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-执业医师讲义基础篇-医学免疫学-第 40 页医学免疫学第一单元 绪论医学免疫学绪论（5） 1免疫的概念 免疫是指机体识别和排除抗原性异物的一种生物学功能。在正常情况下，对自身抗原形成天然免疫耐受，对“非己”抗原产生排异作用，对机体有益，可产生抗感染、抗肿瘤等维持机体生理平衡和稳定的免疫保护作用。在一定条件下，免疫功能失调也会产生对机体有害的反应和结果，可引发超敏反应、自身免疫性疾病和肿瘤等疾患。 2免疫系统及其组成 免疫系统主宰机体的免疫功能，是执行固有性免疫和适应性免疫功能的机构，由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成。 （1）固有免疫系统 由吞噬细胞、NK细胞、T细胞及补体系统等组成，具有抗病原微生物感染的作用，是与生俱来和非特异性的，是机体的第一道防线，也称为天然免疫。 （2）获得性免疫系统 包括抗体、淋巴细胞和免疫器官等。主要特点是对外来抗原具有特异性识别、免疫记忆和清除作用。 3免疫的三大功能及其表现详见下表： 4克隆选择学说 20世纪50年代由澳大利亚免疫学家McFarlune Burnet提出，其要点是： （1）各淋巴细胞带有的受体显示单一的特异性； （2）外来抗原选择必地以高亲和力结合相应的特异性受体并发生相互作用，使带有该受体的淋巴细胞激活并发生克隆扩增； （3）该淋巴细胞激活而分化成熟为效应细胞，其受体的特异性与亲代淋巴细胞相同； （4）带有能识别自身抗原的淋巴细胞在发育早期被清除，在成熟的淋巴细胞库中不复存在。第二单元 抗原抗原的基本概念（5） 1抗原和抗原的两种性能 抗原是指能够刺激机制免疫系统发生免疫应答，产生抗体和/或致淋巴细胞，并能与相应抗体和/或淋巴细胞在体内或体外特异性结合、发生免疫反应的物质。 抗原通常具有两种性能： （1）免疫原性：系指抗原能够刺激机体免疫系统发生免疫应答、产生抗体和/或致敏淋巴细胞的功能； （2）免疫抗原性（免疫反应性或反应原性）：指抗原能与相应抗体和/或致敏淋巴细胞特异性结合、发生免疫反应的性能。 2抗原决定簇 是存在于抗原分子表面的能够决定抗原特异性的特殊化学基因，又称表位。抗原可通过表面抗原决定簇与相应淋巴细胞表面抗原受体结合而激发免疫应答，也可通过表面抗原决定簇与相应抗体和/或致敏淋巴细胞特异性结合而发生免疫反应。可见特异性取决于抗原决定簇，即由抗原决定簇的种类、性质、数目和空间构型决定。 3T细胞抗原决定簇和B细胞抗原决定簇的概念和区别 T、B细胞通常识别抗原分子中的不同抗原决定簇，分别称为该抗原的T细胞抗原决定簇和B细胞抗原决定簇。两者的区别详见下表： 4抗原结合价 是指一个抗原分子上能与相应抗体发生特异性结合的抗原决定簇的总数。大多数天然抗原分子结构复杂，表面具有许多或不同的抗原决定簇，为多价抗原。有些抗原如肺炎球菌多糖水解产物只有一个抗原决定簇，为单价抗原。 5共同抗原 两种不同的抗原分子上所具有的相同或相似的抗原决定簇称为共同抗原或共有决定簇，亦称交叉反应性抗原。出现于亲缘关系很近的生物之间的共同抗原称为类属抗原；出现于不同种属生物之间的共同抗原称为异嗜性抗原。 6交叉感染 抗原或抗血清除能与相应抗血清或抗原发生特异性的结合反应外，还能与含某种相同抗体的它种抗血清或含某种相同抗原决定簇的它种抗原结合的反应称为交叉反应。交叉反应不仅在两种抗原决定簇构型完全相同时发生，也可在两种抗原决定簇构型相似的情况下发生，即针对某种决定簇的抗体也可与构型相似的另一决定簇发生反应，但结合力较弱。抗原分类（5） 1完全抗原和半抗原 完全抗原是既指有免疫原性又有反应原性的抗原，如微生物和异种蛋白质等。半抗原是指仅具有抗原性而无免疫性的简单小分子抗原，如某些多糖、类脂和药物等。半抗原单独作用无免疫抗原，与蛋白载体结合形成半抗原-载体复合物即可获得免疫原性。用该种复合物免疫机体不但可产生针对蛋白载体的抗体，也可产生针对半抗原的抗体，免疫学中半抗原与抗原决定簇或表位具有相同的含义和作用。 2胸腺依赖性抗原和胸腺非依赖性抗原 胸腺依赖性抗原（TD-Ag）是指需要T细胞辅助和巨噬细胞参与才能激活B细胞产生抗体的抗原性物质。天然抗原如微生物、类毒素、卵清蛋白和羊红细胞等大多为TD-Ag。TD抗原能引起体液免疫应答，也能引起细胞免疫应答可产生IgG等多种类别抗体，并可诱导产生免疫记忆。 胸腺非依赖性抗原（TI-Ag）是指无需T细胞辅助，可直接刺激B细胞产生抗体的抗原。天然TI-Ag种类较少，主要有细菌脂多糖、肺炎球菌荚膜多糖和聚合鞭毛素等。TI抗原只能引起体液免疫应答，且只能产生IgM类抗体，无免疫记忆。 3异种抗原、同种异型抗原、自身抗原和独特型抗原 异种抗原系指来自另一物种的抗原性物质，例如（1）病原微生物及其结构成分，如细菌、鞭毛等；（2）类毒素：外毒素经0.3%0.4%甲醛处理脱毒，保留原有免疫原性，成为类毒素，应用于人工自动免疫。常用的类毒素有破伤风类毒素（TAT）。（3）动物免疫血清/抗毒素。它们常用于相应疾病的特异性治疗和紧急预防。抗毒素对人而言具有两重性，既是抗体又具有抗原性。 同种异型抗原是在同一种属不同个体间存在的抗原性物质，如ABO血型抗原、Rh抗原、HLA抗原。 自身抗原是同一个体中自身组织细胞在某些因素如感染、外伤、药物等的影响下，获得了抗原性，诱发对自身组织细胞的免疫应答，这类组织和细胞及其成分称为自身抗原。如晶状体蛋白等。 独特型抗原为TCR、BCR或IgV区所具有的独特的氨基酸序列和空间构型结构，它们可成为自身免疫原（即独特型）诱导抗原型抗体的产生。 4异嗜性抗原 是一类与种属特异性无关的，存在于不同种系生物如动物、植物或微生物间的共同抗原。Forssma 首先发现在豚鼠脏器和绵羊红细胞之间存在共同抗原，当时将这种共同抗原称为Forssman抗原。超抗原（3） 1概念 某些抗原物质只需极低浓度（110ng/ml）即可激活2%20%的某些亚型的T细胞克隆，产生极强的免疫应答，但又不同于丝裂原的作用，这类抗原称为超抗原（SAg）。 2种类 有两类：外源性超抗原和内源性超抗原。前者如金黄色葡萄球菌肠毒素AE，后者如小鼠乳腺肿瘤病毒蛋白Mls。 3与普通抗原的区别 （1）与MHC类分子1和TCR V结构域结合，从而激活大量T细胞克隆，产生极强的免疫应答； （2）不具备抗原识别的特异性，不需APC的加工和递呈； （3）高比例的T细胞激活可引起诸多因素的释放，常导致十分严重的病理性后果。佐剂（3） 1概念 与抗原一起或预先注入人机体可增强机体对抗原免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强剂称为佐剂。 2种类 种类较多，有生物性的如卡介苗；无机化合物性的如氢氧化铝；人工合成类的如胞苷酸；脂质体、免疫刺激复合物、CpG等是新型的佐剂。常用的佐剂有弗氏完全佐剂（CFA）和弗氏不完全佐剂（IFA）。 3作用机制 （1）改变抗原物理性状，增加抗原在体内停留时间； （2）刺激抗原提呈细胞，增加对抗原的处理和提呈能力； （3）刺激淋巴细胞增殖分化，从而增强和扩大免疫应答的能力。第三单元 免疫器官中枢免疫器官（4） 1概念 中枢免疫器官是免疫细胞发生、发育、分化和成熟的场所。 2组成 中枢免疫器官包括骨髓、胸腺和禽类特有的法氏囊。骨髓可生成多能造血干细胞，是各种血细胞的发源地，也是人和哺乳动物B细胞及其他血细胞如单核-吞噬细胞、粒细胞、血小板和红细胞等发育、分化、成熟的场所。骨髓功能障碍，将严重损害机体的造血功能和免疫功能。胸腺是T细胞分化成熟的中枢免疫器官，来自骨髓始祖T细胞（胸腺细胞）可在其内发育分化成熟为具有免疫活性的T细胞。新生期摘除胸腺的动物细胞免疫功能缺失，体液免疫功能受损。法氏囊又称腔上囊，是禽类特有的中枢免疫器官，来自骨髓的始祖B细胞可在其内发育分化成熟为具有免疫活性的B细胞。人和哺乳动物无法氏囊，其骨髓是与禽类法氏囊相当的中枢免疫器官。新生期去除法氏囊，禽类表现为体液免疫功能缺陷，而细胞免疫功能正常。 3主要功能 免疫细胞发生、发育、分化和成熟。外周免疫器官（5） 1组成 外周免疫器官包括淋巴结、脾脏和粘膜相关的淋巴组织。 2主要结构 （1）淋巴结 淋巴结由淋巴管密布相连，形成淋巴循环系统。主要参与免疫细胞的运输和组织液的回收与过滤，是T、B细胞聚集的部位。 浅皮质区（B细胞区）内含淋巴小结，主要由B细胞聚集而成，另有少量树突状细胞。抗原刺激后B细胞增殖分化形成生发中心，内含B细胞和浆细胞。 深皮质区（T细胞区）主要由T细胞组成，有少量巨噬细胞和并指状细胞。 髓索和髓窦 髓索主要含B细胞、浆细胞和巨噬细胞。髓窦为淋巴液通道，与输出淋巴管相通，内含大量巨噬细胞，能吞噬清除淋巴液中的细菌等异物。 （2）脾脏 脾脏是人体最大的免疫器官，除具有与淋巴结相似的功能外，还有造血、储血和清除自身衰老损伤细胞及免疫复合物的作用。脾脏分为被膜和实质，实质由白髓和红髓两部分组成。白髓是淋巴细胞聚集的部位。位于白髓内弥散淋巴组织中的淋巴小结（又称脾小结）是B细胞聚集的场所，经抗原刺激后可出现生发中心，为非胸腺依赖区。红髓包括脾索和脾窦，脾索为条索状结构，含大量B细胞、浆细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。脾窦由脾索围绕而成内部充满血液。 （3）粘膜相关的淋巴组织 主要包括扁桃体、肠集合淋巴结、阑尾及呼吸道、消化道和泌尿生殖道等粘膜下层的淋巴组织。 3主要功能 成熟T、B细胞移居和接受抗原则刺激后发生免疫应答的场所。第四单元 免疫细胞免疫细胞的概念（2） 免疫细胞（IC）泛指所有参加免疫应答和与免疫应答有关的细胞及其前体细胞，包括造血干细胞、淋巴细胞、单核-吞噬细胞、粒细胞和红细胞等。 造血干细胞（HSC）系存在于造血组织中的一群造血细胞，出生后骨髓成为HSC的主要来源，各种血细胞均来自HSC。CD34+、CD117+是HSC的主要标记。T淋巴细胞（5） T淋巴细胞是胚肝或骨髓始祖T细胞在胸腺内微环境作用下发育分化成熟的淋巴细胞，简称T细胞。 1T淋巴细胞的表面标志 表面标志包括表面抗原和表面受体。表面抗原是指用特异性抗体检测的表面物质；表面受体是指细胞表面能与相应配体结合的结构，有些表面受体可用特异性抗体鉴定，所以也属表现抗原。 T细胞表面标志 （1）T细胞分化抗原（CD分子）如CD2/E受体（又称淋巴细胞功能相关抗原-2，LFA-2）CD3、CD4、CD8、CD28。 （2）有丝分裂原受体如PHA受体、ConA受体和PWM受体。它们被相应有丝分裂原结合后，能非特异地激活多克隆淋巴细胞。 （3）细胞因子受体如IL-2、IL-4、IL-10、IL-12受体等。 2TCR-CD3复合特的组成及结构 TCR是T细胞特有的表面标志，由异二聚体、或者、链组成。每条肽链均含有V区和C区，V区是与抗原特异性结合的部位。C区是受体的构架部分。TCR只能识别抗原肽-MHC分子复合物。 CD3分子是T细胞的重要标志，由、和五种多肽链组成，它们的胞浆区均含有ITAM，具有传导TCR信号的功能，使T细胞活化。 CD3分子与TCR以非共价键结合形成TCR-CD3复合物，其主要功能是把TCR与抗原结合后产生的活化信号传递到细胞内，诱导T细胞活化。 3T淋巴细胞亚群及功能 因TCR构成的分子不同把T细胞分为、T细胞（约95%）和、T细胞（约1%5%）。、T细胞又分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，它们都表达、TCR。 （1）Th细胞：释放细胞因子，辅助免疫应答（CD4+Th2）。 （2）TC细胞：细胞毒性T淋巴细胞，能特异性直接杀伤靶细胞（CD8+TC）。 （3）TS细胞：具有免疫抑制功能（抑制CD4+Th和CD8+TC）。 （4）TD细胞：释放细胞因子，介导迟发型超敏反应（CD4+Th1）。 （5）Tm细胞：具记忆作用，是长命细胞、参与再次应答。 4Th细胞的亚群及其功能 根据CD4+Th细胞所分泌的细胞因子和功能的不同可将Th细胞分为Th1细胞亚群。Th2细胞亚群活化CD4+ 的T细胞通过表面IL-12等细胞因子受体，接受以IL-12为主的细胞因子的作用后，可增生分化为Th1细胞。该种T细胞可通过释放IL-2、IFN-和TNF-等细胞因子引起炎症反应或迟发型超敏反应，因此又称炎性T细胞。活化CD4+T细胞通过表面IL-4等细胞因子受体，接受以IL-4为主的细胞因子的作用的，可增殖分化为Th2细胞。该种T细胞可通过释放IL-4、5、6、10等细胞因子诱导B细胞增殖分化产生抗体，发挥体液免疫效应或引起速发型超敏反应。B淋巴细胞的表面标志（5） 主要表达于B细胞表面，能与补体裂解片段C3b结合，为C3b受体，又称补体受体（CR）。抗体致敏红细胞（EA）结合补体C3b可形成EAC复合物，B细胞通过表面C3b受体与EAC中的C3b结合可形成以B细胞为中心的EAC玫瑰花结。T细胞不表达C3b受体，因此。EAC玫瑰花结试验也可用来鉴别T、B细胞。 6B细胞抗原受体（BCR） BCR存在于B细胞表面，是B细胞的标志，是与抗原特异性结合的受体，为膜表面免疫球蛋白（mIg）。mIg的V区部分能与抗原特异性结合。在BCR复合物中，还有两对异二聚体组成的信号传导分子Ig和Ig，其功能是辅助mIg向B细胞传导活化信号，参与mIg链的表达与转运。 7B细胞有丝分裂原受体 如脂多糖受体（LPS-R）、葡萄球菌A蛋白受体（SPA-R）和与T细胞共有的美洲商陆丝裂原受体（PWM-R）。B细胞与相应有丝分裂原作用后可非特异性多克隆激活，发生有丝分裂。BCR复合物的组成（2） BCR是B细胞表面能够特异性识别、结合抗原的结构，为膜表面免疫球蛋白（SmIg）。人外周血B细胞表面大多具有SmIgM和SmIgD两种受体分子。通常B细胞表面BCR与膜分子Ig、Ig异二聚体以非共价键结合形成BCR-Ig、Ig复合受体分子。Ig、Ig异二聚体的主要功能是将BCR与抗原结合产生的活化第一信号传递到细胞内，诱导B细胞活化。SmIg也是鉴别B细胞的抗原性标志，可用荧火素标记的抗Ig抗体检测B细胞。B细胞亚群及其特征（4） 根据表面标志和功能可将B细胞分为B1（CD5+B）和B2（CD5-B）两个亚群，详见下表：自然杀伤细胞（5） 自然杀伤细胞（NK）是一类未经预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤和病毒感染靶细胞的淋巴细胞。 1NK细胞的表面标志 NK细胞没有T、B细胞所特有的抗原受体。人类NK细胞表面标志有CD56、CD16、CD11a和某些与其活化或抑制有关的受体。上述标志不是NK细胞所特有的。NK细胞表面具有低亲和性IgGFc(FcR，CD16)，能定向杀伤与IgC抗体结合的靶细胞，这种杀伤作用称为抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。 2NK细胞的受体 （1）KAR（杀伤细胞活化受体） 能广泛识别靶细胞表面的糖类配体，胞浆区有ITAM结构，可转导活化信号，使NK细胞活化产生自然杀伤效应。 （2）KIR（杀伤细胞抑制受体） 能识别自身组织细胞表面的MHC 类分子并与之结合，产生抑制信号。该抑制信号在胞内起主导作用，能阻断杀伤信号的转导，保护正常的自身组织细胞不被破坏。 （3）IgG FcR（FcR，CD16 ） 可与结合在靶细胞上的IgG结合，产生ADDC效应。 3NK细胞的主要生物学功能 NK细胞能够识别和杀伤突变的肿瘤细胞和病毒感染细胞，而对正常自身组织细胞无细胞毒作用。NK细胞通过自然杀伤作用、ADCC效应，释放穿孔素、颗粒酶及细胞因子发挥生物学功能，其主要生物学功能具有抗感染、抗肿瘤的作用，同时NK细胞具有免疫调节作用。IL-2和IFN可增强NK活性；活化NK细胞又可分泌IL-2、IFN-和GM-CSF等细胞因子影响机体免疫功能，因此又是一种具有免疫调节作用的细胞。抗原呈递细胞（2） 1抗原呈递细胞的概念 抗原呈递细胞（APC）是指能够摄取、加工处理抗原，并将处理过的抗原呈递给T、B淋巴细胞的一类免疫细胞。APC主要包括单核-吞噬细胞、树突状细胞、B细胞以及内皮细胞、肿瘤细胞的病毒感染的靶细胞等。 2抗原呈递细胞的种类 可分为专职APC和非专职APC。专职APC是指一类特化的细胞，它们具有摄入、加工、处理、提呈胞外抗原，激活CD4+T细胞，诱导免疫应答的能力。这类细胞必须表达MHC-类分子、协同刺激信号分子和各种粘附分子。专职APC包括单核-巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞和B细胞。通常情况下则表达MHC-类分子、协同刺激信号分子和各种粘附分子的细胞称非专职APC。 3外源性抗原呈递过程 外源性抗原经吞噬或吞饮作用，被APC摄入胞内形成吞噬体，后者与溶酶体融合形成吞噬溶酶体。抗原在吞噬溶酶体内酸性环境中被蛋白水解酶降解为小分子多肽，其中具有免疫原性的称为抗原肽。内质网中合成的MHC-类分子进入高尔基体后，由分泌小泡携带，通过与吞噬溶酶体融合，使抗原肽与小泡内MHC-类分子结合形成抗原肽-MHC类分子复合物。该复合物表达于APC表面，可被相应CD4+T细胞识别结合。 4内源性抗原呈递过程 内源性抗原是指细胞自身合成的抗原，如肿瘤抗原和病毒蛋白抗原等。内源性抗原在细胞内生成后，可被存在于胞质中的蛋白酶体，即小分子聚合多肽体（LMP）降解成小分子多肽；小分子多肽与热休克蛋白70/90在胞质内结合后，经抗原肽转运体（TAP）转运到内质网中，通过加工修饰成为具有免疫原性的抗原肽；抗原肽与内质网中合成的MHC类分子结合，形成抗原肽-MHC类分子结合形成抗原肽-MHC类分子复合物；后者转入高尔基体再通过分泌小泡将其运送到APC表面，供相应CD8+T细胞识别结合。巨嗜细胞（5） 巨噬细胞（M）来自血液中单核细胞，内含溶酶体，具有粘附能力和强大的吞噬功能。M表面具有MHC类和类分子、IgG Fc受体（FcRI）、C3b受体和多种细胞因子受体。M的主要生物学功能有： 1IgG抗体或C3b介导的免疫调理作用。 2在IgG抗体介导下，发挥ADCC效应杀伤靶细胞。 3加工处理和提呈抗原，激发免疫应答。 4分泌细胞因子（如IL-1、IL-12、IFN-和TNF-等）和某些补体系统成分（如C1、C2、C4、C5和B因子等），调节免疫应答，介导炎症反应。第五单元 免疫球蛋白免疫球蛋白的基本概念（4） 1免疫球蛋白（Ig） 免疫球蛋白是指具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白，主要存在于血液和体液中，是B细胞受抗原刺激后产生的，具有抗体的各种功能。膜型Ig（mIg）是B细胞膜上的抗原识别受体。 2抗体（Ab） 抗体是由浆细胞合成分泌的能与相应抗原结合，即具有免疫功能的球蛋白。抗体是重要的免疫分子，存在于血液和体液中，因此将抗体介导的免疫称为体液免疫。免疫球蛋白的结构（5） 1免疫球队蛋白的基本结构 Ig单体由两条相同的重链和两条相同的轻链借链间二硫键连接组成。重链（H）近氨基端1/4或1/5区域内的氨基酸、轻链（L）近氨基端1/2区域内的氨基酸多变，称为可变区（V区），该区内某些区段的氨基酸具有更大的变异性，称为超变区（HV区）。重链和轻链剩余部分的氨基酸组成和排列顺序相对稳定，称为恒定区（C区）。 2免疫球蛋白的功能区 Ig多肽链分子通过反复折叠可行成若干球形结构，这些球形结构具有不同的生物学作用，称为Ig的功能区。轻链有VL和CL两个功能区；IgA、IgG、IgD重链有VH、CH1CH2和CH3四个功能区；IgM和IgE重链恒定区有四个功能区，即多一个CH4功能区。各区主要功能如下：VH和VL是与抗原决定簇特异性结合的部位；CH1-3和CL为Ig同种异型的遗传标志所在处；IgG的CH2和IgM的CH3是补体（C1 q）的结合部位，参与补体激活；IgG的CH2/CH3和IgE的CH4有亲细胞活性，能与具有Fc受体的组织细胞结合，产生调理作用、ADCC作用或引发型超敏反应。 3免疫球蛋白的酶解片段 用木瓜蛋白酶水解IgG分子，可将其裂解为三个片段，即两个完全相同的抗原结合片段（Fab）和一个可结晶片段（Fc）。用胃蛋白酶水解IgG分子，可将其裂解为一个大分子F（ab）2片段和若干无活性小分子多肽片段，称pFc。 4免疫球蛋白的其他成分 Ig除轻链和重链外某些类型的Ig 还含有其他辅助成分分别是J链和分泌片（SP）。J链是一富含半胱氨酸的多肽链由浆细胞合成主要功能是连接单体Ig分子使其成为多聚体IgA的二聚体和IgM的五聚体均含J链；IgG、IgD和IgE常为单体，不含J链。SP又称分泌成分（SC），为一含糖肽链，由粘膜上皮细胞合成和分泌，以非共价形成结合于IgA二聚体上，使其成分分泌型IgA(SIGA)。SP的作用是使IgA分泌到粘膜表面，行使粘膜免疫作用，同时SP还可保护SIGA的绞链区，使其免受蛋白水解酶的降解。免疫球蛋白的类型（5） 1免疫球蛋白的同种型（类、亚类、型和亚型） 同种型是指同一种属所有正常个体免疫球蛋白分子共同的抗原特异性标志。Ig同种型抗原特异性因种而异，如用人某类Ig免疫动物获得抗人Ig抗体，能与任何一个人的该类Ig特异性，结合而不能与其他物种的Ig发生反应。同种型抗原决定簇存在于Ig恒定区，根据Ig重链或轻链恒定区同种型抗原决定簇的不同，可将Ig分为若干类、亚类、型和亚型。 （1）类和亚类 根据Ig重链恒定区肽链抗原特异性的不同，可将Ig分为IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类。这五类Ig的重链分别以希腊字母、和表示。同一类Ig，因其重链恒定区内肽链抗原特异性仍有某些差异，又可将其分为若干亚类。目前发现，IgG有四个亚类，即IgG1IgG2IgG3IgG4 IgA和IgA1和IgA2两个亚类。 （2）型和亚型 根据轻链恒定区肽链抗原特异性的不同，各类Ig可分为和两型。由于型轻链恒定区内氨基酸组成仍有微小差异，因此又可将其分为四个亚型。 2免疫球蛋白的同种异型 同种异型指同一种属不同个体间Ig的抗原特异性，又称遗传标志。主要表现在Ig分子上的CH和CL上一个或数个氨基酸的差异。目前已在IgG和IgA重链（和）及型轻链恒定区内发现有决定同种异型抗原特异性的遗传标志，又称同种异型标志。链的同种异型标志称为Gm因子，分别存在于IgG1IgG2 、IgG3重链恒定区内。链的同种异型标志称为Am因子，存在于IgA2重链恒定区内，包括两种，称为A2m1、A2m2。m 因子是型轻链的同种异型标志，共有三种，称为m1、m2和m3。 3免疫球蛋白的独特型 独特型是指不同B细胞克隆所产生的IgV区和T、B细胞表面抗原受体V区所具有的抗原特异性标志。独特型决定簇主要由Ig超变区的氨基酸序列的构型所决定，其数量极为庞大。在一定条件下，Ig独特型决定簇可刺激机体自身产生抗-独特型抗体。独特型-抗独特型网络对免疫调节具有重要作用。免疫球蛋白的功能（4） IgG与IgE抗体具有亲细胞特性，可通过其Fc段与表面具有相应受体的细胞结合，产生不同的生物学作用。 （3）调理作用 IgG与细菌等颗粒性抗原结合后，可通过其Fc段与巨噬细胞和中性粒细胞表面相应IgGFc受体的结合而促进吞噬细胞对细菌等颗粒抗原的吞噬，此即抗体的调理吞噬作用。 （4）抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC） IgG与肿瘤或病毒感染的靶细胞结合后，可通过其Fc段与NK细胞、吞噬细胞和中性粒细胞表面相应IgGFc受体的结合，增强NK细胞和触发吞噬细胞对靶细胞的杀伤破坏作用，即产生ADCC效应。 （5）介导型超敏反应 IgE为亲细胞抗体，可通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面相应IgEFc受体结合，而使上述免疫细胞处于致敏状态。当相同变应原再次进入机体与致敏靶细胞表面特异性IgE结合时，即可使之脱颗粒，释放组胺等生物活性介质引起型超敏反应。IgG的特性和功能（5） IgG是四链单体，占血清Ig总量的75%，是血清中含量最高的Ig，四个亚类。主要由脾脏和淋巴结中的浆细胞产生，血清半衰期较长，约23天，故临床使用丙种球蛋白进行免疫治疗时，应以每23周注射一次为宜，广泛分布于细胞外液中。IgG是唯一通过胎盘的抗体，对防止新生儿感染起重要作用。IgG的功能有： 1激活补体经典途径，介导溶菌和细胞毒作用； 2介导ADCC效应； 3调理吞噬作用； 4结合SPA； 5中和毒素和病毒。 在抗感染免疫尤其是再次免疫应答中发挥重要作用。IgG类自身抗体参与、型超敏反应。IgM的特性和功能（5） 1IgM主要由脾脏中浆细胞合成，为五聚体，有较高抗原结合价，也是分子量最大的Ig。 2IgM不能通过血管壁，主要存在于血液中，在补体和吞噬细胞参与下，其杀菌、溶菌、激活补体促进吞噬等作用均显著高于IgG ，对防止菌血症发生具有重要作用。 3IgM是种属进化过程中最早出现的Ig，也是个体发育过程中最早产生的Ig，通常在胚胎晚期即可生成，因此若脐带血或新生儿血清中IgM水平升高，表明胎儿曾有宫内感染。 4感染后血液中最早出现的抗体也是IgM，鉴于IgM血清半衰期较短（约5天），所以血清中特异性IgM含量升高，提示有近期感染。IgA的特性和功能（3） 虽然IgA仅占血清免疫球蛋白总量的10%15%，但却是外分泌液中主要的抗体。IgA分两型：血清型IgA和分泌型IgA。血清型IgA为单体，主要存在于血清中；分泌型IgA（SIgA）广泛分布于粘膜表面及相应部位的分泌液如唾液、泪液、初乳和肠道等外分泌液中，是粘膜局部抗感染免疫的重要物质，由两个单体、一条J链和一个分泌片（IgAFcR）连接而成。单体IgA和J链由粘膜固有层中的浆细胞合成。分泌片由粘膜上皮细胞生成，它能保护SIgA不被分泌液中存在的各种蛋白酶裂解破坏。婴儿出生后46个月开始合成IgA，12岁达成人水平。IgA不能通过胎盘，婴儿可从母乳中获得SIgA，这对婴儿抵抗呼吸道、消化道病原微生物感染具有重要意义。IgE的特性和功能（4） 1IgE主要由粘膜固有层中的浆细胞产生，是种系进化过程中最晚出来的Ig，也是含量最低的一种Ig。但在过敏性疾病和某些寄生虫感染人血清中，特异性IgE含量显著增高。 2IgE为亲细胞抗体，可通过Fc 段与具有相应受体（FcR）的肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合而使之致敏，当再次接触相应变应原时可引发型超敏反应。IgD的特性和功能（3） IgD仅占血清免疫球蛋白总量的0.2%，血清浓度约30ug/ml。在五类免疫球蛋白中，IgD的绞链区较长，易被蛋白酶水解，故其半衰期较短，仅3天。IgD分为两型：血清IgD的生物学功能尚不清楚；膜结合型IgD（mIgD）是BCR的重要组成成分，为B细胞分化发育成熟的标志。未成熟B细胞仅表达mIgM，成熟B细胞同时表达mIgM和mIgD，被称为初始B细胞，活化的B细胞或记忆B细胞的mIgD逐渐消失。抗体的制备（3） 1多克隆抗体（PcAb） 通常用抗原免疫动物后获得的抗血清即为多克隆抗体。天然抗原性物质具有多种抗原决定簇，免疫动物后可刺激多种具有相应抗原受体的B细胞发生免疫应答，产生多种特异性抗体，这些由不同B细胞克隆产生的抗体称为多克隆抗体。 2单克隆抗体（McAb） 是由B细胞杂交瘤产生的只识别某一特定抗原决定簇的高度均质、高度专一性的抗体。因为该种抗体是由一个B细胞克隆产生的。故称单克隆抗体。 3基因工程抗体 利用DNA重组技术和基因工程手段生产的抗体称为基因工程抗体。基因工程抗体包括人-鼠嵌合抗体、改型抗体、双特异性抗体、小分子抗体等。第六单元 补体系统补体系统的基本概念（5） 1补体系统的概念 补体系统是一组存在于人或脊椎动物血清及体液中的可溶性蛋白及一组存在于血细胞与其他组织细胞表面的膜结合蛋白和补体受体。 2补体系统的组成 根据功能可将补体系统30多种蛋白分子分为3类： （1）固有成分 指参与补体级联反应的补体成分：经典途径的C1、C4、C2；MBL途径的MBL和丝氨酸蛋白酶；旁路途径的B因子、D因子；共同末端通路的C3、C5、C6、C7、C8和C9。 （2）调控补体活化的蛋白分子，其中存在于血清和体液中的可溶性蛋白分子有C1抑制物、C4结合蛋白、H因子、I因子、S蛋白和血清羧肽酶等；存在于细胞表面，属于膜结合蛋白分子的有膜辅助因子蛋白、促衰变因子和同种限制因子等。 （3）存在于细胞表面，介导补体活性片段或调节蛋白发挥生物学效应的各种受体，如C1q受体、C3b/C4b受体，H因子受体和C3a/C5a受体等。生理条件下，绝大多数补体固有成分均以酶原或非活化形式存在，只有被某些物质激活后，补体各固有成分才能按一定顺序发生酶促连锁反应，产生多种具有生物学活性的物质，引起一系列生物学效应。补体各组分含量相对稳定，不因免疫而增加。补体固有成分中以C3含量最高，D因子含量最低；以C1分子量最大，D因子分子量最小。补体固有成分对热不稳定，通常56作用30分钟即被灭活，在010条件下活性只能保持34天，故应保存在-20以下。补体系统经典（传统）途径的激活（4） 以抗原-抗体复合特为主要激活物，从C1活化开始，引发酶促连锁反应，产生一系列生物学效应的激活途径为经典激活途径。 1识别阶段 IgG13和IgM与相应抗原结合后，因其构型改变而使CH2/CH3补体C1q结合点暴露。C1是由一个C1q分子，两个Clr分子和两个Cls分子借Ca2+连接而成的大分子复合物。Clq由六个相同的花蕾状亚单位组成，各亚单位氨基端聚合成束状，羧基端为球形结构，呈放射状排列，是与Ig补体结合点结合的部位。当C1大分子中的C1q通过两个球形亚单位与Ig暴露的补体结合点“桥联”结合时，即可激发C1活化。通常一个IgM分子与抗原结合后即可激活C1；而与抗原结合的IgG分子则至少需要两个以上紧密相邻（700nm的分子与C1q分子“桥联”结合，才能使C1活化。活化C1中的C1S具有酯酶活性可使相应的底物C4、C2裂解。 2活化阶段 在Mg2+存在条件下，C1（Cls）首先将C4裂解为两个片段，其中小分子C4a游离于液相中，具有较弱的过敏毒素活性；大分子C4b能以其非稳定结合部位与邻近的细胞或抗原-抗体复合物共价结合，形成固相C4b。C2也是Cls作用的底物之一，但在液相中不能被Cls酶解。C2对固相C4b有较高亲和力，能与之结合形成C4bC2复合物，然后被Cls酶裂解为两个片段，其中小分子C2a释放于液相中，具有激肽样作用；大分子C2b与固相C4b结合形成C4b2b复合物，此即经典途径C3转化酶。C3转化酶作用底物C3，使之裂解为两个片段，小分子C3a游离于液相中，具有过敏素活性和趋化作用。大分子C3b通过其非稳定结合部位能与固相C4b2b结合形成C4b2b3b复合物，此即经典途径C5转化酶。 3膜攻击阶段 在C5转化酶作用下，C5裂解为两个片段，其中小分子C5a游离于液相中，具有过敏毒素活性和趋化作用；大分子C5b在液相中与C6、C7结合形成C5b67复合物，该复合物可通过C7暴露的疏水基因嵌入细胞膜疏水脂质层中，进而与C8结合，并使之插入细胞膜中，此时细胞膜出现轻微损伤。在此基础上，使若干C9分子聚合，并与C8结合形成C5b6789复合和的，从而在细胞膜上形成一个贯通内外的“管道”结构棗膜攻击复合物，使细胞溶解破坏。补体系统替代（旁路）途径的激活（5） 以细菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的IgA、IgE等主要激活物，在B因子、D因子和P因子参与下，直接由C3b与激活物结合后启动的补体激活途径替代激活物。替代途径激活过程如下： 1C3有限裂解和C3转化酶（C3bBb）形成 生理条件下，血浆的体液中存在的蛋白水解酶（如丝氨酸、组氨酸蛋白水解酶）可微弱裂解C3产生少量C3a和C3b片段。新生的C3b片段通过其N端非稳定结合部位能与邻近的细胞、细菌或免疫复合物非特异性结合。若C3b与非激活物，如自身组织细胞结合或游离于液相中，则有助于它们对膜表面调节蛋白（如：膜辅助因子蛋白）或体液中H因子结合。此种结合状态的C3b 极不稳定，可被体液中的因子迅速灭活。若C3b与替代途径激活物如细菌脂多糖结合，则有助于体液中B因子对它的结合，在Mg2+存在条件下，二者形成C3bB复合物，此时体液中存在的D因子（D<=>D）可将C3bB复合物中的B因子裂解为Ba和Bb两个片段。小分子Ba片段游离于液相中，大分子Bb片段保留在激活物表面，与C3b结合形成C3bBb复合物，此即替代途径C3转化酶。C3bBb不够稳定，与P因子结合形成C3bBbP复合物后，成为稳定的C3转化酶。 2C5转化酶（C3bnBb）和膜攻击复合物（C5b6789）的形成 C3转化酶裂解底物C3产生的C3b，可进一步与激活物表面的C3bBb结合形成C3bnBb复合物，此即替代途径C5转化酶。C3bnBb不够稳定，与P因子结合形成C3bBbP复合物后，成为稳定态C5转化酶。此种C5转化酶与经典途径C5转化酶（C4b2b3b）一样，能使C5裂解为C5a和C5b。此后，两条激活途径汇合，以同样的作用方式形成膜攻击复合物（C5b6789），最终导致细胞溶解破坏。补体系统MBL途径的激活（4） MBL途径是由MBL与细菌甘露糖残基和丝氨酸蛋白酶结合启动的补体激活途径，其激