《慢性乙型肝炎防治指南》.doc

慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）慢性乙型肝炎的预防2015 年10 月22 日本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005 年组织国内有关专家制定慢性乙型肝炎防治指南（第一版）， 并于2010 年第一次修订。近5 年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。本指南中的证据等级分为A、B 和C 三个级别，推荐等级分为1 和2 级别（表1，根据GRADE 分级修订）表1 推荐意见的证据等级和推荐等级级别详细说明证据级别A 高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B 中等质量进一步研究有可能使我们对该疗效评估结果的信心产生重要影响C 低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级1 强推荐充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出2 弱推荐证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐一、术语慢性HBV 感染(chronic HBV infection)HBsAg 和（或）HBV DNA 阳性6 个月以上。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg 阳性慢性乙型肝炎和HBeAg 阴性慢性乙型肝炎。HBeAg 阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)血清HBsAg 阳性、HBeAg阳性、HBV DNA 阳性，ALT 持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。HBeAg 阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)血清HBsAg 阳性，HBeAg阴性，HBV DNA 阳性，ALT 持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。非活动性HBsAg 携带者(inactive HBsAg carrier)血清HBsAg 阳性，HBeAg 阴性，HBVDNA 低于检测下限，1 年内连续随访3 次以上，每次至少间隔3 个月，ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分< 4 或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 阴性，HBsAb 阳性或阴性，抗-HBc 阳性，HBV DNA 低于最低检测限，ALT 在正常范围。慢性乙型肝炎急性发作(acute exacerbation or flare of hepatitis)ALT升至正常上限10倍以上。乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA升高2 log10 IU/mL，或者基线HBV DNA 阴性者由阴性转为阳性且100 IU/mL，或者缺乏基线HBV DNA者HBV DNA20 000 IU/mL。往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。HBeAg阴转(HBeAg clearance)既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe出现。HBeAg 逆转(HBeAg reversion)既往HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性的患者再次出现HBeAg。组织学应答(histological response)肝脏组织学炎症坏死降低2 分，没有纤维化评分的增高；或者以Metavir 评分，纤维化评分降低1 分。完全应答(Complete response) 持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转。临床治愈(Clinical cure)：持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转、ALT 正常、肝组织学轻微或无病变。原发性无应答(Primary nonresponse)核苷类药物治疗依从性良好的患者，治疗12 周时HBV DNA 较基线下降幅度1 log10IU/mL 或24 周时HBV DNA 较基线下降幅度2 log10IU/mL。应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)依从性良好的患者，治疗24 周时HBV DNA 较基线下降幅度1 log10 IU/mL，但仍然可以检测到。病毒学应答(virological response)治疗过程中，血清HBV DNA 低于检测下限。病毒学突破(virological breakthrough)核苷类药物治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV DNA 水平比治疗中最低点上升1 个log 值，或一度转阴后又转为阳性，并在1 个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT 升高。病毒学复发(Viral relapse)获得病毒学应答的患者停药后，间隔1 个月两次检测HBV DNA均大于2 000 IU/mL。临床复发(Clinical relapse)病毒学复发并且ALT2 x ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。耐药(Drug resistance)在抗病毒治疗过程中，检测到和HBV 耐药相关的基因突变，称为基因型耐药(Genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低、并和基因耐药相关，称为表型耐药(Phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药(Cross resistance)。至少对两种不同类别的核苷(酸)类似物耐药，称为多药耐药(multidrug resistance)。二、流行病学和预防流行病学HBV 感染呈世界性流行，但不同地区HBV 感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20 亿人曾感染HBV，其中2.4 亿人为慢性HBV 感染者1，每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)2。全球肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分别为30%和45%2, 3。我国肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分别为60%和80%4。由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV 感染明显减少，以及感染HBV 人口的老龄化，再加上抗病毒治疗的广泛应用，近年HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升5。2006 年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国159 岁一般人群HBsAg 携带率为7.18%6, 7。据此推算，我国现有慢性HBV 感染者约9300 万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例8。2014 年全国129 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14 岁、514 岁和1529 岁人群HBsAg 流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%(中国CDC)。HBV主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播9。由于对献血员实施严格的HBsAg和HBV DNA筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生；经破损的皮肤或黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播10。母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 的应用，母婴传播已大为减少10。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。HBV不经呼吸道和消化道传播，因此，日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等) 传播9。预防(一) 乙型肝炎疫苗预防接种乙型肝炎疫苗是预防HBV 感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿11，其次为婴幼儿，15 岁以下未免疫人群和高危人群（如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg 阳性者的家庭成员、男男同性、有多个性伴侣者和静脉内注射毒品者等）。乙型肝炎疫苗全程需接种3 针，按照0、1、6 个月程序，即接种第1 针疫苗后，间隔1个月及6 个月注射第2 及第3 针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h 内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内或上臂三角肌，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%12。对HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h 内尽早（最好在出生后12 h）注射HBIG，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10 g 重组酵母乙型肝炎疫苗，在1 个月和6 个月时分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果13,14。新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳10。HBV DNA 水平是影响HBV 母婴传播的最关键因素13。HBV DNA 水平较高（>106 U/ml）母亲的新生儿更易发生母婴传播。近年有研究显示，对这部分母亲在妊娠中后期应用抗病毒药物，可使孕妇产前血清中HBV DNA 水平降低，提高新生儿的母婴阻断成功率14-17。在充分告知风险、权衡利弊和患者签署知情同意书的情况下，可对HBV DNA 高水平孕妇给予抗病毒药物，以提高新生儿的HBV 母婴传播的阻断率，具体请参见“特殊人群抗病毒治疗妊娠相关情况处理”。对HBsAg 阴性母亲的新生儿可用10g 重组酵母乙型肝炎疫苗免疫；对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g 重组酵母乙型肝炎疫苗或20g 仓鼠卵巢细胞（CHO）重组乙型肝炎疫苗；对成人建议接种3 针20g 重组酵母乙型肝炎疫苗或20gCHO 重组乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对3 针免疫程序无应答者可再接种1 针60g 或3 针20g 重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2 次接种乙型肝炎疫苗后12 个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1 针60g 重组酵母乙型肝炎疫苗。接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12 年18，因此，一般人群不需要进行抗-HBs 监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs 监测，如抗-HBs<10mIU/mL，可给予加强免疫19。（二）意外暴露后预防当有破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV 感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理20：1血清学检测：应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST），并在3 个月和6 个月内复查。2主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 阳性者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10mIU/L 或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200400 IU，并同时在不同部位接种1 针乙型肝炎疫苗(20g)，于1 个月和6 个月后分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗(各20g)。（三）对患者和携带者的管理在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc 和抗-HBs 检测，并对其中的易感者(该三种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和HBV 携带者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA 水平，而与血清ALT、AST 或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南“患者的随访”。对慢性HBV 感染者及非活动性HBsAg 携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。（四）切断传播途径大力推广安全注射（包括针灸的针具），并严格遵循医院感染管理中的标准预防（standardprecaution）原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒。注意个人卫生，不与任何人共用剃须刀和牙具等用品。若性伴侣为HBsAg 阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套，以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg 阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。推荐意见1：对HBsAg 阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h 内尽早（最好在出生后12 h）注射HBIG，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10 g 重组酵母乙型肝炎疫苗，在1 个月和6 个月时分别接种第2 和第3 针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）；推荐意见2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10g 重组酵母或20g 重组CHO 乙型肝炎疫苗（A1）；推荐意见3：新生儿在出生12 h 内注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 阳性母亲的哺乳（B1）推荐意见4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次；对3 针免疫程序无应答者可再接种1 针60g 或3 针20g 重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后12 个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1 针60g 重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。三、病原学HBV属嗜肝DNA 病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。其基因组编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白。HBV 的抵抗力较强，但6510 h、煮沸10分钟或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。近来研究发现，肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(NTCP) 是HBV感染所需的细胞受体20。当HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA)；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿(衰) 期较长，难以从体内彻底清除，对慢性感染起重要作用。HBV至少有9 个基因型（AI），我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗应答有关，与C基因型感染者相比，B基因型感染者较少进展为慢性肝炎、肝硬化和HCC21-23。HBeAg阳性患者对IFN治疗的应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。病毒准种可能在HBeAg血清学转换、免疫清除以及抗病毒治疗应答中具有重要的意义24-26。四、自然史及发病机制自然史HBV 感染的自然史取决于病毒、宿主和环境之间的相互作用。HBV 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染HBV 者中，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染，而5 岁以后感染者仅有5%10%发展为慢性感染27。我国HBV 感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。婴幼儿期HBV 感染的自然史一般可人为划分为4 个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非) 复制期和再活动期28。免疫耐受期：血清HBsAg 和HBeAg 阳性，HBV DNA 水平高（通常>200 000 IU/mL），ALT 正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展29。免疫清除期：血清HBV DNA 载量>2 000 IU/mL，ALT 持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝衰竭。低(非) 复制期：血清HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性，HBV DNA 水平低或检测不到（<2 000IU/ml），ALT 正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者，发生肝硬化和HCC 的风险明显减少。再活动期：大约5%15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作，表现为HBeAg 阴性，抗-HBe 阳性，HBV DNA 中到高水平复制(>20 000 IU/mL)，ALT 持续或反复异常，成为HBeAg 阴性慢性乙型肝炎30。也可再次出现HBeAg 阳转。并非所有HBV 感染者都经过以上4 个期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期。自发性HBeAg 血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%15%。年龄小于40 岁、ALT 升高、HBV 基因A 型和B 型者发生率较高28, 31。HBeAg 血清学转换后，每年约有0.5%1.0%发生HBsAg 清除32。有研究显示，HBsAg 消失10 年后，约14%的患者肝脏中仍可检测出cccDNA33。HBsAg 消失时患者超过50 岁，或已经发展为肝硬化，或合并HCV 或HDV 感染，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生34。慢性乙型肝炎患者肝硬化的年发生率为2%10%35，危险因素包括宿主（年龄大、男性、发生HBeAg 血清学转换时大于40 岁36、ALT 持续升高37），病毒（HBV DNA >2 000 IU/mL）、HBeAg 持续阳性38、基因型C、合并HCV、HDV 或HIV 感染），以及环境（酒精和肥胖）35, 39。代偿期肝硬化进展为肝功能失代偿的年发生率为3%5%，失代偿期肝硬化5 年生存率为14%35%35。非肝硬化HBV 感染者的HCC 年发生率为0.5%1.0%35。肝硬化患者HCC 年发生率为3%6%40-42。发生HCC、肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有肝癌病史、血清HBsAg 高水平，以及黄曲霉毒素均与肝癌发生相关35, 39, 43-47。较低的HBsAg水平常反映宿主对HBV 复制和感染具有较好的免疫控制。对于HBeAg 阴性、HBV DNA 低水平（2000 IU/mL）、B 或C 基因型HBV 感染患者，高水平HBsAg（HBsAg 1000 IU/mL）增加肝癌的发生风险46, 47。发病机制慢性乙型肝炎的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV 不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。固有免疫在HBV 感染初期发挥作用，并诱导后续的特异性免疫应答。慢性HBV 感染者的非特异免疫应答受到损伤48, 49。HBV 可通过自身HBeAg、HBx 等多种蛋白成分，通过干扰toll-样受体（toll-like receptors，TLRs)、维甲酸诱导基因(retinoic acid inducible gene-I ，RIG-I) 两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答的强度。慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞(mDc)、浆样树突状细胞(pDc)在外周血中频数低，mDC 存在成熟障碍，pDc 产生IFN-a 的能力明显降低，机体直接清除病毒和诱导HBV 特异性T 细胞功能产生的能力下降，不利于病毒清除。HBV 特异性免疫应答在HBV 清除中起主要作用50。MHC1 类分子限制性的CD8+细胞毒性T 淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌IFN-，以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV 基因表达和复制51。慢性感染时，HBV 特异性T 细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T 细胞功能耗竭，HBV 持续复制52。五、实验室检查（一）HBV 血清学检测HBV 血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc-IgM。HBsAg 阳性表示HBV 感染；抗-HBs 为保护性抗体，其阳性表示对HBV 有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM 阳性多见于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性发作；抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。在HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者中，基线抗-HBc 抗体的定量对聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和核苷（酸）类似物（NAs）治疗的疗效有一定的预测价值53, 54。血清HBsAg 定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后9, 55, 56。为了解有无HBV与HDV 同时或重叠感染，可进行HDV 感染标志物的检测。（二）HBV DNA、基因型和变异检测1HBV DNA 定量检测：主要用于判断慢性HBV 感染的病毒复制水平，可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断。准确定量需采用实时定量聚合酶链反应(real-timequantitative PCR)法。2HBV 基因分型和耐药突变株检测：常用的方法有：（1）基因型特异性引物聚合酶链反应（PCR）法；（2）基因序列测定法；（3）线性探针反向杂交法。（三）生物化学检查1. 血清ALT 和AST：血清ALT 和AST 水平可部分反映肝细胞损伤程度，但特异性不强，应与心、脑、肌肉损害时的升高鉴别。2. 血清胆红素：血清胆红素水平与胆汁代谢、排泄程度有关，胆红素升高主要原因为肝细胞损害、肝内外胆道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升1 倍正常值上限(ULN)，且有出现胆红素升高与ALT 和AST 下降的分离现象。3. 血清白蛋白和球蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。随着肝损害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐渐下降或倒置（<1）。4. 凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA)：PT 是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，常用国际标准化比值(INR)表示，对判断疾病进展及预后有较大价值。5. -谷氨酰转肽酶（GGT）：正常人血清中GGT 主要来自肝脏。此酶在急性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬变失代偿时仅轻中度升高。各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可以显著升高。6. 血清碱性磷酸酶（ALP）经肝胆系统进行排泄。所以当ALP 产生过多或排泄受阻时，均可使血中ALP 发生变化。临床上常借助ALP 的动态观察来判断病情发展，预后和临床疗效。7. 总胆汁酸（TBA）：健康人的周围血液中血清胆汁酸含量极微，当肝细胞损害或肝内、外阻塞时，胆汁酸代谢就会出现异常，总胆汁酸就会升高。8. 胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，对了解肝脏应急功能和贮备功能有参考价值。9. 甲胎蛋白(AFP)：血清AFP 及其异质体是诊断原发性肝细胞癌的重要指标。 应注意AFP 升高的幅度、动态变化及其与ALT 和AST 的消长关系，并结合临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析57-60。10. 维生素K 缺乏或拮抗剂-诱导蛋白（Protein induced by vitamin K absence orantagonist-，PIVKA-），又名脱羧基凝血酶原（Des-gamma-carboxyprothrombin, DCP），是诊断肝癌的另一个重要指标，可与AFP 互为补充61-63。六、肝纤维化非侵袭性诊断1. APRI 评分：天冬氨酸氨基转移酶（AST）和血小板（PLT）比率指数（aspartateaminotransferase-to-platelet ratio index, APRI）可用于肝硬化的评估。成人中APRI 评分>2，预示患者已经发生肝硬化。APRI 计算公式为(AST/ULN) ×100/PLT (109/L)64 。2. FIB-4 指数：基于ALT、AST、PLT 和患者年龄的FIB-4 指数可用于慢性乙型肝炎患者肝纤维化的诊断和分期。FIB4=（年龄x AST）÷（血小板x ALT 的平方根）。3. 瞬时弹性成像：瞬时弹性成像（transient elastography，TE）作为一种较为成熟的无创伤性检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化65, 66；但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响，其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积以及脂肪变等多种因素影响。鉴于胆红素异常对TE诊断效能的显著影响，应考虑胆红素正常情况下进行TE检查。TE结果判读需结合患者ALT水平等指标，将TE与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能67, 68。瞬时弹性成像的临床应用：胆红素正常没有进行过抗病毒治疗者肝硬度测定值（LSM）17.5kPa诊断肝硬化，LSM12.4kPa（ALT<2×正常值上限时为10.6 kPa）可诊断为进展性肝纤维化；LSM<10.6 kPa可排除肝硬化可能；LSM9.4kPa可诊断显著肝纤维化；LSM<7.4kPa可排除进展性肝纤维化；LSM 7.49.4 kPa患者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织检查。转氨酶及胆红素均正常者LSM12.0 kPa诊断肝硬化，LSM9.0 kPa诊断进展性肝纤维化，LSM<9.0 kPa排除肝硬化，LSM<6.0 kPa排除进展性肝纤维化，LSM 6.09.0kPa者如无法决定临床决策，考虑肝穿刺活组织检查68, 69。七、影像学诊断影像学检查的主要目的是监测CHB的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是监测和诊断HCC。可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声、CT和磁共振成像（MRI）等检查。(一)腹部超声(US)检查：因操作简便、直观、无创性和价廉，US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法。该方法可以协助明确肝脏、脾脏的形态、肝内重要血管情况及肝内有无占位性病变，但容易受到仪器设备、解剖部位、操作者的技术和经验等因素的限制。(二)电子计算机断层成像（CT）：目前是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查方法，用于观察肝脏形态，了解有无肝硬化，及时发现占位性病变和鉴别其性质，动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高度敏感性和特异性。（三）磁共振（MRI 或MR）：无放射性辐射，组织分辨率高，可以多方位、多序列成像，对肝脏的组织结构变化如出血坏死、脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT 和US。动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良、恶性肝内占位病变优于CT57。八、病理学诊断肝组织活检的目的是评价慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。慢性乙型肝炎的病理学特点是：不同程度的汇管区及其周围炎症，浸润的炎细胞以单个核细胞为主，主要包括淋巴细胞及少数浆细胞和巨噬细胞，炎细胞聚集常引起汇管区扩大，并可引起界板肝细胞凋亡和坏死形成界面炎（interface hepatitis），旧称碎屑样坏死（piecemeal necrosis）。小叶内肝细胞变性、坏死及凋亡，并可见毛玻璃样肝细胞（ground-glass hepatocyte），肝细胞坏死形式包括点灶状坏死、桥接坏死和融合性坏死等，凋亡肝细胞可形成凋亡小体（apoptotic body），随炎症病变活动而愈加显著。尽管少数慢性乙型肝炎可无肝纤维化形成，但多数往往因病毒持续感染、炎症病变活动导致细胞外基质过度沉积，呈现不同程度的汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成，Masson 三色染色及网状纤维染色有助于肝纤维化程度的评价。明显的（significant fibrosis, METAVIR 分期 F2）和进展期肝纤维化（advanced fibrosis, METAVIR 分期 F3）进一步发展，可引起肝小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，形成假小叶结构，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎症病变消退，组织学上肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转70, 71。免疫组化染色法可检测肝组织内HBsAg 和HBcAg 的表达。如临床需要，可采用核酸原位杂交法或PCR 法行肝组织内HBV DNA 或cccDNA 检测72慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期，推荐采用国际上常用的METAVIR73 评分系统。组织学上肝硬化评价可分为活动期和静止期，建议采用Laennec 肝硬化评分系统，即依据纤维间隔的宽窄、硬化结节的大小，将METAVIR 肝纤维化分期中的F4 细分为F4A、F4B 和F4C74。此外，采用计算机辅助数字化图像分析测定肝组织胶原面积比例（collagen proportionate area，CPA）用于肝纤维化定量评价，在判断临床预后、与肝纤维化无创检测相关性等方面可能优于METAVIR 肝纤维化半定量分期75, 76表2 METAVIR 病理组织学评分系统界面炎小叶内炎症坏死炎症活动度组织学活动度（ Histologicactivity，A）*0（无）0（无或轻度）0（无）01（中度）1（轻度）02（重度）2（中度）1（轻度）0，111222（中度）0，12223（重度）3（重度）0，1，23*组织学活动度A=界面炎+小叶内炎症坏死病变分值纤维化分期（Fibrosis，F）无纤维化0汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成1汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成2多数纤维间隔形成，但无硬化结节3肝硬化4九、临床诊断既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：（一） 慢性HBV携带者多为年龄较轻的处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访2次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无病变或病变轻微9, 56, 77, 78。（二） HBeAg阳性慢性乙型肝炎血清HBsAg阳性，HBeAg阳性， HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变。（三） HBeAg阴性慢性乙型肝炎血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性， HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学有肝炎病变。（四）非活动性HBsAg 携带者（Inactive HBsAg carrier）血清HBsAg 阳性、HBeAg阴性、抗-HBe 阳性或阴性，HBV DNA 低于检测下限，1 年内连续随访3 次以上，每次至少间隔3 个月，ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数（HAI）评分< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。（五）隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。诊断主要通过HBV DNA检测，有时需采用多区段套式PCR辅以测序确认，因常规荧光定量PCR检测灵敏度受限且受引物序列变异影响，可能会存在一定程度的漏检，尤其对抗-HBc持续阳性者。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。（六）乙型肝炎肝硬化建立HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件包括：组织学或临床提示存在肝硬化的证据；病因学明确的HBV 感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV 感染、酒精和药物等79。临床上常根据有无主要并发症将肝硬化分为代偿期及失代偿期。代偿期肝硬化影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等症状或严重并发症；失代偿期肝硬化患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等症状或等严重并发症80。为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险，可按五期分类法评估肝硬化并发症情况，1 期：无静脉曲张，无腹水；2期：有静脉曲张，无出血及腹水；3 期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：脓毒血症。1、2期为代偿期肝硬化，3至5期为失代偿期肝硬化。1、2、3、4和5 期1年的病死率分别为<1%、3%4%、20%、50%和>60%。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关79, 81, 82。十、治疗目标治疗的目标：最大限度地长期抑制HBV 复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg 消失，并伴有ALT 复常和肝脏组织学的改善。治疗终点：（1） 理想的终点：HBeAg 阳性与HBeAg 阴性患者，停药后获得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清学转换。（2） 满意的终点：HBeAg 阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT 复常，并伴有HBeAg 血清学转换；HBeAg 阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。（3） 基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBV DNA 检测不到）。十一、抗病毒治疗的适应症抗病毒治疗的适应症主要根据血清HBV DNA 水平、血清ALT 和肝脏疾病严重程度来决定78, 83, 84，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对HBeAg阳性患者，发现ALT 水平升高后，建议观察3-6 个月，如未发生自发性HBeAg 血清学转换，才建议考虑抗病毒治疗。推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件9, 80, 83, 85：（1）HBV DNA 水平：HBeAg 阳性患者，HBV DNA 20 000 IU/mL（相当于105 拷贝/ml ）；HBeAg 阴性患者，HBV DNA 2000 IU/mL（相当于104 拷贝/m l ）；（2）ALT 水平：一般要求ALT 持续升高2×ULN（超过3