常见铂类抗癌药物的特点、药理、应用及不良反应(6页).doc

-常见铂类抗癌药物的特点、药理、应用及不良反应-第 6 页常见铂类抗癌药物的特点、药理、应用及不良反应材科jd1401班熊腾飞摘要：无机抗癌药物的设计及研究仍是当前一个前言课题，其中铂类抗癌药物已取得了较大发展。发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。今天，各类铂抗癌物已成为癌症化疗中不可缺少的药物。本文主要介绍了常见铂类抗癌药物的特点、药理、应用及不良反应。1.顺铂 1965年，美国科学家B.Rosenborg意外发现惰性的铂电极能引起细菌的菌丝生长。在进一步的研究下，其研究小组发现第一个具有抗癌活性的金属配合物顺式二氯二铂，即顺铂（DDP，PDD，Cl2(NH3)2Pt）。1.1顺铂的特点及药理 顺铂中铂的价态是正二价，铂周围结合两个氯及两个氨分子，因此顺铂类似于双功能烷化剂。具体作用时，顺铂对乏氧细胞较为敏感，可扩散通过带电的细胞膜，先将所含之氯解离，然后与DNA上的核碱鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结，也可能形成双链间的交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能，抑制癌细胞的DNA复制过程，但对RNA和蛋白质合成的抑制作用较弱，属于细胞周期非特异性药物。11.2顺铂的应用DDP具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点，为当前联合化疗中最常用的药物之一。临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。21.3顺铂的不良反应 虽然应用广泛，但顺铂具有较大细胞毒性，特别是用量较大时对人体的影响十分明显。其不良反应主要是以下几个方面：（1）消化道反应：主要是严重的恶心、呕吐。患者需服用一周左右的强效止吐剂。（2）肾毒性：主要导致累积性及剂量相关性肾功不良，一般剂量每日超过90mg/m2即为肾毒性的危险因素。（3）神经毒性：神经损害如耳鸣、听力下降等，一般难以恢复。（4）骨髓抑制：白细胞和血小板下降，一般较轻，发生几率与每疗程剂量有关。（5）过敏反应：可出现脸肿、气喘、心动过速、低血压、非特异斑丘疹类皮疹等。12. 卡铂 卡铂名为1，1-环丁二羧酸二氨合铂（），是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及JohnsonMatthey公司于80年代合作开发的第二代铂族抗癌药物。2.1卡铂的特点及药理 卡铂的分子式为C6H12N2O4Pt。进入细胞后，主要作用DNA的鸟嘌呤的N7和O6原子上，引起DNA链间及链内交联，破坏DNA分子，阻止其螺旋解链，干扰DNA合成，而产生细胞毒作用。与顺铂相比，卡铂有如下特点：（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍。（2）毒副作用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通过自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性。（3）作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗。（4）与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联合使用。32.2卡铂的应用 卡铂也是一种广谱抗肿瘤药，与其他抗肿瘤药无交叉耐药性，与DDP有交叉耐药性，易于溶解，不需水化、利水化、利尿，使用方便。用于以下几个方面：（1）主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、头颈部鳞癌等。（2）也可用于非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫颈癌、胸膜间皮瘤、黑色素瘤及子宫内膜癌等。（3）消化系统肿瘤、肝癌等及放射增效治疗也可能用到。2.3卡铂的不良反应 相比顺铂，卡铂优势更大，但其仍具有较大不良反应：（1）骨髓抑制：长期大剂量给药时，可使血小板、血红蛋白、白细胞大量减少。（2）胃肠道反应：食欲减退、恶心、呕吐，较DDP轻微。（3）在大剂量下，对肝、肾、心脏功能明显影响。（4）存在神经毒性、耳毒性、脱发及头晕等不良反应，但低于DDP。（5）过敏反应（皮疹或瘙痒，偶见喘鸣），发生于使用后几分钟之内。3.奈达铂 奈达铂名为顺式-乙醇酸-二氨合铂（），是日本盐野义制药公司开发的一个第二代铂类抗肿瘤药物，1995年在日本首次获准上市。33.1奈达铂的特点及药理 奈达铂作用机制同顺铂，与肿瘤细胞的DNA碱基结合，阻碍DNA复制，而发挥其抗肿瘤效果。其突出特点为水溶性高，对各种动物肿瘤，在范围较宽的给药量下都显示了较好的效果，对动物的肾毒性、消化器官毒性也较低。另一方面，其血液学毒性较顺铂高。43.2奈达铂的应用 奈达铂主要用于治疗头颈部肿瘤，小细胞和非小细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、子宫颈癌等。奈达铂对头颈部肿瘤有40以上的有效率，优于顺铂，对肺癌疗效和顺铂相当，对食道癌的有效率大于50，较顺铂高约20，对子宫颈癌有40以上的有效率。目前，奈达铂临床试验尚未结束。43.3奈达铂的不良反应奈达铂存在一些严重不良反应：（1）出现过敏性休克症状（潮红、呼吸困难、畏寒、血压下降等）。（2）骨髓抑制：表现为红细胞减少、贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、出血倾向（0.1-5%）。（3）肾功能异常：出现血尿素氮、血肌酐升高，肌酐清除率下降，2球蛋白升高，以及血尿、蛋白尿、少尿、代偿性酸中毒及尿酸升高等。（4）阿-斯综合症发作：有报道因使用该品引起阿-斯综合症而死亡的病例。（5）听觉障碍、听力低下、耳鸣。（6）间质性肺炎。（7）抗利尿激素分泌异常综合症。其他不良反应发生率较低。4.奥沙利铂 奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物。4.1奥沙利铂的特点及药理 铂奥沙利铂名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，分子式为C8H14N2O4Pt，其中铂原子与1，2 二氨环己烷（DACH）及一个草酸基结合，是一个稳定的、水溶性的铂类烷化剂，是已上市的第一个环已烷二氨基络铂类化合物。关于奥沙利铂的作用机制，虽然尚未完全清楚，但已有研究表明，奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA 的合成，产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。4.2奥沙利铂的应用 奥沙利铂是第一个显现对结肠癌有效的络铂类烷化剂及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物。它对耐顺铂和卡铂的肿瘤细胞亦有作用。它与绝大多数抗癌药物，包括氟尿嘧啶类、拓扑异构酶抑制制、微管抑制剂等都有较好的相加或协同作用。主要应用于以下方面：（1）对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株有显著的抑制作用。（2对恶性淋巴瘤及头颈部肿瘤等也有较好的疗效。同时，奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓毒性较第一代的顺铂及第二代的卡铂减轻，耐受性良好。因此，国际临床肿瘤学专家普遍认为，奥沙利铂可能是治疗大肠癌最有希望的和不可多得的一种新药。54.3奥沙利铂的不良反应 主要有以下几个方面：（1）自主神经系统异常：常见面色潮红。（2）全身异常：很常见发热，疲劳，过敏，无力，疼痛；常见胸痛，体重减轻(转移癌治疗) ；少见免疫过敏反应，血小板减少，溶血性贫血。（3）中枢以及外周神经系统异常：很常见外周感觉神经病变，头痛，感觉异常；常见头昏，运动神经炎，假性脑膜炎；少见构音障碍。（4）胃肠道异常：很常见腹泻，恶心，呕吐，口腔炎/黏膜炎，腹痛，便秘，厌食；常见消化不良，胃食道返流，呃逆；不常见肠梗阻、小肠梗阻。（5）代谢营养异常：常见脱水；不常见代谢性酸中毒。（6）肌肉骨骼异常：很常见背痛；常见关节痛、骨痛。（7）精神异常：很常见抑郁、失眠；常见紧张。（8）呼吸系统异常：很常见呼吸困难，咳嗽；常见鼻炎，上呼吸道感染；少见间质性肺病，肺纤维化。5结语：以上四种铂类抗癌药物在实际中使用较多，除此之外，其他铂类药物如乐铂、环铂等也进入应用中。目前，全世界的科学家们仍在继续寻找综合评价优于顺铂和卡铂的新一代药物。同时，还在进一步研究顺铂和卡铂的联合用药方案，以扩大它们在癌症治疗中的适应证和提高疗效。参考文献：1张笑辰，张丽锦，邹蕴，赵亚滨等.顺铂及顺铂载体的研究进展J.中国当代 医药，2011，18（22）：25-27.2陈鸿利，吾麦尔江·艾买提，高峻峰，张松岩等.顺铂类抗肿瘤药物研究进展 J.承德医学院学报，2005，22（2）：150-153.3李凤琴，谢根法，张大锤，于人江，王惠，崔淑香，张强，周玲，徐大江，王建国等.卡铂临床前药效及毒理研究J.癌症，1990，9（6）：441-448.4莫娟梅，崔建东，张羽，李涛，罗伟玲，宋向群等.奈达铂在恶性肿瘤中的应用J.实用临床医学杂志，2013,17（9）：162-165.5刘岩峥,田文斌等.奥沙利铂的应用研究J.甘肃医药，2009,28（6）：418-419.