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肿瘤干细胞研究进展 肿瘤干细胞发生 R735.7 A 1672-3783(2010)04-0051-01 肿瘤干细胞是在肿瘤中具有自我更新实力并能够产生特异性肿瘤细胞的细胞。近年来,越来越多的学者认为肿瘤干细胞的是恶性肿瘤复发和转移的根源。随着探讨的深化,肿瘤干细胞的靶向治疗为恶性肿瘤的治疗带来了新的希望。本文对近年来肿瘤干细胞的探讨现状作以综述。 肿瘤;肿瘤干细胞 恶性肿瘤是严峻威逼人类健康的一类疾病,虽然现在肿瘤的诊断和治疗水平已有了极大的提高,但肿瘤的复发和转移仍是导致肿瘤治疗失败及病人死亡的一个重要缘由。因此,如何尽早地发觉恶性肿瘤并预防其转移已经渐渐成为医学领域的一大热点。很多探讨表明肿瘤细胞在增值和分化等方面与干细胞有着极为相像的地方,在几乎全部的肿瘤中都潜藏者极少量的肿瘤干细胞,而这些肿瘤干细胞很可能是导致肿瘤复发和转移的根源,因此探讨肿瘤干细胞对将来肿瘤的诊断、治疗将产生深远的影响。 1 肿瘤干细胞由来 肿瘤干细胞(cancer stem cell,CSC)是在肿瘤中具有自我更新实力并能够产生特异性肿瘤细胞的细胞。40年前,Hamburger等1对来自肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤的肿瘤细胞进行体外培育,发觉仅有1/5 0001/1 000的肿瘤细胞能形成克隆,这表明不是全部的肿瘤细胞可以形成肿瘤,而是仅有极少数肿瘤细胞才具有致瘤性。Dick等首次从人急性髓样白血病中分别出白血病肿瘤干细胞,从而证明了肿瘤干细胞的存在。随后探讨者们相继在乳腺癌、脑肿瘤及其他系统的肿瘤中找到了相像的肿瘤干细胞,为肿瘤干细胞学说添加了充分的证据。 2 探讨现状 2.1 造血系统肿瘤: 白血病是目前公认的由肿瘤干细胞引起的造血系统疾病,也是目前探讨比较深化的一类疾病。park等人发觉在白血病大鼠中提取的白血病细胞中仅有不到1%的细胞能在体外形成克隆,而且在体内形成克隆的也不过4%,这说明有少数白血病细胞能在体内外增生。Blair等人对急性髓性白血病的探讨表明,不同的白血病细胞亚群移植到严峻联合免疫缺陷病的裸鼠,其肿瘤细胞成瘤实力差异巨大,大部分的白血病细胞不能有效增殖,仅少数细胞有稳定持续的形成肿瘤克隆的实力。这些细胞的表面标记为Thy-1-, CD34+, CD38-,约占白血病细胞总数的0.2%-1%,而造血干细胞为Thy-1+, CD34+, CD38-,两者特别相像。所以,白血病干细胞可能来源于Thy-1-的祖细胞,或者是丢失了Thy-1+表达实力的干细胞2。 2.2 脑部肿瘤: 2003年Singh等3从多种脑肿瘤中分别出肿瘤源性细胞。这些细胞具有神经干细胞分子标记CD133和巢蛋白,在体外培育可分化形成细胞表型与原位肿瘤类型相同的肿瘤细胞。2004年Galli等4将这类细胞注射入小鼠颅内,在活体内产生了与原肿瘤类似的肿瘤,从体内探讨进一步证明了脑肿瘤干细胞的存在。 2.3 乳腺肿瘤: 2003年,AI-Hajj等5从人的乳腺组织中分别出预期的乳腺癌起始细胞(Breast Cancer-Inition Cell, BrCa-IC)。他们从乳腺癌的组织或胸水转移癌细胞中,依据细胞表面特异性的标记分别纯化出乳腺癌干细胞。这种细胞以in-ESA+CD44+CD24-/low为特异性细胞表面标记,虽然只占小鼠移植乳腺癌的2%,但其致瘤实力比未分类细胞大50倍,即只需200个此种细胞便可在小鼠乳腺中形成肿瘤。AI-Hajj等在接下来的试验中用Lin-ESA+CD44+CD24-/low细胞免疫小鼠,发觉新形成的肿瘤与原来肿瘤的表型异质性相像,而且也仅Lin-ESA+CD44+CD24-/low细胞具有致瘤源性;与之相对的是,即使移植数千个其他表型的癌细胞,也不能形成移植肿瘤灶,这便充分证明白在NOD/SCID小鼠所形成的肿瘤灶内既包括这群肿瘤源性细胞,又包括其他表型的肿瘤细胞。 2.4 胰腺癌: 胰腺癌细胞表面分子CD44、CD24和ESA的表达也存在异质性。Li等6探讨发觉,从患者原发性肿瘤中分别出的胰腺癌细胞通过三种表面标记分子CD44、CD24及ESA进行分选后,接种至NOD/SCID小鼠中视察其成瘤性。结果显示,未经过流式分选的细胞在102104个细胞范围内,接种后连续视察16周均无明显的肿瘤形成。而经过CD44、CD24和ESA分选后的细胞致瘤性明显增加,其中CD44+CD24+ESA+的胰腺癌细胞虽然所占的比例很少(占0.2%0.8%),但致瘤性最强,只需100个即可在NOD/SCID小鼠中形成肿瘤,并且在小鼠体内连续传代的肿瘤中,这群细胞的比例不发生变更。不仅如此,CD44+CD24+ESA+胰腺癌细胞作为胰腺癌干细胞的这一特征在组织学中也得到证明。CD44+CD24+ESA+胰腺癌细胞形成的移植瘤与患者的原发性肿瘤相比不仅病理表现非常类似,而且胰腺癌分子标记物的表达类型也特别相近。这些均说明CD44+CD24+ESA+胰腺癌细胞具有自我更新和多向分化等干细胞特征。 此外,在肺癌、肝癌及前列腺癌中也已进行了肿瘤干细胞的探讨,更进一步证明肿瘤干细胞是肿瘤发生的根源。 3 展望 肿瘤干细胞的发觉为肿瘤的生长和转移供应了一种新的理论说明,也为肿瘤治疗开拓了一条新的思路。虽然目前针对肿瘤干细胞的探讨取得了一些进展,有若干的证据证明白肿瘤干细胞的存在及意义,但肿瘤干细胞领域中还有很多问题有待探究。例如正常细胞是如何转变为肿瘤干细胞的;各种组织的肿瘤干细胞是否来源于同一种源细胞等等。虽然肿瘤干细胞的探讨刚刚起步,但是肿瘤干细胞理论的确为肿瘤疾病的攻克及预防供应了可能和希望,信任随着肿瘤干细胞探讨的进一步深化,必将引发新一轮临床肿瘤治式及肿瘤靶向用药研发的变革,人类战胜肿瘤疾病的时刻在不远的将来定会实现。 参考文献 1 Pierce GB.Teratocarcinoma:model for a developmental concept of cancerJ.Curr Top Dev Biol,1967,2(2):223-246 2 Shizuru JA,NegrinRS,Weissman IL.Hematopoietic stem and progenitor cells: clinical and preclinical regeneration of the hematolymphoid systemJ.Annu RevMed, 2005, 56: 509-538 3 Singh SK,Clarke ID,Terasaki M.Identification of a cancer stem cell in human brain tumorsJ.Cancer Res,2003,63(18):5821-5828 作者单位:110000 辽宁省沈阳市中国医科高校
