精神分裂症的研究现状及展望(18页).doc

-精神分裂症的研究现状及展望-第 18 页精神分裂症的研究现状及展望 一、 病因及病理学研究1.1 基因与环境相互作用 目前认为精神分裂症是由遗传与环境相互作用所致的复杂性精神疾病。基于早年的遗传学研究结果曾提出精神分裂症可能包括多个微效基因突变，近几年通过全基因组关联研究（GWASs）有了更重要的发现，几项GWAS研究已经从700多个基因中筛查出近百个与精神分裂症可能关联的易感基因。美国精神疾病全基因组研究联盟（Psychiatric Genomics Consortium，PGC）汇总了来自19个国家60个研究所的遗传学数据，发现五种精神疾病，包括精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍、孤独症和注意缺陷多动障碍还共享着同样的致病基因（跨疾病易感基因）3。目前认为精神分裂症的遗传风险可能包括多个常见微效基因突变和少数高效能罕见基因变异，罕见基因变异可能占到约20%的贡献。这些发现让研究者非常兴奋，并且希望能够继续发现抗精神病药的遗传学靶点。未来精神分裂症的遗传研究除了在研究方法上要不断改进，而且全基因组关联研究寻找疾病致病基因需要很大的样本量。如2013年Ripke等4从21,000例精神分裂症患者中，筛选出22个变异在全基因组水平可能与精神分裂症关联，目前研究团队已经将样本量扩大到35,000例精神分裂症患者和47,000名健康对照，PGC的目标研究样本是100,000例精神分裂症患者，因此，未来跨国多中心的合作非常必要。精神分裂症遗传学研究者提出了这样的标语：“精神分裂症：一个最后揭示的现实（Schizophrenia genetics-a reality at last）” 5，反映出未来精神分裂症遗传学研究的挑战。 近年来有研究者提出“精神分裂症可以解释为是个体对社会环境因素的适应障碍” 6。虽然说精神分裂症有较高的遗传度，但疾病的发生通常与多种环境因素相关，如起病于青少年后期或成年早期，在城市环境中成长、使用毒品或大麻、经受过早年创伤，特别是在胚胎发育期损伤或产伤的个体，具有更高的患病风险等。大量研究结果显示早年的社会、认知和情感发育与成年期精神健康非常重要，精神分裂症患者出现的认知改变和精神病性症状，不仅仅涉及到个体注意、记忆、信息处理速度和推理过程，还包括社会认知领域的异常，如归因、意图、情感等7。社会认知是个体对他人的心理状态、行为动机和意志作出推测和判断的过程，是在特定社会环境下形成代表个体自我的一个重要过程，及个体行为的基础。因此社会认知的损害可以使精神分裂症患者表现出各种精神病性症状，如偏执妄想可能是个体对他人行为的伤害性错误归因所致。大量研究结果提示了环境因素作用的生物学基础，早年的忽视或者生命周期中的环境伤害，使体内应激信号通路脱抑制，从而破坏大脑神经环路的反应，如前额叶皮质功能异常，患者则表现出各种精神病性症状。并且其它的生物学机制可能也参与了环境因素对精神症状的影响，如很多研究发现反复暴露于应激环境中，会引起哺乳动物中脑边缘系统多巴胺能神经系统在多个生物学水平表现异常，包括分子转录水平、神经元放电活动、信号传导通路、D1或D2 受体水平、电生理学水平、神经元树突结构以及多巴胺受体敏感性等方面均出现异常。因此在精神分裂症的发生中，遗传因素使个体某些神经元或神经环路在特定的发育阶段对某种环境因素更敏感，基因通过改变环境敏感性，影响到个体患病风险。而精神分裂症的发生发展，部分是由于个体对环境的不同敏感性所致，特别是在社会（social）脑发育敏感期中，负性社会应激或使用活性物质影响到脑功能。由于大脑的发育轨迹呈动态变化，且对特定环境因素敏感的时期不同，未来的研究重点则应当纵向研究基因-环境的相互作用，寻找精神病性症状发生的原因和发展轨迹，既要在研究方法学上有创新，同时需要多学科团队合作。1.2 神经生化研究 源于上世纪60-70年代的研究证据，如给予能增加胞外多巴胺水平的化合物，安非他命，可以诱发类似于精神分裂症样症状，抗精神病药的临床疗效与其对多巴胺受体的亲和性相关，有学者在1976提出了精神分裂症第一个病理机制假说，即精神分裂症可能是因为多巴胺受体敏感性异常所致。这60年来，“多巴胺异常”假说一直作为精神分裂症病理征的理论基础，是重要的研究方向之一，最近发现了多巴胺参与精神分裂症发病的更直接证据8。多项研究发现精神分裂症前驱期患者，脑内多巴胺的生成增加，活性增强，且特异性地发生在最终发展为精神分裂症的这些个体中9,10，不同于抑郁症患者，精神分裂症患者大脑黑质特异性地表现出酪氨酸羟化酶显著增高9，来自精神分裂症患者尸脑组织的研究发现患者背外侧前额叶皮质突触前D2自身受体水平增高，突触后的水平下降，且患者的D4受体水平高于健康对照6倍11。这些结果为“精神分裂症患者脑内从中脑投射到纹状体的多巴胺通路多巴胺水平增高，前额叶皮质多巴胺功能低下”理论提供了直接证据。综合在多巴胺系统的研究,得到肯定的结论是：“至少，突触前多巴胺受体功能异常是精神分裂症的发病的一个重要状态性指标”，而且多巴胺系统其它的环节也参与了精神分裂症的发病和病程发展。2013年来自于一组健康双生子对照者的研究发现，环境因素可引起突触前多巴胺受体功能异常12，这一发现与近期提出的“应激因素对易感个体多巴胺功能的不良影响可能是精神分裂症的重要病理机制之一”假说基本吻合。 自上世纪80年代后期，就有学者发现精神分裂症患者脑内同时存在谷氨酸功能异常，并提出谷氨酸NMDA受体功能低下和多巴胺功能亢进是精神分裂症的重要神经生化病理机制，其中包括谷氨酸和?-氨基丁酸（GABA）的功能失衡，引起锥体神经元的脱抑制放电增加8。来自临床前的研究发现NMDA阻断剂可以改变多巴胺的合成、多巴胺神经元放电活动、升高多巴胺水平，来自影像学的研究发现氯胺酮可以升高多巴胺的释放13。谷氨酸系统异常可能与精神分裂症阴性症状的发生显著相关，而且以阴性症状为主要前驱期表现的个体,其海马谷氨酸和纹状体DOPA再摄取异常能预测其最终是否发展到精神分裂症12。然而，由于谷氨酸是脑内含量最丰富的兴奋性神经递质，除了调节多种神经递质的活性，同时还参与到神经发育和神经可塑性过程，并且其作用需要与GABA神经系统和胶质细胞协同产生，因此是脑内最复杂的神经递质。尽管现有研究揭示谷氨酸系统在精神分裂症病理机制中起着非常重要的作用，并且谷氨酸系统的多个环节被认为是未来抗精神病药可能的作用靶点，最近一个最有希望的以谷氨酸环路为靶点的抗精神病药研发失败，为精神分裂症谷氨酸系统的研究蒙上一层神秘色彩，我们盼望着不久的将来有令人振奋的研究发现。1.3 寻找生物标记物 寻找有助于诊断和预测治疗的生物标记物是精神分裂症研究的目标之一。特别是一些现代研究技术和方法运用于精神分裂症的研究后，人们期待着有新的发现。这里仅整理最新的组学研究方法在精神分裂症患者中的研究结果14。（1）转录组学研究；转录组学是一门在整体水平上研究细胞中基因转录的情况及转录调控规律的学科，从RNA水平研究基因表达的情况。最近有约10项研究，运用转录组学研究方法来寻找精神分裂症的生物标记物。研究采用了首发未用药或抗精神病药治疗精神分裂症患者的全血样本或患者的尸检脑皮层组织，发现了数十个可能与精神分裂症患病或药物疗效相关的基因表达蛋白改变。这些基因表达产物在功能上参与调节机体的能量代谢或者免疫反应，如调节神经元的氧化磷酸化和突触可塑性、星形胶质细胞的免疫和谷氨酸代谢、少突胶质细胞的髓鞘形成等。基于这些结果设计的基因诊断试剂盒，在各自的研究样本中诊断精确性可达70-90%。（2）表观遗传学研究；表观遗传学研究的是在不改变DNA序列的前提下，因环境因素引起的核DNA可遗传的长期改变（如DNA甲基化、RNA干扰、组蛋白修饰等），比较适合于研究像精神分裂症这种因环境与遗传相互作用所导致的复杂疾病的病理机制。7项关于精神分裂症患者的表观遗传学研究结果中，较为一致的发现是FNDC3B（参与细胞稳定性调节）和DCTN2（编码细胞骨架蛋白）的甲基化异常。（3）代谢组学研究；机体细胞内许多生命活动是发生在代谢物层面的，如细胞信号释放（cell signaling）、能量传递、细胞间通信等都是受代谢物调控。代谢组学是关于机体组织及体液成分的系统研究，如果说基因组学和蛋白质组学告诉我们可能会发生什么，那么代谢组学则会告诉我们确实发生了什么。过去五年有10余项研究，运用代谢组学研究方法，筛查精神分裂症患者的生物标记物，如来自于216名对照和265例精神分裂症患者的研究结果发现，精神分裂症患者血浆精氨酸、谷氨酸和组氨酸下降，鸟氨酸和脂质的磷脂酰胆碱水平升高，部分结果在其他研究中得到重复，因此研究者认为这些改变提示精神分裂症患者体内磷脂酶介导的信号传导通路活性发生了改变，或者是体内的氧化应激环境增加了脂质过氧化等。这些结果进一步来自支持转录组学的研究发现，“精神分裂症患者存在体内能量代谢异常”。汇总这些研究结果，主要的挑战是，来自不同的研究或不同方法学的研究发现存在很多不一致，结果多是 “描述性”而非“诊断性”标记物，而且仍无法回答“研究发现的变化是精神分裂症的发病原因还是因患病所致的结果”。2013年Weickert15综述了精神分裂症生物标记物的相关研究，其结论是目前尚无精神分裂症的生物标记物存在，来自于不同研究的可能的生物标记物，研究者在下结论时，都应当考虑到每项研究在样本、方法学等方面的缺陷。由于精神分裂症疾病的异质性，可能涉及到多种病理机制，运用一种研究方法或来自单一系统的可能生物标记物向临床实践转化，还存在较大缺陷，要找出简单明确的精神分裂症生物标记物，还有很长的路要走。需要有创新的思路、完善的研究方案、基于大样本的受试者、多学科团队参与，以及政府、企业及多项基金支持下，协同开展研究来实现这一目标。二、诊断学研究 过去60多年的研究提供了海量证据支持精神分裂症是一种脑部疾病，很多研究者和临床实践者热切盼望着能将神经科学或遗传学等关于疾病病因和病理的研究发现转化到疾病诊断分类和治疗选择判断过程中，其中最为关注的是DSM-5的修订16。2013年5月DSM-5正式发布,尽管分类和诊断标准有一些体现，如：（1）精神分裂症的首次以谱系分类，称为精神分裂症谱系及其它精神病性障碍，排列在神经发育障碍之后，提示了精神分裂症谱系障碍的发病存在一定的神经发育基础。（2）适当简化了诊断标准，提高了诊断的特异性：A. 取消了精神分裂症的分型；过去的分型在实践中的执行较差，而且诊断分型的稳定性不足、信效度低，未能在长期治疗中表现出有助于区分患者治疗反应差别的作用。B.将紧张症单独列为一个诊断归类，而取消了精神分裂症紧张型。C. 强调纵向思维方法在疾病诊断过程中的重要性。D.由于一级症状的非特异性，而且怪异和非怪异妄想在鉴别时信度（可靠性）较差，可能会增加误诊率，因此不再强调一级症状的必要性。但是DSM-5的诊断标准依然是以现象学为依据，以临床症状或综合征为基础的诊断分类，与过去的诊断分类方法一样，DSM-5诊断分类方法对疾病治疗新靶点和潜在疾病机制的发现仍然没有促进作用。 四年前，美国国立精神卫生研究所（NIMH）启动了“精神疾病研究用诊断标准（RDoC）”项目17。这个标准涵盖了从基础到行为的多个领域，以分子、细胞、神经环路、行为以及症状学为基础的综合诊断标准，这个标准有助于阐明从基础的神经环路功能改变到精神病理症之间的关系，目的是希望通过整合疾病病理学资料，帮助寻找新治疗靶点和提供个体化治疗的预测指标，在研究结果和临床治疗决策间，实现无缝隙匹配。虽然说这个项目刚刚形成，它为将来形成以神经科学为导向的诊断分类系统提供了重要的方向和目标。三、药理学研究 精神分裂症的治疗一直是专业人员面对的重大挑战，主要原因如前所述，其病因病理复杂未明，临床特征异质多样。自氯丙嗪为代表的第一代药物上市后，抗精神病药成为精神分裂症治疗的主要手段。这些以D2受体为主要作用靶点的药物曾经帮助患者走出医院大门，由于较严重的锥体外系不良反应，特别是容易引起迟发性运动障碍，并且对阴性症状、情感症状和认知损害的疗效不足，近年来陆续被第二代抗精神病药取代。第二代药物是一大类有着不同化学结构和药理作用、治疗症状谱和不良反应发生特性的化合物。已有大量研究和荟萃分析提示这些新上市的第二代甚至第三代抗精神病药总体上疗效并未超越60年前上市的第一代药物（氯氮平除外）。如Leutch（2013）等18采用多元荟萃分析方法，分析了2种第一代药物代表氯丙嗪和氟哌啶醇和13种第二代药物在多个临床维度的效应值，结果显示这些第二代抗精神病药物在疗效上有差异，但不大；而诱发不良反应方面，表现出很大不同。在这次多元荟萃分析中，作者同时发现医生在急性治疗期更关注疗效，急性期患者的治疗脱落率与疗效显著相关。对该荟萃分析评论中，专家提出对于精神分裂症这种慢性进展性疾病，应当从全病程的角度考虑，给患者选择的每一种治疗药物，都应当根据每位患者的个体情况，在评估个体的治疗获益/风险基础上进行临床决策。 对抗精神病药或抗精神分裂症新药的研发一直没有间断过，但近几年的研发似乎正进入一个瓶颈。进入21世纪以来，总计有超过200多种化合物进行了抗精神病疗效验证，自2000年后，只有8种药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市，迄今为止尚没有满足上市标准的非D2受体机制药物出现。这几年实验药理学技术有很大的进步，逐渐运用于抗精神病药的研发中，目前的最大争议还是：“对于这样一种复杂性疾病，应当开发选择性的单分子作用靶点（被称为是神奇的子弹，magic bullets）还是选择性的多分子作用靶点（被称为是神奇的猎枪，magic shotguns）的药物？”汇总目前抗精神病药的研发策略，包括以下几个方面：(1) 修饰现有抗精神病药机制，改善药物的疗效和安全性特性；(2) 开发新型的或非D2受体机制药物；(3)开发针对精神分裂症某些特定症状的增效药物；（4）从前沿基础研究，如遗传学、神经科学等研究中发现新型作用靶点，筛选抗精神病药；（5）加强对精神分裂症早期识别和早期干预研究，希望找出能阻止或逆转精神病理症进行性发展的干预措施，这将鼓励从神经保护这一方向发现新型药物。这里整理了正处于研发过程中的四种有前景的非D2 受体新药19： 甘氨酸转运体抑制剂：甘氨酸转运体有两种亚型，GlyT1和GlyT2，其中GlyT1和NMDA 受体交叉表达，因此GlyT1对甘氨酸和NMDA受体均有调控作用。RG1678（Bitopertin）是一个选择性GlyT1抑制剂，临床前研究发现RG1678对突触可塑性有改善作用，长期治疗可提高大鼠海马的长时程增强，并对谷氨酸异常和多巴胺异常的行为均有逆转效应。该化合物已经进入临床研发期，靶症状为精神分裂症的阴性症状。遗憾的是，在3期临床研究中，2项研究失败，但在这个方向的新药研发并未终止。 代谢型谷氨酸受体（mGluR）2/3激动剂：大量研究发现激活mGluRs的mGluR2和mGluR3受体亚型，可显著改善精神分裂症的阴性症状和认知损害。LY40403是一个mGluR2/mGluR3激动剂，已在动物研究和早期临床研究中表现出抗精神病的显著疗效，并发现对急性期患者的疗效优于慢性患者，在大脑结构和神经可塑性水平有改善的效果。我们期待着能在大样本人群以及其他的研究中验证这些研究结果。PDE10A抑制剂：PDE10A是磷酸二酯酶(PDE)家族中一个双重PDE，降解cAMP和cGMP，在纹状体棘状神经元上表达，影响着cAMP细胞内信号级联反应，快速介导D2受体的活性反应，是抗精神病药起效的一个重要靶点。MP-10和PF-02545920是两种正在研发中的PDE10A抑制剂，来自于临床前研究结果发现了其抗精神病效果，这类化合物正作为有前景的抗精神病药进行着下游的研发活动。 7 烟碱样尼古丁受体(nAChR) 激活剂：7-nAChR在脑内主要调节海马和大脑皮层的认知和感觉处理过程。大量研究证实7-nAChR激动剂、部分激动剂和正性异构调节剂，能改善如精神分裂症或阿尔茨海默病（AD）的认知损害。临床前研究和在人体的研究中已经发现7-nAChR部分激动剂可以显著改善注意和认知功能。GTS-21（也被称为DMXB-A）和EVP-6124（选择性7-nAChR激动剂）正被作为抗精神病药进行研发，EVP-6124已进入到3期临床研究。 这些新型作用机制和靶点的药物能否真正上市用于临床，目前尚不清楚。但是从这些药物的研发过程中，帮助我们进一步了解精神分裂症的疾病机制，未来仍需要有创新的研究思路、方案以及临床研究策略，以改进抗精神病新药的探索研究。四、小结 经过近一个世纪的研究，积累了海量的数据和信息，我们对精神分裂症的了解依然有限。这是一种遗传和环境相互作用所致的复杂、慢性、严重的精神疾病，目前尚未发现简洁明确的生物标记物。疾病诊断依然是基于现象学，通过对临床症状的识别和描述，完成诊断过程。治疗选择用“试验性”方式，根据患者的个体特点和药物的作用特性，权衡治疗风险和获益后进行决策。基于这种现状，对于精神分裂症这种慢性，甚至是“终身性”疾病，治疗模式正逐渐地从单一药物治疗转变到医院（药物+心理）+ 社会（社区+家庭）的综合治疗，在目前全球化的精神疾病“去机构化”管理氛围中，对精神分裂症患者采取综合治疗能改善其治疗预后。最近的研究发现对精神分裂症患者进行训练干预，包括认知治疗和认知行为训练治疗，能显著改善患者的治疗结局和增强大脑神经环路的功能，对新近被诊断为精神分裂症的患者进行训练干预，可以保护其大脑在疾病早期避免发生大脑灰质的进行性萎缩。这些措施不仅仅是针对症状的治疗，而是可以改变疾病进程。因此，在未来新技术推动精神分裂症研究的同时，应用现有手段综合治疗，使患者获得最优的治疗结局，是目前临床实践者的最大挑战。五、参考文献：1 Haller CS, Padmanabhan JL, Lizano P, et al. 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