吉西他滨联合顺铂治疗晚期三阴和非三阴性乳腺癌比较研究.doc

吉西他滨联合顺铂治疗晚期三阴和非三阴性乳腺癌的比较研究鉴定材料完成单位：菏泽市立医院2014年 3月19日吉西他滨联合顺铂治疗晚期三阴和非三阴性乳腺癌的比较研究研究鉴定大纲晚期乳腺癌临床上已不可治愈，治疗目的在于控制肿瘤生长，延长生存期，提高生活质量。由于晚期乳腺癌患者多经过包括蒽环类和（或）紫杉类药物的初始一线治疗，二线药物选择上为避免耐药或药物累积毒性常避开初治所选药物，但目前仍无标准二线治疗方案，其选择主要根据既往方案及免疫组化结果确定。近年来，吉西他滨和顺铂作为复发转移乳腺癌的二线用药选择已得到临床验证和认可，为探索其在晚期三阴性乳腺癌（）及非三阴性乳腺癌（）患者中的疗效是否存在差异，本研究回顾性分析复发转移的晚期乳腺癌患者应用方案（吉西他滨顺铂）治疗的疗效和毒副作用。回顾性分析我院2008.01.01-2011.06.30符合入组条件的晚期乳腺癌患者例，根据免疫组化表达情况分为组（例）及组（例）。分别给予(吉西他滨+顺铂)方案化疗，分析及患者的临床病例特征、近期疗效、不良反应、无进展生存及总生存率.得出结论吉西他滨联合顺铂能改善晚期三阴性乳腺癌患者的近期缓解率，在无进展生存期、总生存期方面及非三阴性组比较无明显优势。本研究课题现在圆满完成，各项指标已经达到研究目的，具备鉴定的条件，提请成果鉴定。一、课题名称：吉西他滨联合顺铂治疗晚期三阴和非三阴性乳腺癌的比较研究研究二、课题来源：院内立项/计划外自选三、完成单位：菏泽市立医院四、鉴定目的：审查、评定该项目研究所达到的技术水平，申报科研成果。五、组织鉴定单位：菏泽市科技局六、鉴定形式：会议鉴定七、鉴定技术资料：1、鉴定大纲2、研究工作报告3、研究技术报告4、社会及经济效益分析5、典型病例6、课题组成员名单7、科技查新报告8、论文、专利复印件9、参考或辅助资料八、鉴定内容：1、设计方案是否合理，是否完成计划任务书或合同中的内容和指标；2、技术资料是否完整、齐全，有关数据是否可靠、准确、符合规定，统计学处理是否正确、合理；3、评价科技成果的创造性、先进性、科学性、实用性及成熟程度及效益；4、科技成果的应用价值、范围及推广条件和前景；5、科技成果所达到的技术水平。6、存在问题及改进意见。九、鉴定程序：1、在菏泽市科技局的领导下，成立科研成果鉴定委员会，设立主任委员、副主任委员和委员若干人组成； 2、通过鉴定大纲 3、课题组作工作总结报告 4、课题组作技术研究报告 5、讨论、提问及答辩 6、鉴定委员会成员讨论、审议，提出并通过鉴定意见，主任委员和副主任委员签字；7、鉴定委员会委员签字。吉西他滨联合顺铂治疗晚期三阴和非三阴性乳腺癌的比较研究研究工作报告 本课题在医院医院领导、科教科、科室同仁及相关科室的大力支持下，顺利结题。课题实施3年来，遇到许多问题，课题实施过程中的细节曾经多次反复讨论、修改，在医院领导及科教科领导的帮助及协调下最终得以实施。在科室同仁及相关科室的帮助下，完成病例收集、治疗实施、疗效及毒副作用评价、随访工作等。因此课题的结果凝结着众人的辛劳和智慧，也是我们所在集体的共同的果实。一、课题设想及立项申请 晚期乳腺癌临床上已不可治愈，治疗目的在于控制肿瘤生长，延长生存期，提高生活质量。由于晚期乳腺癌患者多经过多包括蒽环类和/或紫杉类药物的初始一线治疗，二线药物选择上为避免耐药或药物累积毒性常避开初治所选药物，但目前仍无标准二线治疗方案，其选择主要根据既往方案及免疫组化确定。近年来，吉西他滨和顺铂做为复发转移乳腺癌的二线用药选择已得到临床验证和认可，为探索其在晚期三阴和非三阴性乳腺癌中疗效是否存在差异,本研究回顾性分析复发转移的晚期乳腺癌患者应用方案（吉西他滨顺铂）治疗的疗效和毒副作用。二、科研小组的组建及成员及其优势、分工 本科研小组有主治医师2名。主要负责临床病例入组的筛选、具体方案的实施、疗效及毒性作用评价，护理人员1名，主要负责病人临床护理、放化疗心理护理及随访工作。课题组成员具备硕士学位者3人，有一定的临床科研能力，曾担任过国家自然基金课题主题人，科研论文在国家中华系列杂志发表。三、本课题研究前的准备工作 本课题在开题前经过大量查阅国内外相关文献资料，了解晚期乳腺癌目前尚无标准治疗方案，治疗多是根据既往方案避免类似药物，吉西他滨和顺铂是晚期乳腺癌常常选用的方案之一。本科室在晚期乳腺癌化疗方面也常选用该方案，发现在不同分子表型的乳腺癌中，疗效似有差异，因此提出本课题。根据分子表型的不同，探讨其预后的差异。四、 预试验情况 本研究在开题前经过小部分预试验，查阅并随访了8例局部晚期和15例患者的资料，比较了二组患者临床病例特征、近期疗效、不良反应、无进展生存及总生存率，发现发病年龄更轻，自发病至转移时间间隔短，近期疗效更好，不良反应、无进展生存及总生存率无显著改变。五、 课题研究的结果、结论及简要分析以及社会及经济效益 (一) 结果1 客观疗效组共完成化疗389个周期，平均4.8个周期，均可评价疗效，例，26例，27例，20例，有效率（）为42.0%(34/81)，疾病控制率()为75.3%（61/81）；组99例，共完成化疗428个周期，平均4.0个周期，其中6例，21例，32例，40例，为27.3(27/99)为59.6%(25/99)。两组患者的和差异均有统计学意义，6.155，P0.046；4.949，P0.0262 远期生存组中位为11.7个月，组中位为14.5个月，两组中位无明显差异，P0.05，生存曲线见图1。组中位为20.6个月，组中位为18.8个月，两组无明显差异，P0.05。生存曲线见图2。两组1年、2年、3年总生存率（）分别为73.0%、33.0%、0和73.0%、26.0%、4%，统计学比较无显著差异X2=0.4510.502。图1 三阴性组和非三阴性组患者和比较,2.4 不良反应 不良反应主要表现在化疗药物引起的胃肠反应和血液学毒性。两组不良反应的差异无统计学意义(二) 结论吉西他滨联合顺铂能改善晚期三阴性乳腺癌的近期缓解率，在无进展生存期、总生存率方面及非三阴性组比较无明显优势。(三) 社会及经济效益分析晚期乳腺癌临床已不可治愈，化疗是重要的治疗方法，对晚期乳腺癌患者化疗药物的选择仍十分困难，缺乏有效的标准治疗方案，其选择主要根据既往方案及免疫组化确定。近年来，吉西他滨和顺铂在复发转移的晚期乳腺癌亦得到一定程度的应用，但对于不同类型的乳腺癌这一方案是否存在差异，临床研究尚缺乏相关报道。本研究探讨了在三阴和非三阴性晚期乳腺癌中，应用该化疗方案，发现二者均能获得较好的有效率，但三阴性乳腺癌获得更好的近期缓解率，在远期生存方面未显示出优势。这一结果支持在晚期乳腺癌中，可选择应用该方案化疗，对于三阴性乳腺癌可优先选择。这一研究结果可为临床医师在晚期乳腺癌化疗方案选择方面提供更多信息，有利于晚期乳腺癌个体化治疗的开展，因此具有一定的社会和经济效益。六、存在的困难及不足及将来的打算或解决方法 本研究在实施过程中，因三阴性乳腺癌患者相对较少，且因免疫组化结果相对不稳定，有时需去上级医院行检测，因此在一定程度上更加增加了三阴性乳腺癌入组的困难，需要更长时间去收集病例或邀请相关科室如两腺外科或其他医院肿瘤科协作完成。吉西他滨联合顺铂治疗晚期三阴和非三阴性乳腺癌的比较研究研究技术报告概述晚期乳腺癌临床上已不可治愈，治疗目的在于控制肿瘤生长，延长生存期，提高生活质量。由于晚期乳腺癌患者多经过多包括蒽环类和(或)紫杉类药物的初始一线治疗，二线药物选择上为避免耐药或药物累积毒性常避开初治所选药物，但目前仍无标准二线治疗方案，其选择主要根据既往方案及免疫组化确定。近年来，吉西他滨和顺铂做为复发转移乳腺癌的二线用药选择已得到临床验证和认可，为探索其在晚期三阴性乳腺癌（ ）及非三阴性乳腺癌（）患者中的疗效是否存在差异，本研究回顾性分析复发转移的晚期乳腺癌应用方案（吉西他滨+顺铂）治疗的疗效和毒副作用。一、临床资料及方法1、临床资料 选取2008年1月1日2011年6月30菏泽市立医院临床诊断复发或转移的经治乳腺癌患者180例作为研究对象。所有患者均具有或B超可测量的客观病灶；评分70分；无重要器官功能障碍，预计生存期3个月；血液分析、肝功肾功、心电图无化疗禁忌，无第二肿瘤。2、方法 2.1分组、及2全部采用免疫组化法，石蜡标本连续切片，片厚45，采用法。、阳性标准为阳性细胞数大于等于5%，2阳性标准为细胞膜棕黄色染色的阳性细胞数大于10%。如 、2均阴性定义为，如有任一个阳性定义为。根据免疫组化结果将180例患者分为组（81例）和组（99例）。两组患者的一般情况比较见表1.2.2治疗方法吉西他滨（商品名：誉捷，哈尔滨誉衡药业有限公司产品）10002 第1天、第8天静脉滴注，时间不超过半小时，顺铂（齐鲁制药有限公司产品）60702分第2、3、4天静脉滴注，每周期21天，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应或患者拒绝使用。每2个周期行或B超检测以评价疗效，使用46个周期。每周复查血常规、生化检查，血常规白细胞低于3.0×109或中性粒细胞低于2.0×109给予重组人粒细胞刺激因子生白，如血小板低于70×109给予白介素-11升高血小板。3、观测/监测指标 (1) 记录入组时两组患者年龄、激素受体情况，首次治疗情况（是否放化疗，化疗方案、周期，放疗部位、剂量，是否行内分泌治疗），病理及免疫组化情况；本次就诊复发转移部位、数目，再次活检病理及免疫组化结果或复习病理免疫组化结果。两组患者在治疗过程中的毒副作用包括胃肠反应、血液分析、肝功、肾功等。(2) 疗效评价 按照实体瘤疗效1.1标准进行疗效评价1，分为完全缓解（）、部分缓解（）、稳定（）及进展（），以计算有效率（），以计算疾病控制率（）。化疗相关毒性反应根据美国国立癌症研究院通用毒性标准3.0评定分级2。总生存期（）是从化疗开始至死亡或末次随访时间，无进展生存期（）是从患者开始应用吉西他滨+顺铂化疗开始至疾病进展或死亡的时间。删失数据定义为病历记录中未登记进展或死亡日期的患者以及至截止日期为出现进展或死亡的患者。(3)随访 采用门诊复查、电话询问方式随访，随访截止日期为2011年12月31日，随访时间641个月。4、统计学方法采用17.0统计软件进行数据处理，计数资料用2检验，生存分析用寿命表法，检验水准=0.05.表1 晚期三阴性和非三阴性乳腺癌患者临床资料项目总例数1808199X2P值年龄5.4870.01945岁96（53.3）51（63.0）45（45.5）45岁84（46.7）30（37.0）54（54.5）月经状态绝经前96（53.3）56（69.1）40（40.4）14.7760.000绝经后84（46.7）25（30.9）59（59.6）无瘤间期2年72（40.0）37（48.1）35（33.3）4.0740.0482年108（60.0）44（51.9）64（66.7）既往治疗37.898<0.05术后放疗27(15.0)12(14.8)15(15.2)术后化疗31（17.2）11（13.6）20(20.20术后放疗+化疗57（31.7）42（51.9）15（15.2）术后放疗+化疗+内分泌治疗48（26.7）8（9.9）40（40.4）方案不详8（4.4）4（4.9）4（4.0）未治疗9（5.0）4（4.9）5（5.1）转移部位未统计局部+淋巴结76（42.2）25（30.9）51（51.5）肝34（18.9）23（28.3）11（11.1）肺30（16.7）20（24.7）10（10.1）骨31（17.2）9（11.1）22（22.2）脑28（15.6）19（23.5）9（9.1）二、结果2.1客观疗效组81例共完成化疗389周期，平均4.8个周期，均可评价疗效，获 8例， 26例， 27例， 20例，有效率（）为42.0%（34/81），疾病控制率（）为75.3%(61/81)；组99例，共完成化疗428周期，平均4.0个周期，其中 6例， 21例， 32例， 40例，为27.3%(27/99) 为59.6%(59/99)。两组患者的和有统计学差异X2=6.1550.046和X2=4.949 0.026。2.2 远期生存组中位为11.7个月，组中位为14.5个月，两组中位无明显差异，P0.05，生存曲线见图1。组中位为20.6个月，组中位为18.8个月，两组无明显差异，P0.05。生存曲线见图2。两组1年、2年、3年总生存率（）分别为73.0%、33.0%、0和73.0%、26.0%、4%，统计学比较无显著差异X2=0.4510.502。图1 三阴性组和非三阴性组患者和比较,2.3不良反应 不良反应主要表现在化疗药物引起的胃肠反应和血液学毒性。两组不良反应的差异无统计学意义（表2）表3 晚期三阴性和非三阴性乳腺癌患者不良反应比较不良反应（81）(99)X2P0级1级2级3级4级0级1级2级3级4级食欲减退5103218175124020220.1290.998恶心71632206819383041.4520.835呕吐718301971016373062.1460.709白细胞减少272321823025301040.9370.921血小板减少30252132362826540.6310.961肝功能损伤4814105474126340.1190.942肾功能损伤67651273109342.3500.672神经毒性661032074134501.0490.789三、讨论乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，根据基因组学的进展，可将乳腺癌分为生物学行为不同的亚型，3,等根据基因谱表达，将乳腺癌分为五种分子亚型：型、型、2过表达型、型（）和 型，而目前临床上常用的是应用免疫组化法将乳腺癌分为三阴性乳腺癌（）和非三阴性乳腺癌（)两类，其中型及具有一定相关性，是的主要组成部分，约占7080%。具有的侵袭性强、易出现早期复发和远处转移，预后较差等多种生物学特性在中有明显体现。本组资料显示，及相比，在发病时年龄、绝经状态、无病生存时间及转移部位存在显著差异。发病年龄较早，小于45岁者占63.0%（51/81），远高于非三阴性组(45.5%,45/99)；绝经前患者组占69.1%（56/81）组为40.4%（40/99）， 无病生存时间较短，多于2年内复发转移；首次出现转移部位多见于内脏，肺和肝转移占51.8%，这及张萍4等报道的晚期三阴性乳腺癌的临床特征相符合。化疗是晚期乳腺癌的重要治疗措施，由于不能从内分泌治疗或靶向治疗中获益，因此化疗尤其是其主要的治疗方法。但对晚期乳腺癌患者化疗药物的选择仍十分困难，缺乏有效的标准治疗方案。铂类药物可以及双链铰链导致双链断裂，阻滞复制、转录并最终导致细胞死亡，因此铂类药物在三阴性乳癌中可能会更有效。 等7分析了7个临床研究，对比以铂类为基础的化疗方案对和的疗效，发现新辅助治化疗中，含铂方案提高了的近期疗效，而对于进展期，含铂方案对和近远期疗效无显著影响。吉西他滨对晚期乳腺癌有较高疗效，对复治乳腺癌有效率为1229，且耐受性好，被中国抗癌协会推荐为晚期乳腺癌一线单药或联合化疗方案药物5。在晚期复发转移三阴性乳腺癌治疗中，国内有研究证明6吉西他滨联合顺铂治疗晚期转移性患者有效率达3246，不仅能缓解患者病情，而且还能改善患者生活质量。日本学者等8选择吉西他滨+顺铂治疗脑转移的晚期乳腺癌，患者取得更好的有效率（66.6%）和更长的（9.2个月）。本研究选用吉西他滨联合顺铂作为晚期三阴性乳腺癌的二线或三线治疗方案，及同期选择化疗的非三阴性乳腺癌比较，的有效率（）和疾病控制率（）分别为42.0%和75.3%，的有效率（）和疾病控制率（）分别为27.3%和59.6%，两组患者的和比较有统计学差异（0.046和0.026），提示在复发转移的晚期乳腺癌中，三阴性乳腺癌对方案相对敏感，有较好的客观缓解，可有效缓解症状和病情。无进展生存期()方面，三阴性组11.6个月，非三阴性组14.5个月，总生存期（）三阴性组20.6个月，非三阴性组18.8个月，两组比较P>0.05,这一数据说明，三阴性组虽然取得较好的客观缓解，并没有转化为较长的无进展生存和总生存，分析其原因可能有：1 三阴性乳腺癌快速耐药 2 三阴性乳腺癌患者多存在肝、肺、脑等内脏器官转移 3 三阴性乳腺癌是一组异质性疾病，可能存在原发耐药的细胞株。桑晶9等报告及非三阴性乳腺癌比较三阴性乳腺癌有更高的耐药蛋白表达，杨莉10等报道骨桥蛋白表达（）及三阴性乳腺癌预后差相关，过表达可能及紫杉醇、长春碱和蒽环类等多种化疗药物耐药有关。因此，探索三阴性乳腺癌的耐药机制，逆转或阻断耐药或许是延长化疗有效三阴性乳腺癌患者生存期手段之一。本研究显示两组患者均出现不同程度的食欲下降、恶心、呕吐、白细胞减低、血小板减少、肝肾功能损伤、神经毒性，两组比较没有显著差别。说明方案对于和复发转移的晚期乳腺癌，毒性作用均能够耐受，是可以接受的方案之一。综上所述，三阴性乳腺癌较非三阴性乳腺癌具有发病年龄早，内脏转移多见的特点，经方案化疗后，缓解率和疾病控制率较非三阴性乳腺癌高，可有效缓解症状，不良反应两者均无明显差异且可耐受，但疗效持续时间短且客观有效率未转化为和优势，因此，进一步探索针对三阴性和非三阴性乳腺癌的个体化治疗药物和方案仍是今后努力的方向。 四、结论 1. 吉西他滨联合顺铂能改善晚期三阴性乳腺癌的近期缓解率，及非三阴性乳腺组比较具有明显优势。2. 吉西他滨联合顺铂在改善晚期乳腺癌无进展生存期、总生存率方面，三阴性及非三阴性组比较无明显优势。3. 该方案用于晚期乳腺癌毒副作用能够耐受，是晚期乳腺癌可选择的方案之一。【参考文献】1 , J ,2000,92(3):205-216.2 A, , A, . v3.0 a J ,2003.13(3):176-181.3 R, J, . . ,2003,100:8418-8423.4 张萍 徐兵河 马飞等 晚期三阴性乳腺癌的临床特征及生存分析J 中华肿瘤杂志2011, 33（5）:381-384。5 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南及规范（2011年版）中国癌症杂志 2011，21（5）：376-421.6 陈彦帆，韦燕，龚建中等。吉西他滨联合顺铂治疗蒽环类及紫衫类耐药的转移性三阴乳腺癌的临床观察。现代肿瘤医学，2011，18（10）：1977-1979.7 . .2013 ;5(3):983-991.8 ; a ? J ,2013;14(6):33711-7. 9 桑晶，韩玉贞，张志强三阴性乳腺癌耐药蛋白和及表达的研究。中华肿瘤防治杂志，2011，18（7）：521-523.10 杨莉，魏玲，左文述。骨桥蛋白及乳腺癌研究现状。中华肿瘤防治杂志，2011,18(14):1133-1137.吉西他滨联合顺铂治疗晚期三阴和非三阴性乳腺癌的比较研究研究经济及社会效益分析 三阴乳腺癌（ ，）是、 和2 均为阴性的乳腺癌，具有内脏转移风险高、对乳腺癌的标准治疗反应差、预后不佳的生物学特性。由于三阴患者的激素受体和2 均阴性，失去了接受内分泌治疗和抗2 靶向治疗的机会，联合化疗是其内科治疗的主要手段。国内外的研究结果大多数显示乳腺癌的“金标准”，即紫杉醇联合表阿霉素方案对三阴乳腺癌的效果不佳；相反，通常作为二线化疗药物的顺铂却相对敏感，这可能及三阴乳腺癌1 基因的突变率高相关。本研究通过在晚期三阴性和非三阴性乳腺癌应用方案，比较了两种晚期乳腺癌的近期、远期疗效和毒副作用，得出结论该方案能改善三阴性乳腺癌患者的近期有效率，但并未转化为生存期的延长，可能的原因有：1 三阴性乳腺癌快速耐药 2 三阴性乳腺癌患者多存在肝、肺、脑等内脏器官转移 3 三阴性乳腺癌是一组异质性疾病，可能存在原发耐药的细胞株。吉西他滨联合顺铂化疗方案对于晚期复发的较非更为敏感，值得临床推广，针对患者特别是一般情况较好，内脏转移病灶数目不多及二线化疗者尤为推荐。乳腺癌是一类在分子水平上高度异质性的肿瘤。通过对晚期乳腺癌进行分子分型方面的研究，期望进一步判断其生物学行为，探索更具有针对性的治疗方案，使每位患者获得最佳的治疗，真正做到“量体裁衣、对症下药”，因此具有一定社会和经济效益。吉西他滨联合顺铂治疗晚期三阴和非三阴性乳腺癌的比较研究研究 典型病例 例一 李,女，48岁，因乳腺癌术后1年，复发半年余入院，住院号 11002789。患者1年半前无意间发现左乳腺有一鸡蛋大小的肿块，质韧，压之不适，无发热，就诊于我院，完善检查后诊断为乳腺癌，于2010-3-8在硬膜外麻醉下行“左乳腺癌改良根治术”，术后病理证实为浸润性导管癌，免疫组化：(-)(-)，2(+),术后恢复可，随后行“紫杉醇+表柔比星”化疗8次，过程可。6月余前发现左胸壁有一黄豆大小肿物，就诊于当地医院行肿物切除，术后恢复可。3个月前胸壁再次出现黄豆大小肿物，质韧，就诊于我院两腺科，行手术切除。2个月前再次出现复发，行口服来曲唑治疗。后出现尿中带血，伴尿痛，乏力，后入我院行抗炎、扶正治疗，并行3周期方案化疗，辅以对症支持治疗，过程顺利。为求进一步治疗来院，门诊以“乳腺癌术后”收入院。患者发病以来，精神可，饮食睡眠可，大小便无明显异常，体重无明显改变。例二 患者姚，女，48岁。乳腺癌术后3年余，诊为复发再次术后3月余再次入院治疗。3年前因发现左侧乳腺肿物来我院就诊，完善辅助检查后诊为左侧乳腺癌，行改良根治术，术后病理不详，术后未行放化疗。于2010年1月发现左侧胸壁结节，诊为局部复发再次在我院行局部切除术，术后病理示：（左侧乳腺区）皮下转移或浸润性腺癌，结合临床病史，符合乳腺癌复发，术后行紫杉醇+顺铂方案化疗6周期。于2011.03再次发现左侧胸壁结节，考虑复发再次去牡丹人民医院就诊行局部切除，术后病理：（左侧胸壁）形态学复发乳腺浸润性导管癌多发（3枚癌结节），均浸润横纹肌（左腋下）组织间，底切线未查见癌组织。经我院会诊病理免疫组化为：(-)(-)2（-）。于2011-03-15曾行全身化疗1周期，用吉西他滨+卡铂方案化疗1周期，2011-03-20行锁骨上淋巴结+腋窝淋巴结放疗及胸壁皮肤放疗1周，之后再次行该方案巩固化疗3个周期。经评价病情完全缓解，定期复查无进展。吉西他滨联合顺铂治疗晚期三阴和非三阴性乳腺癌的比较研究研究序号姓 名性别出生年月技术职称文化程度工作单位对成果的创造性贡献1张文霞女1972.12主治医师大学本科菏泽市立医院课题的设计及实施2孙洪敏女1972.07主管护士本科菏泽市立医院课题实施及数据收集3张一卓男1973.06主治医师研究生菏泽市立医院随访及统计学处理4韦红女1968.08主管护士本科主管护士课题实施及数据收集567课题组成员名单