药理学―抗精神失常药.doc

v 抗精神失常药（精神药物）v 概述精神失常是多种原因（遗传、环境等）引起思维、情感、行为等精神活动不同程度的异常的一类疾病，包括精神分裂症、躁狂抑郁症与焦虑症等疾病。 v 第一节 抗精神分裂症药v 精神分裂症v 阳性症状：妄想、幻觉、思维紊乱等v 阴性症状：思维贫乏、情感淡漠、社交能力低下。v 伴有脑内多巴胺功能增强，也与5-HT功能增强有关。v 抗精神病药 Antipsychotic drugs 也称作神经安定药（neuroleptic drugs）临床上主要用于治疗精神分裂症，但对其他精神失常（如躁狂抑郁症）的躁狂症状也有效。抗精神病药分为：v 一、吩噻嗪类 吩噻嗪母核v 代表药物氯丙嗪*（chlorpromazine)又称冬眠灵（wintermin)v 【作用机制】v 精神分裂症的病因与脑内多巴胺系统活动过强有关。v 脑内多巴胺通路1. 黑质纹状体多巴胺通路2. 中脑边缘系统多巴胺通路3. 中脑皮质多巴胺通路4. 结节漏斗多巴胺通路v 【作用机制】氯丙嗪的中枢作用机制v 氯丙嗪的镇吐作用 机制v 氯丙嗪对体温调节的影响机制： 作用于下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，体温随环境温度变化而升降。特点：氯丙嗪不但能降低发热的体温，还能降低正常体温；氯丙嗪的降温作用受环境温度的影响，环境温度越低，降温作用越明显。v 【临床应用】1. 治疗精神病l 对急、慢性精神分裂症均有效；对急性患者疗效较好。也可治疗躁狂症及其他精神病伴有兴奋、紧张及妄想的患者；l 主要用于型精神分裂症、解除精神运动性兴奋或减轻幻觉与妄想；能改善某些思维联想障碍；l 对精神病无根治作用。l 【临床应用】2. 止吐治疗呃逆· 对药物与疾病所致的呕吐，对妊娠呕吐也有效；· 对晕动病（晕船、晕车）所致的呕吐无效。· 对顽固性呃逆有效，机理：抑制延髓催吐化学感受区旁的呃逆调节中枢的D2受体。· 【临床应用】3. 低温麻醉与人工冬眠 氯丙嗪与抗组织胺药异丙嗪与镇痛药派替啶合用，组成冬眠合剂。 临床常用于严重的感染、中毒性高热、惊厥、甲状腺危象、妊娠毒血症、低温麻醉。 v 【不良反应】特点：氯丙嗪安全范围大，但长期大量应用，不良反应较多。1、一般不良反应 (阻断D2,M,)· 中枢神经一般不良反应：嗜睡、无力。· 植物神经系统的一般不良反应：视力模糊、鼻 塞、心动过速、口干、便秘等。· 静脉注射易引起血栓性静脉炎，应稀释后缓慢注 射。· 静注或肌注后，可出现体位性低血压。 v 丁酰苯类氟哌利多（droperidol)作用维持时间短，常与芬太尼合用作神经安定镇痛。v 其他类氯氮平（clozapine）特点：（1）抗精神病作用较强，对其他药物无效的病例均可有效，也适用于慢性精神分裂症；（2）几无锥体外系反应，可能与其有较强的抗胆碱作用有关；（3）可引起粒细胞减少。v 第二节 抗躁狂抑郁症药v 情感障碍（affective disorders）v 情感活动的病态性高涨（躁狂症）或病态性低落（抑郁症），可以是单相的躁狂或者抑郁，也可以使二者交替出现的双相性情感障碍。v 抑郁症是特定脑区5-HT或者NE功能减弱；躁狂症是脑内5-HT减弱的基础上NE增加所致。v 躁狂v 抑郁v 病因学在此基础上v 一、抗抑郁药代表药：丙咪嗪*（imipramine，米帕明）【药理作用】1. 中枢神经系统：正常人服药后，出现困倦、头晕、口干、视力模糊等症状，服用数天后，症状加重，并伴有注意力不集中，思维能力下降，病人服药后，情绪较高，精神振奋，明显出现抗抑郁作用，但需23周才见效。v 【药理作用】2. 植物神经系统 阻断M胆碱受体，引起阿托品样作用。3. 心血管系统：（1）降低血压，抑制多种心血管反射；可引起体位性低血压。（2）易致心律失常，对心肌有奎尼丁样作用；v 抗抑郁作用机制：v 【临床应用】v 用于各型抑郁症的治疗，对内源性、反应性及更年期抑郁症疗效较好；还可用于强迫症的治疗；对精神分裂症的抑郁状态疗效较差；v 遗尿症（对外周有类似阿托品样作用）v 焦虑与恐怖症 （对伴有焦虑的抑郁症病人疗效显著，对恐怖症有效）v 【不良反应】v 阿托品样的副作用，口干、便秘、视力模糊、心悸等，易致尿潴留及升高眼压，故前列腺肥大及青光眼患者禁用；v 中枢神经系统方面表现为乏力、肌肉震颤，有些患者可引起躁狂兴奋状态。v 极少数可发生皮疹、粒细胞缺乏及黄疸等。v 二、抗躁狂药碳酸锂*（lithium carbonate）体内过程：吸收快，但进入中枢与神经细胞显效慢。钠离子可竞争其重吸收促进其排泄。v 【药理作用及作用机制】1. 对正常人精神活动几无影响；2. 对躁狂症发作则有显著疗效；3. 锂盐（降低NA水平与效应）可抑制脑内NA与DA的释放促进5-HT释放；并促进其再摄取与灭活；同时，锂盐能抑制受体后效应。v 【临床应用】主要用于治疗躁狂症与躁狂抑郁症，对精神分裂症的兴奋躁动也有效；与抗精神病药合用的目的：1. 疗效好，可减少抗精神病药的剂量；2. 抗精神病药可缓解锂盐所致的恶心、呕吐等副作用。v 【不良反应】1. 用药初期有恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肌肉无力、肢体震颤、口干、多尿，12周内逐渐减轻或消失；2. 锂盐中毒主要表现为中枢神经系统症状，如意识障碍、昏迷、肌张力增高，深反射亢进、共济失调、震颤及癫痫发作等。3. TI低，对服药者应每日测定血锂浓度，当血锂升高至1.52.0mmol/L时，应减量或停药。v 第三节 抗焦虑药v 焦虑症：焦虑、不安、烦躁、悬念、恐惧、紧张等也常伴有心悸等躯体症状。v a、生物学因素 有人认为本病的发生与大脑额叶及边缘系统有关，与肾上腺素能系统、GABA能系统、五羟色胺能系统有关。其神经递质的抑制、吸收、释放与重吸收传递过程障碍是焦虑症发作的关键。v b、社会心理因素 焦虑症的发生多与社会背景相关，与生活事件刺激为主要致病源，如生活窘迫、工作困难、学习压力过大、人际关系紧张等。此外，与移民、下岗、生意失败、遭遇意外等也有密切关系。v 第三节 抗焦虑药常用苯二氮卓类其他：丁螺环酮（buspirone）， 为选择性5-HT1A受体（边缘系统及5-HT 神经元）的部分激动药，降低5-HT的释放量，不直接影响GABA受体，无明显的镇静作用，不良反应小，药物依赖型低。v 本章要求v 掌握：氯丙嗪的药理作用、临床应用及不良反应；v 熟悉：抗精神失常药物的分类；抗抑郁药 丙咪嗪的药理作用、临床用途、不良反应；抗躁狂药 碳酸锂的药理作用、临床用途、不良反应； v 了解：精神失常的概念；泰尔登、氟哌啶醇等的作用特点；抗躁狂、忧郁症药的作用机制、不良反应及用途；v 思考题v 1. 试述氯丙嗪的药理作用、临床应用及不良反应。 v 2. 氯丙嗪过量中毒所致血压下降，为什么不能用肾上腺素抢救，可以使用什么对抗？ v 锥体外系v extrapyramidal tractv 在锥体系外另有连系大脑皮质与脑脊神经运动核的躯体运动传导途径，统称为锥体外系。包括大脑皮质，丘脑的一些核团，纹状体，红核、黑质、底丘脑核、网状结构、小脑、前庭神经核等。v 功能：调节肌紧张，协调肌活动，维持调整姿态。v 边缘系统v 边缘系统包括边缘皮层与皮层下边缘结构，边缘皮层位于大脑半球内侧的一圈狭长带状皮层，前自额叶眶回向上到后为扣带回，自胼胝体上沿到后方再到下方到颞叶腹内侧海马。皮层下边缘结构以下丘脑为中心，前有隔区与视交叉前区，上有伏隔核、丘脑前核与下丘脑，后有缰、部分基底节、海马结构、下有杏仁核等边缘结构。v 生理功能有嗅觉、内脏机能调节，食性等本能活动、情绪、记忆等。v 精神分裂症v （一）早期症状 初期可出现神经衰弱综合症或有强迫症状，但不主动要求治疗；有的逐渐表现孤僻、冷淡、缺乏主动性；有的变得敏感多疑，过多思虑，恐惧等；也有的突然出现令人费解的奇异行为，如无目的开关电门，在课堂叫喊，下雨时无故在室外站立不动，或突然冲动，毁物等。随着这些症状的发展，逐渐显露出精神分裂症状与病型的特点。 （二）发展期 症状多而显，几乎涉及症状学中大部分内容，各人随类型不同虽有区别，但有共同特征： 1思维障碍：是精神分裂症在整个病程中的必不可缺的症状。在初期往往不引人注目，至发展期变得突出。思维障碍中有联想障碍及思维内容障碍。联想障碍开始多为联想松弛，谈话内容不紧凑，应答往往不切题，进而出现联想散漫，重则出现思维破裂、联想中断。或有象征性思维、造新字或新词等。思维内容障碍多为各种妄想，其逻辑推理荒谬离奇，无系统，脱离现实，且常有泛化，涉及众人。妄想内容以被害、嫉妒等多见，也可有夸大、罪恶等妄想。还可有被控制感、思维播散、思维插入或思维被夺。 2感知障碍：以幻听最多见，常不主语性幻听，如评论性、争议性、或命令性幻听，或思维化声。其他幻觉次之。 3情感障碍：是精神分裂症最易引人注意的症状。情感表现与思维活动与意志行为互不协调，与周围环境也不相协调，是本症特征。情感障碍以迟钝、淡漠多见，对人对事，多不关心。随着病情发展，情感障碍日益加重，终日茫然。其他可有无明显诱因的激怒、急燥、情感暴发、情感矛盾等。情感的变化令人感到与前判若两人。 4意志行为障碍：多呈精神运动性抑制表现终日呆坐少动，沉黩寡言，孤独退缩，独居一处，与关系密切的有也不交往，甚至呈木僵状态。相反的则出现不协调性兴奋，如躁动不安、冲动毁物、自伤、殴人或出现紧张综合征。有的表现幼稚、傻气等。 5智力障碍：智力尚保持良好，但有的随着病情发展，于后期可有智力减退与人格改变。 6意识清晰，自知力不良。 （三）后期 发展期症状如不缓解，或病情多次复发，迁延多年后，可呈所谓慢性期或衰退期精神分裂症，此时，发展期的症状大部分消退，出现人格幼稚化及精神活动减退，如思维贫乏、低声目语、情感淡漠或出现空笑，意志与行为缺乏自发性，孤独退缩，生活需人照顾，其记忆力、计算力、病前的技能与某些知识虽尚能保持良好，但总遗留某种程度缺陷，主要为主动性不足。 v 一、偏执型（Paranoid type）:又称妄想型。本型最多见。发病年龄多在中年（2535），起病缓慢或亚急性起病，症状以妄想为主，关系与被害妄想多见，次为夸大、自罪、影响、钟情与嫉妒妄想等。妄想可单独存在，也可伴有以幻听为主的幻觉。情感障碍表面上可不明显，智力通常不受影响。患者的注意与意志往往增强，尤以有被害妄想者为著，警惕、多疑且敏感。在幻觉妄想影响下，患者开始时保持沉默，以冷静眼光观察周围动静，以后疑惑心情逐渐加重，可发生积极的反抗，如反复向有关单位控诉或请求保护，严重时甚至发生伤人或杀人。患者也可能感到已成为“众矢之的”，自己已无力反抗的心境下，不得已采取消极的自伤或自杀行为。因而此型患者容易引起社会治安问题。病程经过缓慢，发病数年后，在相当长时期内工作能力尚能保持，人格变化轻微。患者若隐瞒自己表现或者说强调理由时，往往不易早期发现，以致诊断因难。 v 二、单纯型（Simple type） 青少年期起病。经过缓慢。初期常有头痛、失眠、记忆减退等类似神经衰弱的主诉，但求医心情不迫切，即使求医也容易被疏忽或误诊，直至经过一段时间后病情发展明显才引人注意。本型症状以精神活动逐渐减退为主要表现。情感逐渐淡漠，失去对家人及亲友的亲近感。学习或工作效率受逐渐下降。行为变得孤僻、懒散、被动，甚至连有日常生活都懒于自理。一般无幻觉与妄想，虽有也是片断的或一过性的，此型自动缓解者较少，治疗效果与预后差。 v 三、青春型（Hebephrenic type）：多在青春期发病，起病较急。症状以精神活动活跃且杂乱多变为主。表现言语增多，联想散漫，幻觉丰富，内容生动，妄想荒谬离奇，人格解体，象征性思维，情感多变，行为幼稚，怪异或冲动。此型病情发展较快，症状显著，内容荒谬，虽可缓解，也易再发。v 四、紧张型(Catatonic type)：多在青春期或中年起病，起病较急，以紧张性木僵或（与）紧张性兴奋为主要表现，两种状存态可单独发生，也可交替出现。病程多呈发作性。预后较好。 （一）紧张性木僵（Catatonic stupor）：发运动抑制为突出表现。轻者动作缓慢，少语少动，或长时间保持某一姿势不动。重者终日卧床，不动不食，缄默不语，对外界刺激不起反应，唾液、大小便滞留。两眼睛大或紧闭，四肢呈强直状，对被运运动有抵抗，稍轻者可能有蜡样屈曲，不自主服从、模仿动作与言语，重复动作等紧张综合征。意识无障碍，那怕是严重的运动抑制，也能感知周围事物，病后均可回忆。一般持续数日至数周。木僵状态可在夜间缓解或转入兴奋。 （二）紧张性兴奋（Catatonic excitment）：以运动兴奋为突出表现。行为冲动，言语刻板，联想散漫，情感波动显著。可持续数日至数周，病情可自发缓解，或转入木僵状态。 v 精神分裂症的治疗发精神药物治疗为主。 一、抗精神病药物，能有效地控制急性与慢性精神症状，提高精神分裂症的临床缓解率；缓解期内坚持维持治疗者多可避免复发；在防止精神衰退治疗中常发挥出积极作用，目前已有40余种抗精神病药物用于资料表明，常用药物有氯丙嗪、氯氮平、舒必利、奋乃静、氟哌啶醇等，并以氯丙嗪为首选药物，氯丙嗪、氯氮平均有较明显疗效。氟哌啶醇具不明显的抗幻觉与妄想作用，并能减轻或消除孤独退缩症状，适用于急性与慢性精神分裂症。过去较常用的三氟拉嗪，氟奋乃静、利血平等，现已很少使用。 长效抗精神病药物问世不仅有助于拒药患者的治疗，也方便缓解期患者的维持治疗从而降低了复发率。口报长效制主要有五氟利多，口服30-60mg的治疗作用可持续一周，目前国内应用较广泛的注射长效制剂有氟奋乃静癸酸酯与安度利可（氟哌啶醇癸酸酯），一次注射的持续作用时间各为3周与4周。 二、电抽搐治疗，对紧张性兴奋与木僵、兴奋躁动、伤人、自伤与消极情绪严重者的疗效显著。症状控制后应配合精神药物治疗。 三、胰岛素昏迷治疗 对妄想型与青春型精神分裂症疗效较好。由于治疗方法复杂，需要专门设施与受过为训练的人员监护、治疗期长等因素的限制现几乎已被方便、更安全抗精神病药物取代。 四、精神治疗 是指广义的精神治疗那种纯精神分析治疗不适用于本症。作为一种辅助治疗有利于提高与巩固疗效，适用于妄想型与精神因素明显的恢复期患者，行为治疗有利于慢性期患者的管理与康复。 五、精神外科治疗 是一种破坏性治疗措施，适应症应从严掌握，仅作为应用其它方法久治无效，危及社会与周围人安全的慢性维治患者的最后的治疗手段。v 躁狂症v 1.心境高涨： 病人表现轻松、愉快、兴高采烈，洋洋自得，喜形于色的神态，好像人间从无烦恼事。心境高涨往往生动、鲜明、与内心体验与周围环境相协调，具有感染力。病人常自称是“乐天派”、“高兴极了”、“生活充满阳光，绚丽多采”。情绪反应可能不稳定、易激惹，可因细小琐事或意见遭驳斥，要求未满足而暴跳如雷，可出现破坏或攻击行为，有些病人躁狂期也可出现短暂心情不佳。 2.思维奔逸： 联想过程明显加快，概念接踵而至，说话声大量多，滔滔不绝。因注意力分散，话题常随境转移，可出现观念飘忽，音联意联现象。病人常有“脑子开了窍”、“变聪明了”、“舌头跟思想赛跑”的体验。 3.自我评价过高： 在心境高涨背景上，自我感觉良好。感到身体从未如此健康，精力从未如此充沛。才思敏捷，一目十行。往往过高评价自己的才智、地位、自命不凡，可出现夸大观念。4.精神运动性兴奋、躁狂病人兴趣广，喜热闹、交往多，主动与人亲近，与不相识的人也一见如故。与人逗乐，爱管闲事，打抱不平。凡事缺乏深思熟虑，兴之所致狂购乱买，每月工资几天一扫而光，病人虽终日多说，多动，甚至声嘶力竭，却毫无倦意，精力显得异常旺盛。 5.食欲、性欲一般是增强的，睡眠需求减少。v 药物治疗：（一）抗精神病药治疗： 适用于躁狂症病人，尤其是精神运动性兴奋症状明显的病人。常用药物有氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平，一般可口服给药，有明显兴奋症状者可用肌肉注射给药。 （二）锂盐治疗：常用的锂盐制剂是碳酸锂。 第 16 页