和内包材问题1、辅料问题我们知道，中华人民共和国药品管理法规定，“生产药品所需原料、辅料必须符合药用要求”。中国药典xx年版二部专门收载了73种药用辅料，并在凡例中规定“制剂中使用原料药和辅料，均应符合本版药典规定，本版药典未收载者，必须制定符合药用要求标准，并需经国务院药品监督管理部门批准”。但是，由于目前还有许多辅料尚未纳入批准文号管理，以致于药典上述规定往往无法得以落实。甚至，有辅料虽然我们监管部门已经纳入批准文号管理，而它同时可用于食品行业，因此不少药品生产企业为降低成本就购买食品级辅料，放弃选用价格高药用级辅料。例如，乳糖、蔗糖等。现场检查时我们还发现，有品种使用国家药典已经收载辅料“十二烷基硫酸钠”，是上海牙膏厂生产。还有，和上述原料药等级问题类似是，已上市注射剂中也存在使用非注射用级辅料问题。例如，冻干注射剂使用口服辅料作为冻干支架，这也是和中国药典规定不符，存在明显安全隐患。尤其不能忽略是，作为冻干支架辅料处方用量往往数倍、甚至数十倍于主药，因此，辅料安全性明显影响制剂安全性。中国药典xx年版二部中药用辅料标明“供注射用”，只有“甘油”。2、内包材管理问题国家局自2002年以来分期分批组织制定发布了113项药包材标准，又于xx年发出“关于进一步加强药包材监督管理工作通知”，提出“特别要加强监督用于注射剂药包材”。但是，我们也注意到，和药品原料药质量标准相比，药包材质量标准和管理要求比较低，而药包材处方组成又相当复杂。内包材质量控制缺位话，同样严重影响药品质量。例如，中检所胡昌勤主任等研究报告指出，“药用丁基胶塞中检出21种挥发性成分”，这些组分若是未被完全化学键合反应剩余物，经制剂生产过程清洗、灭菌，就可能迁移到胶塞表面，造成药粉污染。再有，药包材生产批号确定也还比较随意，不能符合“药品制剂质量溯源”需要。我们在现场检查时发现，药用玻瓶生产批号各式各样，多是和生产时间没有明显相关，制剂厂家经常把同时进货玻瓶作为一批。但是，这样“抽样检验”结果有多少科学性？样本代表性科学吗？我们不得不思考这些问题。四、和市场监督协同之必要国家监管部门对药品流通领域监督常用方法是“评价性抽验”和“日常监督抽验”，国家抽验计划由省级以上药检所承担检验任务，检出不合格品种就列入国家药品质量公报，定期公布。GMP认证现场检查要求是生产线在动态下实施检查，以往关注较多是厂内管理状态。但是，我们GMP认证和国家药品公报所公示药品质量信息似乎没有协同性。我们发现，曾经有过这样例子，认证现场检查某厂评定结论为“通过”后不久，国家药品质量公报上就公示其产品抽验不合格，可是这个企业却照样被认定通过认证。这个例子表明，我们监管部门认证现场评定和市场监督缺乏协同性、系统性。还有这样例子：GMP认证检查组对某企业现场检查，未发现严重缺陷，发现少数几条一般缺陷中对其质量部门有“检验原始记录不够完整”评价。但是，该企业这条生产线品种当年被省药检所几次抽验不合格，并上报省局。问题是，检查组长知道这个信息，但却认为和GMP认证无关，视而不见，现场检查评定结论是“通过”。这说明了，GMP认证和监督抽验等监督手段需要协同，才能将监管部门职能履行到位。同时，也说明了，检查组作为国家监管部门派出技术评定小组，组长技术水平和政策水平、以及综合辨析能力决定了现场检查结论科学性合理性。结语综上所述，药品监管需要系统协同性、技术可靠性、管理科学性。因此，我们药品GMP认证最后评定，需要和药品质量标准内在控制要求协调，而药品质量标准又需要和生产工艺科学性合理性协调；GMP现场检查还应和被检查企业上市药品质量监督动态结果协同起来，才能体现国家监管部门履行监督职能严肃性、权威性。海南省蔡小惠