作用于肾上腺素能受体的药物讲稿.ppt

关于作用于肾上腺素能受体的药物第一页，讲稿共八十六页哦2v包括v拟肾上腺素药v抗肾上腺素药v主要作用于肾上腺素受体 或合并其他作用肾上腺素能药物肾上腺素能药物adrenergic drugs第二页，讲稿共八十六页哦3受体的分类及效应（兴奋）受体的分类及效应（兴奋） 1 1 收缩平滑肌，增强心肌收缩力，收缩平滑肌，增强心肌收缩力， 增加自主活动；增加自主活动；升压、抗休克升压、抗休克 2 2 ( (中枢中枢受体受体) ) 抑制心血管活动，抑制心血管活动， 抑制去甲肾上腺素、抑制去甲肾上腺素、 乙酰胆碱和胰岛素的释放；乙酰胆碱和胰岛素的释放；降压降压 1 1 增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌；增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌； 强心、抗休克强心、抗休克 2 2 扩张血管和支气管扩张血管和支气管, ,子宫肌松弛；子宫肌松弛； 平喘、改善微循环平喘、改善微循环 、防止早产、防止早产第三页，讲稿共八十六页哦第一节第一节 拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物第四页，讲稿共八十六页哦5主要内容主要内容v内源性拟交感胺内源性拟交感胺 v合成拟肾上腺素药合成拟肾上腺素药v拟肾上腺素药的构效关系拟肾上腺素药的构效关系第五页，讲稿共八十六页哦6第一节第一节 拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物v拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimeticssympathomimetics） 拟交感胺（拟交感胺（sympathomimetic aminessympathomimetic amines） 儿茶酚胺（儿茶酚胺（catacholaminescatacholamines）第六页，讲稿共八十六页哦7分类（按作用方式）分类（按作用方式） 直接作用药直接作用药 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂 间接作用药间接作用药 促进肾上腺素能神经末梢释放递质促进肾上腺素能神经末梢释放递质 混合作用药混合作用药 兼有直接和间接作用的药物兼有直接和间接作用的药物 本书介绍直接作用药和混合作用药本书介绍直接作用药和混合作用药第七页，讲稿共八十六页哦8一、内源性拟交感胺一、内源性拟交感胺 v R R1 1=OH, R=OH, R2 2=CH=CH3 3 肾上腺素肾上腺素 、受体激动剂；受体激动剂；vR R1 1=OH, R=OH, R2 2=H =H 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 受体激动剂；受体激动剂；v R R1 1=R=R2 2=H =H 多巴胺多巴胺 、受体激动剂；受体激动剂；R2R1214OHHHON231第八页，讲稿共八十六页哦9内源性拟交感胺的生物合成内源性拟交感胺的生物合成N-Methyl-transterase4HOHOHNOH(R)(-) -肾上腺素 (L)(R)(-) -Adrenalin (L)HONH3+OOHONH3+OOHO(S)(-) -Tyrosine (L)(S)(-) -多巴 (L)(S)(-) -Dopa (L)1Tyrosine hydroxylaseHOHONH2OHHONH2HO多巴胺Dopamine(R)(-) -去甲肾上腺素 (L)(R)(-) -Norepinephrine (L)3Dopamine -hydroxylase2Aromatic L-amino acid decarboxylase第九页，讲稿共八十六页哦10NENE的生物合成、贮存、释放和摄取的生物合成、贮存、释放和摄取 第十页，讲稿共八十六页哦11去甲肾上腺素的代谢去甲肾上腺素的代谢NH2HOHOOHCHOHOHOOHHOCH3OOHNH2CHOHOCH3OOHCH2OHHOHOOHCOOHHOHOOHCOOHHOCH3OOHCH2OHHOCH3OOHMAOCOMTMAOCOMTARADADARCOMTCOMTNorephephrine内源性拟交感胺都不宜口服内源性拟交感胺都不宜口服第十一页，讲稿共八十六页哦12二、合成拟肾上腺素药二、合成拟肾上腺素药v受体激动剂受体激动剂 升压、抗休克升压、抗休克 去氧肾上腺素、甲氧明、间羟胺去氧肾上腺素、甲氧明、间羟胺v 、受体激动剂受体激动剂 升压、抗休克、平喘升压、抗休克、平喘 肾上腺素、多巴胺、麻黄碱肾上腺素、多巴胺、麻黄碱v 受体激动剂受体激动剂 (1 1 , ,2 2 ) )受体激动剂受体激动剂 强心、平喘强心、平喘 异丙肾上腺素异丙肾上腺素 1 1受体激动剂受体激动剂 强心强心 多巴酚丁胺多巴酚丁胺 2 2受体激动剂受体激动剂 平喘平喘 沙丁胺醇、克伦特罗沙丁胺醇、克伦特罗第十二页，讲稿共八十六页哦13重点药物重点药物v肾上腺素肾上腺素v盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱v沙丁胺醇沙丁胺醇第十三页，讲稿共八十六页哦14 - -和和b b- -受体激动剂受体激动剂HOHNOHHOCH3CH3HNOHCH3肾上腺素肾上腺素Epinephrine 麻黄碱麻黄碱 Ephedrine 典型药物典型药物第十四页，讲稿共八十六页哦15一）肾上腺素一）肾上腺素AdrenalineAdrenalinev副肾碱副肾碱v结构与命名结构与命名 （R R）-4-2-4-2-（甲氨基）（甲氨基）-1-1-羟基乙基羟基乙基-1-1，2-2-苯苯二酚二酚 （R R）-4-1-Hydroxy-2-4-1-Hydroxy-2-（methylaminomethylamino）ethyl-1,2-benzenediolethyl-1,2-benzenediol）HNOHHOHO124第十五页，讲稿共八十六页哦16光学活性光学活性 HNOHHOHO*邻邻苯苯二二酚酚苯乙胺苯乙胺结构特点结构特点 一）肾上腺素一）肾上腺素AdrenalineAdrenaline第十六页，讲稿共八十六页哦17理化性质理化性质1, 1, 还原性还原性2, 2, 酸碱性酸碱性3, 3, 消旋化消旋化一）肾上腺素一）肾上腺素AdrenalineAdrenaline第十七页，讲稿共八十六页哦18还原性还原性邻苯二酚邻苯二酚v空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质 日光、热及微量金属离子能加速氧化日光、热及微量金属离子能加速氧化 成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体v 水溶液露置空气及日光中，会氧化变色水溶液露置空气及日光中，会氧化变色 加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化 储藏时应避光并避免与空气接触储藏时应避光并避免与空气接触HNOHHOHO第十八页，讲稿共八十六页哦19还原性还原性CHHNHOHOOHRCHHNOOOHRCHNOOOHRCHNO-OOHRCHNOOOHRnR = H , CH3 , CH(CH3)2 O - H2肾上腺素红肾上腺素红棕色多聚体棕色多聚体氧化反应式氧化反应式第十九页，讲稿共八十六页哦20酸碱性酸碱性HNOHHOHO第二十页，讲稿共八十六页哦21消旋化消旋化v水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化 速度与速度与pHpH有关有关 - -在在pH4pH4以下，速度较快以下，速度较快 - -水溶液应注意控制水溶液应注意控制pHpHv 消旋后活性降低消旋后活性降低 药典控制旋光度药典控制旋光度HNOHHOHO*第二十一页，讲稿共八十六页哦22消旋化的反应式消旋化的反应式v构型翻转构型翻转 ，以以R-R-构型为活性体构型为活性体S-(+)-EpinephrineR-(-)-Epinephrine:OH2H+- H+CH3HOHON+H2OHCH3HOHONH2+H2O+HCH3HOHONH2+HOH2+CH3HOHONH2+OH第二十二页，讲稿共八十六页哦23代谢代谢 HOHOHNOHCH3HOHNOHCH3OCH3HOHOCHOOHHOCHOOHCH3OHOHOOHCH2OHHOHOOHCOOHHOOHCH3OCH2OHHOOHCH3OCOOHARADADARMAOMAOCOMTCOMTCOMTCOMT第二十三页，讲稿共八十六页哦24作用作用同时具有较强的同时具有较强的和和受体的兴奋作用受体的兴奋作用 用于用于过敏性休克过敏性休克、心脏骤停和支气管、心脏骤停和支气管哮喘的急救哮喘的急救 可制止鼻粘膜和牙龈出血可制止鼻粘膜和牙龈出血 与局部麻醉药合用可减少毒副作用，与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血可减少手术部位的出血第二十四页，讲稿共八十六页哦25制剂制剂 盐酸肾上腺素注射液盐酸肾上腺素注射液 酒石酸肾上腺素注射液酒石酸肾上腺素注射液 因因AdrenalineAdrenaline易被消化液分解，易被消化液分解，不宜口服不宜口服第二十五页，讲稿共八十六页哦26构效关系构效关系HNOHHOHO天然或合成药物均天然或合成药物均以以R构型为活性体构型为活性体-苯乙胺的结构骨架苯乙胺的结构骨架碳链增长或缩短均使作用降低碳链增长或缩短均使作用降低第二十六页，讲稿共八十六页哦27光学异构体与受体结合光学异构体与受体结合R R构型构型AdrenalineAdrenaline为左旋体为左旋体 活性比右旋体约强活性比右旋体约强1212倍倍第二十七页，讲稿共八十六页哦28肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂与其受体的三点结合模式与其受体的三点结合模式NCH3HHCH2COHHOHOHX阴离子部位受体未接触部位平面区XNCH3HHCH2CHOHOHOH阴离子部位受体平面区R R构型构型AdrenalineAdrenaline为左旋体为左旋体 活性比右旋体约强活性比右旋体约强1212倍倍第二十八页，讲稿共八十六页哦29（R)-EpinephrineR)-Epinephrine的合成：手性拆分的合成：手性拆分HOHOHNOHCH3R-(-)-EpinephrineHOHOHOHOClOPOCl3,ClCH2COOHCH3NH2,HClHOHOHNCH3OHH2/Pd-CNH3d-(CHOHCOOH)2. HClHOHOOHNCH3. HClHOHOHNOHCH3酒石酸拆分酒石酸拆分第二十九页，讲稿共八十六页哦30生物前体生物前体多巴胺多巴胺v 在体内在体内经过酶催化的经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、还原、磷，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的酸化和脱羧反应等方式活化的前药前药v 称生物前体前药，简称生物前体称生物前体前药，简称生物前体多巴胺，广泛使用的拟肾上腺素药物之一多巴胺，广泛使用的拟肾上腺素药物之一 对心脏对心脏1受体的激动作用较强受体的激动作用较强 用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克第三十页，讲稿共八十六页哦31二）盐酸麻黄碱二）盐酸麻黄碱Ephedrine HydrochlorideEphedrine Hydrochloridev麻黄素麻黄素v（1R1R，2S2S）-2-2-甲氨基甲氨基- -苯丙烷苯丙烷-1-1-醇盐酸盐醇盐酸盐 HNOHHCl.12第三十一页，讲稿共八十六页哦32结构特点结构特点v与肾上腺素类药物相比与肾上腺素类药物相比HNOHHNOHHOHO苯环上无酚羟基苯环上无酚羟基 - 碳甲基碳甲基不受不受COMTCOMT的影响的影响作用时间延长作用时间延长空间位阻空间位阻稳定性增加稳定性增加亦使活性降低亦使活性降低中枢毒性增大中枢毒性增大HNOHHNOHHOHO*两个手性中心两个手性中心第三十二页，讲稿共八十六页哦33光学异构体光学异构体v 二个手性中心二个手性中心，四个异构体，四个异构体 （- -）麻黄碱（）麻黄碱（EphedrineEphedrine） （）（）EphedrineEphedrine （- -）伪麻黄碱（）伪麻黄碱（PseudoephedrinePseudoephedrine） （）（）PseudoephedrinePseudoephedrinev均具肾上腺素作用，但强度不同均具肾上腺素作用，但强度不同v 1R1R，2S2S（- -）型活性强）型活性强 第三十三页，讲稿共八十六页哦34活性强活性强光学异构体光学异构体第三十四页，讲稿共八十六页哦35麻黄碱麻黄碱v（- -）Ephedrine Ephedrine 为为1R1R，2S2Sv -碳与去甲肾上腺素的碳与去甲肾上腺素的R R构型相同构型相同 左旋活性最强，为左旋活性最强，为临床主要药用异构体临床主要药用异构体R RR RS S第三十五页，讲稿共八十六页哦36伪麻黄碱伪麻黄碱v（+ +）PseodoephedrinePseodoephedrine（1S1S，2S2S） 只有间接作用只有间接作用 中枢副作用也较小中枢副作用也较小v 复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂R RS S第三十六页，讲稿共八十六页哦37来源来源v存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱v 18871887年发现，年发现，19301930年用于临床年用于临床v 生产方法生产方法 从麻黄中分离提取从麻黄中分离提取第三十七页，讲稿共八十六页哦38麻黄碱的制备麻黄碱的制备目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。CH3HNOHCH3HOHCH3OHO+啤酒酵母CH3NH2HOHNCH3CH3H2/Pd-CSaccharose第三十八页，讲稿共八十六页哦39麻黄碱的特殊管理麻黄碱的特殊管理第三十九页，讲稿共八十六页哦40v麻黄碱是制造麻黄碱是制造“冰毒冰毒”的前体的前体 冰毒：冰毒：甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、去氧麻黄素去氧麻黄素，为纯，为纯白色晶体，晶莹剔透，外观似冰，俗称白色晶体，晶莹剔透，外观似冰，俗称“冰毒冰毒”，吸、贩毒者，吸、贩毒者也称之为也称之为“冰冰”。该药小剂量时有短暂的兴奋抗疲劳作用，故。该药小剂量时有短暂的兴奋抗疲劳作用，故其丸剂又有其丸剂又有 大力丸大力丸 之称。之称。H NH麻黄碱的特殊管理麻黄碱的特殊管理第四十页，讲稿共八十六页哦4120002000年西药感冒药年西药感冒药PPAPPA危机危机 CH3NH2OH 去甲麻黄碱，去甲麻黄碱， 苯丙醇胺苯丙醇胺 Phenylpropanolamine PSE(伪麻黄碱伪麻黄碱)第四十一页，讲稿共八十六页哦42b-b-受体激动剂受体激动剂vb b1 1- -受体受体激动剂：激动剂： 主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作强心强心药药。vb b2 2- -受体受体激动剂：激动剂： 舒张支气管平滑肌，临床主要用于舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘平喘。少数品种因对。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。于抗早产及血管痉挛性疾病。第四十二页，讲稿共八十六页哦43-受体受体v主要分布1 在心脏在心脏2 在血管和支气管平滑肌在血管和支气管平滑肌器官中同时存在器官中同时存在1和和2亚型亚型心房心房1:2 3:1人的肺组织人的肺组织1:2 3:7 第四十三页，讲稿共八十六页哦44选择性选择性2 2受体激动剂：受体激动剂：沙丁胺醇沙丁胺醇OHHNCH3CH3HOCH3HO叔丁氨基叔丁氨基的作用：选择性的作用：选择性第四十四页，讲稿共八十六页哦45沙丁胺醇作用特点沙丁胺醇作用特点OHHNCH3CH3HOCH3HOv 选择性2受体激动药 扩张支气管作用明显v 较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久 对心脏1受体激动作用较弱，v 增强心率的作用为Isoproterenol的1/7v可口服第四十五页，讲稿共八十六页哦46选择性的意义选择性的意义v 用于平喘时，兴奋用于平喘时，兴奋22受体受体 作为支气管扩张剂作为支气管扩张剂v同时具有的对同时具有的对11受体的兴奋作用有心脏毒性受体的兴奋作用有心脏毒性 选择性选择性22受体激动剂可大大受体激动剂可大大降低和消降低和消除心脏毒性除心脏毒性第四十六页，讲稿共八十六页哦47沙丁胺醇临床用途沙丁胺醇临床用途v治疗支气管哮喘治疗支气管哮喘v哮喘型支气管炎哮喘型支气管炎v肺气肿患者的支气管痉挛等肺气肿患者的支气管痉挛等OHHNCH3CH3HOCH3HO第四十七页，讲稿共八十六页哦48b b2 2- -受体激动剂前药受体激动剂前药酯酶OHHNCH3CH3COCH3COOH3COH3COHHNCH3CH3HOCH3HO比托特罗比托特罗Bitolterol可尔特罗可尔特罗 Colterol第四十八页，讲稿共八十六页哦49b b2 2- -受体激动剂受体激动剂沙美特罗（沙美特罗（salmeterolsalmeterol）第四十九页，讲稿共八十六页哦50b b2 2- -受体激动剂：受体激动剂：克仑特罗克仑特罗瘦肉精瘦肉精【瘦肉精】瘦肉精】让食肉者得病让食肉者得病2001年年11月月7日，广东河源市的林女士在市场买回一些猪肉，回家就做日，广东河源市的林女士在市场买回一些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医院的还有河源市的一家人一样被送进医院的还有河源市的400多位市民。多位市民。“河源毒猪肉事件河源毒猪肉事件”震惊国内。震惊国内。 第五十页，讲稿共八十六页哦51三、拟肾上腺素药物的构效关系三、拟肾上腺素药物的构效关系v N N上取代基上取代基对对 - -和和b b- -受体效应的相对强弱有显著影响。受体效应的相对强弱有显著影响。v 使使b b- -效应增强最有效效应增强最有效的取代基为的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基异丙基、叔丁基和环戊基。 HONH2OHHOHOHNOHHOCH3 ， 肾上腺素去甲肾上腺素异丙肾上腺素第五十一页，讲稿共八十六页哦52NN上取代基对上取代基对 - -和和b b- -受体效应的影响受体效应的影响 HOHOCHOHCH2NHRRHCH3CH2CH3CH(CH3)2C(CH3)2CH2Ph - -receptor activityb b- -receptor activity100200600.2510010002000400065000 - -blocking取代基逐渐增大，取代基逐渐增大， 受体效应减弱，受体效应减弱，受体效应增强受体效应增强第五十二页，讲稿共八十六页哦53 N-N-取代基作用的解释取代基作用的解释v在在受体结合部位受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基 而而受体结合部位受体结合部位没有这样的口袋没有这样的口袋 v 取代基增大有助于取代基增大有助于 和和受体的疏水键合，受体的疏水键合， 使使受体变构以便与拟肾上腺素药的受体变构以便与拟肾上腺素药的羟基形成氢键羟基形成氢键 第五十三页，讲稿共八十六页哦54苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系 b b- -苯苯乙乙胺胺的基本结构以其它环状结构代替苯环，外周作用仍保留，但中枢兴奋作用降低 碳碳上上若带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，而中枢兴奋作用增强，作用时间延长以以两两个个碳碳原原子子的长度为最佳，碳链延长或缩短均使作用降低N上取代基对 和和b b受受体体效效应应的的相相对对强强弱弱有有显显著著影影响响。取取代代基基由由甲甲基基到到叔叔丁丁基基， 受受体体效效应应减减弱弱，b b受受体体效效应应增增强强，且且对对b b2受受体体的的选选择择性性也也提提高高。N N上上双双烷烷基基化化使使活活性性大大为为降降低低，毒毒性性增增大大。苯环上酚羟基使作用增强,尤以3-,4-位羟基最明显b b *XHNOHR1R2b b- -碳碳上通常带有羟基，其绝对构型以R构型为活性体第五十四页，讲稿共八十六页哦55拟肾上腺素药物小结拟肾上腺素药物小结v1 1，重点药物，重点药物 肾上腺素肾上腺素 结构、性质、作用、代谢、合成结构、性质、作用、代谢、合成 盐酸麻黄碱结构、性质、作用、光学异构盐酸麻黄碱结构、性质、作用、光学异构 沙丁胺醇结构、作用沙丁胺醇结构、作用v2 2，拟肾上腺素药物的构效关系，拟肾上腺素药物的构效关系v3,3,熟悉其他拟肾上腺素药：去甲肾上腺素、多巴胺、熟悉其他拟肾上腺素药：去甲肾上腺素、多巴胺、克伦特罗的结构、作用。克伦特罗的结构、作用。第五十五页，讲稿共八十六页哦第二节第二节 抗肾上腺素药物抗肾上腺素药物第五十六页，讲稿共八十六页哦57肾上腺素受体拮抗剂肾上腺素受体拮抗剂 adrenergic receptor antagonistsv非选择性非选择性 - -受体拮抗剂受体拮抗剂v选择性选择性 1 1- -受体拮抗剂受体拮抗剂 v非选择性非选择性b b- -受体拮抗剂受体拮抗剂 v选择性选择性b b1 1- -受体拮抗剂受体拮抗剂v重点药物重点药物盐酸普萘洛尔盐酸普萘洛尔第五十七页，讲稿共八十六页哦58非选择性非选择性 - -受体拮抗剂受体拮抗剂NHNNCH2HOCH3NNNOCH3Cl酚妥拉明酚妥拉明 Phentolamine妥拉唑啉妥拉唑啉 Tolazoline 酚苄明酚苄明 Phenoxybenzamine第五十八页，讲稿共八十六页哦59选择性选择性 1- 1-受体拮抗剂受体拮抗剂 v舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用于治临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不引起反，降压时不引起反射性心动过速。射性心动过速。NNCH3OCH3ONH2NN C ROOOOOR =哌唑嗪哌唑嗪 Prazosin特拉唑嗪特拉唑嗪 Terazosin多沙唑嗪多沙唑嗪 Doxazosin第五十九页，讲稿共八十六页哦60选择性选择性 1- 1-受体拮抗剂受体拮抗剂 特拉唑嗪特拉唑嗪 Terazosin治疗高血压和良性前列腺增生症治疗高血压和良性前列腺增生症第六十页，讲稿共八十六页哦61-受体拮抗剂分类受体拮抗剂分类非选择性非选择性-受体拮抗剂受体拮抗剂 对对1 1和和2 2- -受体均产生拮抗作用受体均产生拮抗作用 普萘洛尔普萘洛尔 选择性选择性1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 阿替洛尔、美托洛尔阿替洛尔、美托洛尔 非典型的非典型的受体拮抗剂受体拮抗剂 对对 和和受体产生拮抗作用受体产生拮抗作用 拉贝洛尔、塞利洛尔拉贝洛尔、塞利洛尔 第六十一页，讲稿共八十六页哦62非选择性非选择性b b- -受体拮抗剂受体拮抗剂v芳氧基丙醇胺芳氧基丙醇胺类基本结构类基本结构v对对b b1 1、b b2 2- -受体无选择性，在治疗心血管疾病时受体无选择性，在治疗心血管疾病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等 ）因同时阻断因同时阻断b b2 2- -受体而可引起支气管痉挛和哮喘等受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。副作用。 HONOHR第六十二页，讲稿共八十六页哦63CH3CH3NONSNCH3CH3CH3CH3CH3CH3OCCH3OCH3CH3CH3HRONOHR普萘洛尔普萘洛尔 Propranolol 噻吗洛尔噻吗洛尔 Timolol 美替洛尔美替洛尔 Metipranolol 非选择性b-受体拮抗剂第六十三页，讲稿共八十六页哦64盐酸普萘洛尔结构与化学名结构与化学名v1-1-异丙氨基异丙氨基-3-3-（1-1-萘氧基）萘氧基）-2-2-丙醇盐酸盐丙醇盐酸盐v1-Isopropylamino-3-1-Isopropylamino-3-（1-naphthyl oxy1-naphthyl oxy）-2-2-propanolhydrochloridepropanolhydrochlorideOOHNH.HCl123第六十四页，讲稿共八十六页哦65ONH.HClOHH*氧代丙醇（仲醇）氧代丙醇（仲醇）仲胺仲胺S S异构体异构体左旋左旋活性强活性强药用，外消旋体药用，外消旋体结构特点结构特点盐酸普萘洛尔第六十五页，讲稿共八十六页哦66发现发现1948年，年，Ahlquist首次提出肾上腺首次提出肾上腺素受体有素受体有和和两种亚型。两种亚型。Black设想，对冠心病的治疗：设想，对冠心病的治疗：增加冠脉流量增加冠脉流量阻断交感神经，减少心肌耗氧量阻断交感神经，减少心肌耗氧量盐酸普萘洛尔第六十六页，讲稿共八十六页哦67异丙肾上腺素异丙肾上腺素是较强的是较强的-受体兴奋剂受体兴奋剂异丙肾上腺素异丙肾上腺素 DCI 丙萘洛尔丙萘洛尔HNOHHOHOHNOHClClHNOH1950年，发现年，发现3，4-二氯异丙肾上腺素（二氯异丙肾上腺素（DCI）二氯特诺二氯特诺发现盐酸普萘洛尔第六十七页，讲稿共八十六页哦68OOHNHHNOHPronethalol Propranalol丙萘洛尔丙萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔次甲氧基次甲氧基芳乙醇胺芳乙醇胺芳氧丙醇胺芳氧丙醇胺盐酸普萘洛尔发现第六十八页，讲稿共八十六页哦69理化性质理化性质v水溶液为弱酸性水溶液为弱酸性v对光、酸不稳定对光、酸不稳定v在酸溶液中，侧链氧化分解在酸溶液中，侧链氧化分解ONH.HClOHH*盐酸普萘洛尔第六十九页，讲稿共八十六页哦70体内代谢体内代谢v水解生成水解生成-萘酚（萘酚（官能团反应官能团反应）v 再成葡萄糖醛酸甙（再成葡萄糖醛酸甙（结合反应结合反应）排出）排出v侧链氧化成羧基侧链氧化成羧基OHOOHOHOH盐酸普萘洛尔第七十页，讲稿共八十六页哦71作用作用v非选择性非选择性-受体阻滞剂受体阻滞剂 1 1和和2 2受受体拮抗作用体拮抗作用v抗心绞痛，抗高血压，抗心律失常抗心绞痛，抗高血压，抗心律失常副作用：副作用： 诱发哮喘诱发哮喘盐酸普萘洛尔第七十一页，讲稿共八十六页哦72合成分析合成分析OOHNHOHOClH2N盐酸普萘洛尔第七十二页，讲稿共八十六页哦73合成路线合成路线盐酸普萘洛尔第七十三页，讲稿共八十六页哦74杂质杂质v-萘酚萘酚未反应的未反应的用对重氮苯磺酸盐出现橙红用对重氮苯磺酸盐出现橙红盐酸普萘洛尔第七十四页，讲稿共八十六页哦75选择性选择性1 1受体阻断剂受体阻断剂v 心房以心房以1 1为主，但同时含有为主，但同时含有1/41/4的的2 2受体受体v降低药物的副作用降低药物的副作用 较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用第七十五页，讲稿共八十六页哦76选择性选择性b b1 1- -受体拮抗剂受体拮抗剂结构特征结构特征v4-4-取代苯氧丙醇胺取代苯氧丙醇胺 4-4-胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等）胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等） 4-4-醚取代醚取代 vN N上异丙基上异丙基 美托洛尔美托洛尔 Metoprolol 阿替洛尔阿替洛尔 Atenolol 比索洛尔比索洛尔 Bisoprolol CH3CH3HRONOHROH3CH2NOOOH3CH3CCH3CH3CH3CH3第七十六页，讲稿共八十六页哦77超短效超短效b b1 1- -受体拮抗剂受体拮抗剂v利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团基团 艾司洛尔艾司洛尔 Esmolol H3COOOHNHOCH3CH3第七十七页，讲稿共八十六页哦78v 艾司洛尔艾司洛尔（软药设计软药设计）v 引入易代谢失活部分引入易代谢失活部分芳基碳链末端有一甲酯芳基碳链末端有一甲酯易被血浆脂酶水解易被血浆脂酶水解水解代谢物，水解代谢物， 仅微弱活性仅微弱活性ONHH OHOOONHH OHHOO超短效超短效b b1 1- -受体拮抗剂受体拮抗剂第七十八页，讲稿共八十六页哦79b b- -受体阻断剂的结构特点受体阻断剂的结构特点v芳氧基丙醇胺芳氧基丙醇胺的基本结构与的基本结构与b b- -受体激动剂的受体激动剂的苯苯乙醇胺乙醇胺一致一致NHOHCH3CH3O重叠OHONHCH3CH3HNOHCH3 CH3普萘洛尔普萘洛尔 丙萘洛尔丙萘洛尔 第七十九页，讲稿共八十六页哦80普萘洛尔与丙萘洛尔重合普萘洛尔与丙萘洛尔重合 第八十页，讲稿共八十六页哦81b b- -受体阻断剂的结构特点受体阻断剂的结构特点v对对芳环部分芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。芳杂环和稠环等。苯环对位取代苯环对位取代的化合物，的化合物，通常对通常对b b1 1- -受体具有较好的选择性。受体具有较好的选择性。ONH.HClOHH*ONHH OHHNOONHH OHH2NO44阿替洛尔阿替洛尔普萘洛尔普萘洛尔第八十一页，讲稿共八十六页哦82b b- -受体阻断剂的结构特点受体阻断剂的结构特点vb b碳原子的手性碳原子的手性要求与要求与b b- -受体激动剂一致，芳氧受体激动剂一致，芳氧丙醇胺类为丙醇胺类为S-S-构型，苯乙醇胺类为构型，苯乙醇胺类为R-R-构型。构型。v OOHNHRHNHRHOH(S)(R)优先基团顺序发生改变优先基团顺序发生改变,而绝对构型是等同的而绝对构型是等同的第八十二页，讲稿共八十六页哦83b b- -受体阻断剂的结构特点受体阻断剂的结构特点v氨基上取代基氨基上取代基亦与亦与b b- -受体激动剂相似，常为仲胺受体激动剂相似，常为仲胺结构，以结构，以异丙基或叔丁基异丙基或叔丁基取代效果较好，烷基碳取代效果较好，烷基碳原子数太少或原子数太少或N,N-N,N-双取代，常使活性下降双取代，常使活性下降ONH.HClOHH*ONHH OHHNOONHH OHH2NO44阿替阿替 洛尔洛尔普萘洛尔普萘洛尔第八十三页，讲稿共八十六页哦84b b- -受体阻断剂的构效关系小结受体阻断剂的构效关系小结以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N，N-双取代活性下降S构型异构体活性强，R构型异构体活性降低或消失用S，CH2或NCH3取代，作用降低可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等，可有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2,4-或2,3,6-同时取代时活性最佳NHOHHONHHOH第八十四页，讲稿共八十六页哦85b b- -受体拮抗剂小结受体拮抗剂小结v重点药物重点药物 普萘洛尔普萘洛尔 结构结构、性质、性质、作用、作用、合成、合成、杂质检查杂质检查v掌握掌握-受体阻滞剂分类和各类代表药物受体阻滞剂分类和各类代表药物v软药（超短效药物）软药（超短效药物）v熟悉熟悉-受体阻滞剂药物的构效关系受体阻滞剂药物的构效关系第八十五页，讲稿共八十六页哦86感谢大家观看感谢大家观看第八十六页，讲稿共八十六页哦